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S C I D Imunodeficiência Combinada Grave Dr.Fabrício Prado Monteiro Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF www.paulomargotto.com.br 15/4/2008.

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1 S C I D Imunodeficiência Combinada Grave Dr.Fabrício Prado Monteiro Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF 15/4/2008

2 Caso de Gabriel GSO, 8 meses, com história de quadro gripal há 3 meses que evoluiu com tosse produtiva e febre diagnosticado Pneumonia na cidade de origem e tosse produtiva e febre diagnosticado Pneumonia na cidade de origem e realizado tratamento em domicílio com Amoxicilina com melhora dos sintomas. Encaminhado para internação no HRGama permanecendo internado por Encaminhado para internação no HRGama permanecendo internado por 9 dias quando recebeu alta em bom estado geral. 9 dias quando recebeu alta em bom estado geral. Após a alta iniciou quadro sugestivo de varicela (lesões de polimorfismo regional) que persiste até hoje, caracterizando um caso crônico e de difícil controle. que persiste até hoje, caracterizando um caso crônico e de difícil controle. Após 7 dias da alta, voltou a apresentar febre e tosse produtiva procurou serviço médico local por diversas vezes sendo prescrito várias medicações entre elas médico local por diversas vezes sendo prescrito várias medicações entre elas Ceclor, Cefadroxila, Azitromicina e outros, sem melhora. Ceclor, Cefadroxila, Azitromicina e outros, sem melhora. Estava em uso de Ceclor por 7 dias, porém, após 24h do término do tratamento, evoluiu com piora importante do estado geral com tosse seca, vômitos esporádicos e febre, sendo encaminhado ao HRAS para investigação.

3 1. Duas ou mais Pneumonias no ú ltimo ano 2. Quatro ou mais novas Otites no ú ltimo ano 3. Estomatites de repeti ç ão ou Monil í ase por mais de dois meses 4. Abscessos de repeti ç ão ou ectima 5. Um epis ó dio de infec ç ão sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia) 6. Infec ç ões intestinais de repeti ç ão / diarr é ia crônica 7. Asma grave, Doen ç a do col á geno ou Doen ç a auto-imune 8. Efeito adverso ao BCG e/ou infec ç ão por Micobact é ria 9. Fen ó tipo cl í nico sugestivo de s í ndrome associada a Imunodeficiência 10. Hist ó ria familiar de imunodeficiência Adaptado da Funda ç ão Jeffrey Modell e Cruz Vermelha Americana

4 Imunodeficiência Combinada Grave (SCID) E AGORA?

5 NA SUSPEITA: PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO? Linfopenia: uma contagem absoluta de linfócitos periféricos menor que 2000 em lactentes menores de 6 meses de idade é patológico e indica SCID até que se prove o contrário.Linfopenia: uma contagem absoluta de linfócitos periféricos menor que 2000 em lactentes menores de 6 meses de idade é patológico e indica SCID até que se prove o contrário. Hemograma (27/02): Hm 4,54 Hb 9,9 Htc 32 Leuc Seg 89 Bast 2 Linf 6 Mono 1 Eos 2. Linfócitos absolutos 1218.Hemograma (27/02): Hm 4,54 Hb 9,9 Htc 32 Leuc Seg 89 Bast 2 Linf 6 Mono 1 Eos 2. Linfócitos absolutos Hemograma (28/02): Hm 4,3 Hb 9,5 Htc 30,2 Leuc Seg 66 Bast 3 Linf 20 Mono 1 Eos 10. Linfócitos absolutos 3120.Hemograma (28/02): Hm 4,3 Hb 9,5 Htc 30,2 Leuc Seg 66 Bast 3 Linf 20 Mono 1 Eos 10. Linfócitos absolutos Hemograma (03/03): Hm 3,53 Hb 7,9 Htc 24,4 Leuc Seg 73 Bast 1 Linf 14 Mono 2 Eos 10. Linfócitos absolutos 1414.Hemograma (03/03): Hm 3,53 Hb 7,9 Htc 24,4 Leuc Seg 73 Bast 1 Linf 14 Mono 2 Eos 10. Linfócitos absolutos 1414.

6 NA SUSPEITA: PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO? Se SCID é suspeitado uma investigação torna-se URGENTE e deve-se contactar um imunologista pediátrico.Se SCID é suspeitado uma investigação torna-se URGENTE e deve-se contactar um imunologista pediátrico. Solicita-se então subpopulação de linfócitos (T, B, NK, subpopulação de células T, com números absolutos) e;Solicita-se então subpopulação de linfócitos (T, B, NK, subpopulação de células T, com números absolutos) e; Imunoglobulinas séricas.Imunoglobulinas séricas.

