Avaliação Prospectiva das Concentrações de Peptídeos Natriuréticos do Tipo B e o Risco de Diabetes Tipo 2 nas Mulheres B.M. Everett, N. Cook, D.I. Chasman,

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1 Avaliação Prospectiva das Concentrações de Peptídeos Natriuréticos do Tipo B e o Risco de Diabetes Tipo 2 nas Mulheres B.M. Everett, N. Cook, D.I. Chasman, M.C. Magnone, M. Bobadilla, N. Rifai, P.M. Ridker, e A.D. Pradhan Março 2013 www.clinchem.org/content/59/3/557.full © Copyright 2013 by the American Association for Clinical Chemistry

2 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Introdução  Peptídeos Natriuréticos na Insuficiência Cardíaca  Promovem vasodilatação, natriurese e diurese na fisiologia normal  Testes para a forma ativa do peptídeo natriurético do tipo B (BNP) e o fragmento amino-terminal inativo do peptídeo (NT-proBNP) estão comercialmente disponíveis  Comumente usados para diagnóstico de insuficiência cardíaca em cenários de tratamentos agudos

3 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry  Peptídeos Natriuréticos no Metabolismo  Peptídeos natriuréticos desempenham um importante papel na regulação da lipólise tanto em humanos quanto em animais  Vários estudos cruzados em humanos têm relatado associações inversas entre níveis de peptídeos natriuréticos e características da síndrome metabólica, incluindo  Índice de massa corpórea  Concentrações de glicose  Medidas da resistência à insulina  Pressão arterial  Entretanto, estudos prospectivos dos peptídeos natriuréticos e diabetes incidente tipo 2 (T2DM) são escassos e os resultados têm sido inconsistentes Introdução

4 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry  Determinar as correlações entre as concentrações plasmáticas dos peptídeos natriuréticos e outros marcadores circulantes do metabolismo e inflamação  Determinar se as concentrações de início de estudo dos peptídeos natriuréticos do tipo B estão associadas com T2DM incidente num grupo de mulheres acompanhadas prospectivamente para T2DM  Determinar se variantes genéticas comuns na região do promotor do peptídeo natriurético (NPPA-NPPB), que são conhecidas por afetarem as concentrações de peptídeos natriuréticos do tipo B, também estão associadas com T2DM incidente Metas

5 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry  Descrever as forças e fraquezas ao avaliar a relação entre concentrações de peptídeos natriuréticos do tipo B e T2DM em um estudo prospectivo em comparação com um estudo cruzado.  São essas forças e fraquezas mais ou menos importantes quando estudamos diabetes? Questão

6 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry  Análise Laboratorial NT-proBN plasmático foi medido usando-se um imunoensaio eletroquimiluminescente da Roche Diagnostics Concentrações plasmáticas de uma grande variedade de biomarcadores metabólicos, lipídicos, e inflamatórios também foram medidas DNA foi genotipado usando-se Illumina Infinium plataforma II. Amostras incluídas foram genotipadas com sucesso para 98% dos polimorfismos de nucleotídeo único testados (SNPs) e não se desviaram do Hardy- Weinberg 4 SNPs na região do peptídeo natriurético A e B (NPPA-NPPB) previamente associados com níveis de peptídeos natriuréticos, diabetes do tipo 2, e/ou síndrome metabólica foram identificados a partir da literatura: rs198358, rs5068, rs632793, rs198389 rs198358 foi diretamente genotipado, e a dose estimada de alelos para os SNPs restantes calculada usando-se MACH (http://www.sph.umich.edu/csg/abecasis/mach/index.html) Materiais e Métodos: Estudos Laboratoriais

