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PublicouWilian Socorro Alterado mais de 11 anos atrás
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Biologia celular e molecular aplicada à cardiologia
Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde Cardiologia e Ciências Cardiovasculares Biologia celular e molecular aplicada à cardiologia Nance Beyer Nardi Departamento de Genética UFRGS
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O controle do fenótipo - doenças genéticas -
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A base genética das doenças
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A base genética das doenças
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Classificação dos distúrbios genéticos
Distúrbios monogênicos (raro) Distúrbios cromossômicos (~ 7:1000 nascidos vivos e 1/2 dos abortos espontâneos 1o. trim) Distúrbios multifatorias / doenças complexas
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Incidência das doenças genéticas
6:100 nascimentos 9 milhões no Brasil 300 milhões no mundo Projeto Genoma Humano: localização dos genes nos cromossomos
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Genética médica Especialidade da Genética Humana que estuda as relações entre genes e doenças Questões: Qual o problema (diagnóstico)? O que acontecerá (prognóstico)? Qual o tratamento? eliminação do precursor ou produto reposição de enzimas, hormônios etc cirurgias transplantes / próteses
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Prevenção das doenças genéticas
Fase pré-concepcional investigação citogenética dos pais detecção de heterozigotos Fase pré-natal medicina fetal: cordocentese, transfusão de sangue fetal, fetoscopia, biópsia do feto, ultrasonografia fetal amniocentese, exame de vilosidade coriônica aberrações cromossômicas, erros bioquímicos, AFP
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Distúrbios monogênicos
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Padrões de herança nas famílias
Genealogia, heredograma, carta genealógica, “pedigree”
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todos os indivíduos devem ser representados
ordem de nascimento paterno materno informações sobre as pessoas
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dominância x recessividade
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Dominância x recessividade da mutação
depende do tipo de proteína codificada pelo gene 1 – enzima mutação recessiva AA Aa quais os casos em que a falta de enzima irá interferir com o fenótipo? aa 2 – Proteína estrutural mutação dominante Aa quais os casos em que a proteína anormal irá interferir com o fenótipo?
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Herança autossômica dominante
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ocorre igualmente em homens e mulheres
o afetado é sempre filho de afetados característica ocorre em todas as gerações
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Herança autossômica recessiva
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ocorre igualmente em homens e mulheres
o afetado é geralmente filho de pais normais entre irmãos de afetados, 3 afetados:1 normal característica não ocorre em todas as gerações o afetado é muitas vezes resultado de casamento consanguíneo
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Herança recessiva ligada ao sexo
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mais homens que mulheres afetados
homens afetados têm filhos normais a característica é transmitida através das mulheres
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Herança dominante ligada ao sexo
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homens afetados têm todos os filhos normais e todas as filhas afetadas
mulheres afetadas têm metade dos filhos afetados (homens e mulheres)
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Penetrância, expressividade
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Distúrbios cromossômicos
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humanos: ~ 30 mil genes ativos (10% genoma)
genes: desde < 1000 pb, até > 2 milhões pb genoma: 3 bilhões pb
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CARIÓTIPO Características do complemento cromossômico de uma célula: número, forma, tamanho.
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Número Fixo para cada espécie: n, 2n Espécie humana n = 46
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Forma Posição do centrômero (constrição primária) metacêntrico
submetacêntrico acrocêntrico [pode apresentar constrição secundária (NOR) satélite]
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Tamanho varia de 2 a 8 mm
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Para a montagem do cariótipo, os cromossomos são arranjados aos pares, desde os maiores até os menores, em grupos de acordo com a forma, e numerados sequencialmente.