7 NA SUSPEITA: PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO? Disciplina de Infectologia Pediátrica Tipo de célula Porcentagem Valores de normalidade Células/mm 3 Valores de normalidade* Linf ó citos totais 13,0 990, ( ) T CD3 4,5 59,1 (51,8-68,5) 44,6 3322,6 (2093,1-5054,5) T CD4 0,1 37,6 (26,4-47,5) 0,8 2065,2 (1360,9-3265,5) T CD8 3,4 19,6 (11,5-26,3) 33, (559,5-1802,5) B 68,1 25,9 (16,4-35,7) 674,2 1381,5 (888,1-2720) NK 5,1 6,3 (3,8-14,4) 50,5 415,6 (163,7-800,6) Mediana (p10 a p90) de valores de 6 a 12 meses de idade de crian ç as brasileiras sadias. OBS: paciente apresentou expressão de CD38 em linf ó citos totais.

8 NA SUSPEITA: PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO? Imunoglobulinas (03/03): Imunoglobulinas (03/03): o Ig G < 146o Ig G < 146 o Ig A < 21,8o Ig A < 21,8 o IgM = 18,9o IgM = 18,9 Ig E < 5,0Ig E < 5,0 6 a 9m IgG IgA IgM IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Percentil P P P P P

9 INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA: IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO SCID: deficiência de RAG-1 / RAG-2 e S. de Omenn`s;SCID: deficiência de RAG-1 / RAG-2 e S. de Omenn`s; SCID: deficiência de Artemis;SCID: deficiência de Artemis; SCID: deficiência de Jak-3 Kinase, deficiência da cadeia gama comum da IL-2, deficiência da IL-7Rα;SCID: deficiência de Jak-3 Kinase, deficiência da cadeia gama comum da IL-2, deficiência da IL-7Rα; SCID: deficiência ZAP-70 Kinase;SCID: deficiência ZAP-70 Kinase; SCID: desordens metabólicas purínicos: Deficiência de ADA e / ou PNP;SCID: desordens metabólicas purínicos: Deficiência de ADA e / ou PNP; SCID: deficiência MHC I ou MHC II;SCID: deficiência MHC I ou MHC II; SCID: disgenesia Reticular e outras mais raras formas de SCID/CID...SCID: disgenesia Reticular e outras mais raras formas de SCID/CID...

10 INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA: IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO Investigação em centro de referência especializado para imunologia:Investigação em centro de referência especializado para imunologia: Proliferação de células T;Proliferação de células T; Amostras e ensaios para estudo de citocinas;Amostras e ensaios para estudo de citocinas; Função células NK;Função células NK; Estudo de proteínas;Estudo de proteínas; Anticorpos específicos;Anticorpos específicos; Estudos genéticos e bioquímicos (exclusão de deficiência de ADA);Estudos genéticos e bioquímicos (exclusão de deficiência de ADA); Tipagem de HLA,como parte do work-up para TMO.Tipagem de HLA,como parte do work-up para TMO.

11 INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA: IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO SCID IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO EMERGENCIA PEDIATRIA HMIB DIP HRAS ASSIST. SOCIAL DO HRAS

12 SCID Deficiência da cadeia gama comum ( X linked T - / B + SCID);Deficiência da cadeia gama comum ( X linked T - / B + SCID); Corresponde a 50 – 60 % dos SCID;Corresponde a 50 – 60 % dos SCID; Mutação no receptor gama da cadeia comum e assim são bloqueados os sinais da IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21;Mutação no receptor gama da cadeia comum e assim são bloqueados os sinais da IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21; Gene localizado no Xq ;Gene localizado no Xq ; Diagnóstico clínico principalmente por infecções, células T baixas ou ausentes, idem NK e células B normais ou aumentadas;Diagnóstico clínico principalmente por infecções, células T baixas ou ausentes, idem NK e células B normais ou aumentadas; Imunologia: demonstração da ausência da cadeia gama comum ou mutação genética.Imunologia: demonstração da ausência da cadeia gama comum ou mutação genética.

13 SCID O manejo para o tratamento é comum para todos tipos de SCID:O manejo para o tratamento é comum para todos tipos de SCID: Isolamento para prevenir infecções oportunistas;Isolamento para prevenir infecções oportunistas; Não oferecer vacinas de vírus ou bactérias vivas ou atenuadas;Não oferecer vacinas de vírus ou bactérias vivas ou atenuadas; Irradiação de todos produtos hemoderivados, para prevenir DECH ou qualquer linfócito do doador;Irradiação de todos produtos hemoderivados, para prevenir DECH ou qualquer linfócito do doador; Todos produtos hemoderivados devem ser de doadores CMV-negativos;Todos produtos hemoderivados devem ser de doadores CMV-negativos; Identificar e tratar todas infecções: usar culturas diretas ou técnicas PCR;Identificar e tratar todas infecções: usar culturas diretas ou técnicas PCR; Imunoglobulina humana profilática;Imunoglobulina humana profilática; TMO.TMO.