7 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry  Associação prospectiva do NT-proBNP e do T2DM  491 mulheres com T2DM incidente  561 mulheres selecionadas como o subgrupo de referência  Correlações entre NT-proBNP e outros biomarcadores foram analisadas no subgrupo de referência de 561 mulheres  Associação cruzada do genótipo e dos níveis de NT-proBNP  Subgrupo (n=458) das 561 mulheres selecionadas como o subgrupo de referência que tinham informação de genotipagem disponível  Correlações entre NT-proBNP e outros biomarcadores foram analisadas no subgrupo de referência de 561 mulheres  Associação prospectiva do genótipo e do T2DM incidente  1372 casos de T2DM incidente em 22,607 mulheres em risco Materiais e Métodos:Participantes do Estudo

8 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry  Como você determina quais covariáveis incluir num modelo estatístico que teste a relação entre uma exposição (exemplo, concentrações de NT-proBNP) e um resultado (exemplo, T2DM)?  A frequência do alelo menor em cada um dos SNPs testados varia de aproximadamente 6% a 40%.  Em qual SNP você deve ter mais poder para detectar uma associação ou com as concentrações de NT- proBNP ou de T2DM incidente?  Como deveria um resultado nulo nos SNPs de frequência menor ser interpretado? Questões

9 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Correlações entre NT-proBNP e outros biomarcadores metabólicos Tabela 2. Correlações Spearman entre NT-proBNP e outros biomarcadores metabólicos no subgrupo de referência, uma subamostra representativa do WHS. Característica ou Biomarcador Não ajustadoAjustado por Idade Ajustado por Idade e BMI ρPρPρP Idade, anos0.371<0.0001 BMI, kg/m 2 −0.165<0.0001−0.185<0.0001 Pressão arterial sistólica, mmHg0.0590.17−0.0440.30.0250.57 Biomarcadores metabólicos Insulina, μIU/mL −0.245<0.0001−0.248<0.0001−0.180<0.0001 Hb A 1c, % −0.0390.36−0.1060.01−0.0690.1 Grelina, pg/mL 0.0510.230.0510.23−0.0150.72 Leptina, ng/mL −0.177<0.0001−0.178<0.0001−0.0700.1 Resistina, ng/mL −0.0330.43−0.0730.08−0.0510.23

10 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Risco de T2DM incidente por concentração de NT-proBNP no início do estudo a Modelo 1, ajustado para idade e raça; modelo 2, modelo 1 + BMI (kg/m 2 ) e (BMI) 2 ; modelo 3, modelo 2 + eGFR, uso da terapia hormonal, histórico familiar de diabetes, exercício pelo menos uma vez por semana, uso de álcool pelo menos um drink por dia; modelo 4, modelo 3 + insulina (μIU/mL). B Do valor do NT-proBNP logarítmico transformado natutal Tabela 3. Risco de diabetes incidente de acordo com a concentração de início de estudo do NT-proBNP. a ModeloQuartil 1Quartil 2Quartil 3Quartil 4 tendência P Por 1 unidade SDb Faixa NT-proBNP, ng/L<37.437.4 to <64.264.2 to <117.0≥117.4 Modelo 110.56 (0.40–0.78)0.61 (0.43–0.85)0.40 (0.27–0.60)<0.0010.68 (0.58–0.79) valor P 0.00060.004<0.0001 <0.001 Modelo 210.84 (0.56–1.26)0.93 (0.61–1.42)0.54 (0.33–0.89)0.0470.79 (0.67–0.94) valor P 0.40.750.015 0.007 Modelo 310.88 (0.58–1.34)0.97 (0.62–1.51)0.51 (0.30–0.86)0.0410.78 (0.65–0.93) valor P 0.560.890.011 0.006 Modelo 410.96 (0.63–1.47)0.99 (0.63–1.56)0.58 (0.35–0.97)0.10.80 (0.67–0.96) valor P 0.860.970.039 0.016