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ESTUDO DOS CROMOSSOMOS HUMANOS
Material: células em mitose (metáfase) Tecido: sangue periférico leucócitos estimulados com fitohemaglutinina (PHA)
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coleta de sangue venoso cultura com PHA, 37oC, 72 h colchicina, 2-6 h
choque hipotônico fixação, lâmina, coloração microscopia
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Bandeamento bandas Q (quinacrina) bandas G (tripsina + Giemsa) e R (reverso) bandas C (hidróxido de sódio + Giemsa)
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CROMOSSOMOS HUMANOS
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Anormalidades no número de cromossomos
Euploidias: no. de cromossomos é múltiplo do no. original alterações de todo o genoma (n, 2n) 3n, 4n Raras em animais, mas comuns em plantas Podem ocorrer em tumores
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Aneuploidias Aneuploidias: falta ou excesso de algum cromossomo
monossomia (2n - 1) nulissomia (2n - 2) trissomia (2n + 1) (2n + 2) tetrassomia trissomia dupla (2n )
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Anormalidades na estrutura dos cromossomos
metáfase e anáfase: quebras nos cromossomos “soldagem” de novas maneiras alterações aparentes ou não no cariótipo rearranjos balanceados ou não balanceados
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Tipos de alterações estruturais
Deleção Duplicação Cromossomos em anel Isocromossomos Cromossomos dicêntricos Inversões Translocações Cromossomos marcadores
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Causas das aberrações cromossômicas
radiações drogas vírus outras: alimentação, temperatura, idade
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Classificação e incidência das anomalias cromossômicas
recém-nascidos: 0,7% abortos espontâneos: 50%
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anormalidades cromossômicas em recém-nascidos
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anormalidades cromossômicas em abortos espontâneos
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Aneuploidias dos cromossomos sexuais
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Síndrome de Turner 45, X0 1:3000 mulheres apenas 3% chegam a termo
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fenótipo relativamente pouco afetado:
disgenesia gonadal baixa estatura infantilismo genital edemas nas mãos e pés do RN inteligência normal aplicação de estrógenos
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Síndrome de Klinefelter
47, XXY 1:500 homens estéreis estatura elevada, corpo eunucóide, ginecomastia, infantilismo genital, voz feminina adolescência inteligência um pouco diminuída
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Polissomias dos cromossomos sexuais
não afetam severamente 47, XXX 48, XXXX 49, XXXXX 47, XXY 48, XXXY 47, XYY 48, XXYY 49, XXXYY graus variados de alterações
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Distúrbios multifatoriais /
doenças complexas
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Elaboração de perfis marcadores
identificação de indivíduos com risco de desenvolver determinada doença prevenção melhoria do quadro clínico
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Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos
1 - Herança monogênica produto gênico anormal (ex: hipercolesterolemia familiar) polimorfismo genético (ex: atividade da aldeído desidrogenase e alcoolismo) não implica necessariamente no desenvolvimento da doença
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Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos
2 - Polimorfismos determinantes de resposta a fatores ambientais ainda indefinidos (ex: associação HLA x doenças)
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Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos
3 - Polimorfismos determinantes de diferenças individuais na resposta a tratamento médico (ex:sensibilidade a succinilcolina)
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PRINCIPAIS DOENÇAS COMUNS
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1 - Diabete melito defeito no metabolismo da glicose: taxas elevadas deste açúcar no sangue 126 mg/dl (jejum) complicações crônicas:rins, olhos, circulação periférica, sistema nervoso, coração altamente heterogêneo: diferentes fatores genéticos e não genéticos
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Diabete melito tipo I e tipo II
Diabete gestacional (1 - 3% das mulheres)
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Diabete melito tipo I auto-imune associação HLA Diabete melito tipo II herança multifatorial
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DOENÇAS CARDIOVASCULARES herança x meio ambiente
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Doenças cardíacas congênitas (DCC)
correção cirúrgica
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Cardiopatia isquêmica (CI), doença coronariana (DC) ou doença isquêmica do coração (DIC)
homens > mulheres (até menopausa) agregação familiar herdabilidade % causa: arterosclerose
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Fatores de risco de CI: sexo masculino idade hiperlipidemia hipercolesterolemia hipertensão diabete baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL polimorfismos lipoprotéicos hábitos de vida
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CI e marcadores genéticos
Apo E (transporte e metabolismo de lipídios E E4 Lipoproteína a [Lp(a)]
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Hipertensão arterial > 160 x 95 manifestação clínica de várias doenças causa mais importante de insuficiências cardíaca e renal % da população fator de risco % das mortes (Brasil) herança multifatorial
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