14 Imunologia na Imunodeficiência Combinada Grave ligada ao X

15 Sistema Imune Inato Barreira físicas e químicas Barreira físicas e químicas Fagócitos Fagócitos Sistema Complemento Sistema Complemento Células Natural Killer. Células Natural Killer. Proteínas fase aguda Proteínas fase aguda Citocinas Citocinas Sistema Imune Adaptativo Linfócitos T imunidade celular Linfócitos T imunidade celular Linfócitos B anticorpos Linfócitos B anticorpos

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21 Sem as células T a vida não pode ser mantida;Sem as células T a vida não pode ser mantida; Uma ausência das células T funcionais causa a imunodeficiência combinada severa (grave);Uma ausência das células T funcionais causa a imunodeficiência combinada severa (grave); Grave porque é fatal e combinada porque, no homem, as células B não podem exercer sua função sem o auxílio das células T, de modo que mesmo que as células B não sejam diretamente afetadas pelo defeito, tanto a imunidade humoral quanto a celular são perdidas;Grave porque é fatal e combinada porque, no homem, as células B não podem exercer sua função sem o auxílio das células T, de modo que mesmo que as células B não sejam diretamente afetadas pelo defeito, tanto a imunidade humoral quanto a celular são perdidas; A SCID é um fenótipo que pode resultar de qualquer um dentre vários defeitos genéticos diferentes e afeta mais homens que mulheres na proporção de 3:1A SCID é um fenótipo que pode resultar de qualquer um dentre vários defeitos genéticos diferentes e afeta mais homens que mulheres na proporção de 3:1

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28 Notas: SCID É apresentada aos médicos como uma condição de EMERGÊNCIA; As crianças com SCID, na maioria das vezes, chegam aos cuidados médicos após terem sido infectadas com sérias infecções oportunistas; Como essas crianças morrem rapidamente dessas infecções, mesmo quando tratadas adequadamente com antibióticos e agentes antivirais, as medidas para reconstituir seu sistema imunológico devem ser tomadas rapidamente.

29 Notas : SCID Na maioria dos casos de SCID, os primeiros sintomas são de pontos brancos na boca e região de fraldas; Uma tosse persistente normalmente revela uma infecção por Pneumocystis carinii; O terceiro sintoma mais comum de SCID é uma diarréia não tratável, normalmente causada por bacilos coliformes enteropáticos;

30 Notas : SCID Como mencionado anteriormente, a SCID tem muitas causas genéticas conhecidas; A forma autossômica recessiva da SCID á a mais comum, causada por uma mutação na enzima de degradação das purinas, a adenosina desaminase (ADA), e mais raramente por mutações em outras enzimas, tais como a fosforilase de nucleotídeos da purina (PNP); A forma da SCID ligada ao X difere das formas autossômicas recessivas, pois os machos (XY) apresentam um número normal de células B, mas essas falham em suas funções na ausência de células T.

31 Notas : SCID Outros casos de SCID autossômica recessiva assemelham-se ao fenótipo da SCID ligada ao X e tem sido atribuídos a um defeito na proteína Jak-3 e a um defeito na cadeia α do receptor da IL-7; A SCID também pode ser causada por defeitos nos componentes δ e ε do receptor das células T, ou em moléculas que transduzem os sinais dos receptores de células T, como a tirosina quinase ZAP-70 e a proteína ligadora de DNA NFAT, bem como mutações no próprio gene da IL-2. Nestes casos, as células B são normais e pelo menos uma das células T está presente, mas falham na ativação da imunidade adaptativa.

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33 Notas : SCID A descoberta de que mutações na cadeia γ do receptor de IL-2 (IL- 2R γ) causam SCID ligada ao X no homem parece contraditória à observação de que o nocaute do gene da IL-2 ou dos componentes do receptor da IL-2 não causam SCID em camundongos; Essa aparente contradição levou a procura de outro receptor de IL. Descobriu-se que esta cadeia também forma parte dos receptores para IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 e então foi nomeada cadeia γ comum; A Jak-3 transduz o sinal de todos estes receptores pela ligação à cadeia γc.

34 Notas : SCID A maioria das crianças SCID pode ser recuperada por um TMO bem-sucedido; A terapia continuada com gamaglobulina é normalmente necessária, mas com isso, e com enxertos de células T bem- sucedidos, as crianças com SCID sobrevivem e levam uma vida relativamente normal; A terapia gênica também tem sido bem-sucedida em alguns pacientes com SCID ligada ao X.

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36 Chemotherapy Radiotherapy GVHD Prophylaxis Hematopoietic Stem Cell Transplantation Day Zero: infusion Stem cell source Bone Marrow Cord Blood Peripheral Blood D D- 1 D D+ 180 to Donor Related Unrelated Before transplant : Central line Patient Evaluatio n Long Term Follow-up -Transplant - Diseases

37 Coleta da medula óssea e do sangue periférico

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