11 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Variantes genéticas nas concentrações de NPPA-NPPB e NT-proBNP Tabela 4. Associação de variantes comuns na região NPPA-NPPB com concentrações de NT-proBNP logarítmicas transformadas. a SNP Cromossom o Posiç ão Alelo Menor/Maior Frequência do alelo menor Pontuação da Qualidade Associação b β (SE)P rs1983 58 d 1 11826 663 C/T0.236N/A 0.0829 (0.0680) 0.228 rs50681 11828 561 G/A0.0590.998 −0.0035 (0.1255) 0.978 rs6327 93 1 11833 264 G/A0.4090.962 0.2012 (0.0631) 0.001 5 rs1983 89 1 11841 858 G/A0.4270.987 0.1860 (0.0620) 0.002 9  a Para cada um dos SNPs, o menor valor P foi visto quando um modo aditivo (em vez do dominante) de herança foi suposto.  b Associação por alelo com 1SD de mudança em concentrações de NT-proBNP logarítmicas transformadas, ajustadas por idade, BMI, e pressão arterial sistólica. A concentração média (SD) de NT-proBNP logarítmica transformada no subgrupo de referência é 4.254 (0.821).  c Nas participantes de descendência Européia com informação de genotipagem disponível e concentrações de NT-proBNP. rs198358 foi diretamente genotipado; informação de genotipagem para os SNPs restantes foi imputada.  d Teste de associação usou genótipos diretamente medidos. Os resultados não diferiram quando genótipos ausentes no rs198358 (n = 1, or 0.22%) foram substituídos com a dose estimada de genótipo imputada.

12 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Associação entre variantes nos NPPA- NPPB e T2DM incidente Tabela 4. Cada um dos quatro SNPs previamente mencionados por estarem associados ou com níveis de peptídeos natriuréticos, características de síndrome metabólica, e/ou diabetes do tipo 2 foram testados para associação com diabetes incidente do tipo 2 no Estudo sobre Saúde do Genoma das Mulheres. Para essa análise, 22,607 mulheres de descendênbcia Européia sem diabetes do tipo 2 no início do estudo que tinham informação de genotipagem disponível foram acompanhadas para o desenvolvimento do diabetes incidente do tipo 2. No total, 1372 mulheres desenvolveram diabetes do tipo 2 durante o acompanhamento. SNP Risco Relativo Por Alelo (95% CI) Valor P rs1983590.94 (0.86-1.03)0.18 rs50680.98 (0.83-1.16)0.84 rs6327930.91 (0.84-0.989)0.026 rs1983890.92 (0.85-0.995)0.036

13 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry  Quais aspectos desse estudo apoiam uma ligação causal entre concentrações de peptídeos natriuréticos e diabetes do tipo 2?  Quais aspectos desse estudo não apoiam tal ligação? Questões

14 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry  Concentrações de NT-proBNP que são altas, mas ainda dentro do intervalo de referência, estão associadas com T2DM incidente num estudo prospectivo de mulheres inicialmente saudáveis  Autores observaram uma redução de quase 50% no risco de diabetes incidente tipo 2 entre mulheres com concentrações de NT-proBNP >117 ng/L, uma concentração que está tanto dentro do intervalo de referência quanto é rotineiramente observada na prática clínica  Concentrações de NT-proBNP estão correlacionadas com os níveis de insulina em jejum em mulheres saudáveis, até mesmo após ajuste por idade e índice de massa corpórea Conclusões (1)

15 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry  Variantes comuns na região do promotor NPPA-NPPB estão associadas com um menor risco de T2DM  Essas mesmas variantes estão associadas com elevadas concentrações plasmáticas de NT-proBNP  A direção do seu efeito sobre o risco de T2DM é consistente com sua direção do efeito sobre as concentrações de NT- proBNP, e com a observação de que elevadas concentrações de NT-proBNP estão associadas com menor risco deT2DM  Esses dados prospectivos, em combinação com outros estudos tanto em humanos quanto em animais, apoiam um papel causal para o sistema de peptídeos natriuréticos no desenvolvimento do diabetes do tipo 2 Conclusões (2)

16 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Obrigado por participar desse Clinical Chemistry Journal Club do mês. Journal Clubs Adicionais estão disponíveis no www.clinchem.org Baixe o Clinical Chemistry app gratuito no iTunes para conteúdo adicional! Siga-nos