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Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde Cardiologia e Ciências Cardiovasculares Biologia celular e molecular aplicada à cardiologia Nance Beyer.

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1 Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde Cardiologia e Ciências Cardiovasculares Biologia celular e molecular aplicada à cardiologia Nance Beyer Nardi Departamento de Genética UFRGS

2 O controle do fenótipo - doenças genéticas -

3 A base genética das doenças

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5 Classificação dos distúrbios genéticos Distúrbios monogênicos (raro) Distúrbios cromossômicos (~ 7:1000 nascidos vivos e 1/2 dos abortos espontâneos 1o. trim) Distúrbios multifatorias / doenças complexas

6 Incidência das doenças genéticas 6:100 nascimentos 9 milhões no Brasil 300 milhões no mundo Projeto Genoma Humano: localização dos genes nos cromossomos

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8 Genética médica Especialidade da Genética Humana que estuda as relações entre genes e doenças Questões: –Qual o problema (diagnóstico)? –O que acontecerá (prognóstico)? –Qual o tratamento? eliminação do precursor ou produto reposição de enzimas, hormônios etc cirurgias transplantes / próteses

9 Prevenção das doenças genéticas Fase pré-concepcional –investigação citogenética dos pais –detecção de heterozigotos Fase pré-natal –medicina fetal: cordocentese, transfusão de sangue fetal, fetoscopia, biópsia do feto, ultrasonografia fetal –amniocentese, exame de vilosidade coriônica aberrações cromossômicas, erros bioquímicos, AFP

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11 Distúrbios monogênicos

12 Padrões de herança nas famílias Genealogia, heredograma, carta genealógica, pedigree

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19 todos os indivíduos devem ser representados ordem de nascimento paternomaterno informações sobre as pessoas

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21 Dominância x recessividade da mutação depende do tipo de proteína codificada pelo gene 1 – enzima mutação recessiva AA Aa quais os casos em que a falta de enzima irá interferir com o fenótipo? aa 2 – Proteína estrutural mutação dominante AA Aa quais os casos em que a proteína anormal irá interferir com o fenótipo? aa

22 Herança autossômica dominante

23 ocorre igualmente em homens e mulheres o afetado é sempre filho de afetados característica ocorre em todas as gerações

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25 Herança autossômica recessiva

26 ocorre igualmente em homens e mulheres o afetado é geralmente filho de pais normais entre irmãos de afetados, 3 afetados:1 normal característica não ocorre em todas as gerações o afetado é muitas vezes resultado de casamento consanguíneo

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28 Herança recessiva ligada ao sexo

29 mais homens que mulheres afetados homens afetados têm filhos normais a característica é transmitida através das mulheres

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33 Herança dominante ligada ao sexo

34 homens afetados têm todos os filhos normais e todas as filhas afetadas mulheres afetadas têm metade dos filhos afetados (homens e mulheres)

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36 Penetrância, expressividade

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38 Distúrbios cromossômicos

39 humanos: ~ 30 mil genes ativos (10% genoma) genes: desde 2 milhões pb genoma: 3 bilhões pb

40 CARIÓTIPO Características do complemento cromossômico de uma célula: número, forma, tamanho.

41 Número Fixo para cada espécie: n, 2n Espécie humana n = 46

42 Forma Posição do centrômero (constrição primária) metacêntrico submetacêntrico acrocêntrico [pode apresentar constrição secundária (NOR) satélite]

43 Tamanho varia de 2 a 8 m

44 Para a montagem do cariótipo, os cromossomos são arranjados aos pares, desde os maiores até os menores, em grupos de acordo com a forma, e numerados sequencialmente.

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46 ESTUDO DOS CROMOSSOMOS HUMANOS Material: –células em mitose (metáfase) Tecido: –sangue periférico leucócitos estimulados com fitohemaglutinina (PHA)

47 coleta de sangue venoso cultura com PHA, 37 o C, 72 h colchicina, 2-6 h choque hipotônico fixação, lâmina, coloração microscopia

48 Bandeamento bandas Q (quinacrina) bandas G (tripsina + Giemsa) e R (reverso) bandas C (hidróxido de sódio + Giemsa)

49 CROMOSSOMOS HUMANOS

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53 Anormalidades no número de cromossomos Euploidias: no. de cromossomos é múltiplo do no. original alterações de todo o genoma (n, 2n) 3n, 4n Raras em animais, mas comuns em plantas Podem ocorrer em tumores

54 Aneuploidias Aneuploidias: falta ou excesso de algum cromossomo monossomia (2n - 1) (2n - 2) (2n + 1) tetrassomia trissomia dupla nulissomia trissomia ( 2n + 2) (2n )

55 Anormalidades na estrutura dos cromossomos metáfase e anáfase: quebras nos cromossomos soldagem de novas maneiras alterações aparentes ou não no cariótipo rearranjos balanceados ou não balanceados

56 Tipos de alterações estruturais Deleção Duplicação Cromossomos em anel Isocromossomos Cromossomos dicêntricos Inversões Translocações Cromossomos marcadores

57 Causas das aberrações cromossômicas radiações drogas vírus outras: alimentação, temperatura, idade

58 Classificação e incidência das anomalias cromossômicas recém-nascidos: 0,7% abortos espontâneos: 50%

59 anormalidades cromossômicas em recém-nascidos

60 anormalidades cromossômicas em abortos espontâneos

61 Aneuploidias dos cromossomos sexuais

62 Síndrome de Turner 45, X0 1:3000 mulheres apenas 3% chegam a termo

63 fenótipo relativamente pouco afetado: –disgenesia gonadal –baixa estatura –infantilismo genital –edemas nas mãos e pés do RN –inteligência normal –aplicação de estrógenos

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65 Síndrome de Klinefelter 47, XXY 1:500 homens estéreis estatura elevada, corpo eunucóide, ginecomastia, infantilismo genital, voz feminina adolescência inteligência um pouco diminuída

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67 Polissomias dos cromossomos sexuais não afetam severamente 47, XXX 48, XXXX 49, XXXXX 47, XXY 48, XXXY 47, XYY 48, XXYY 49, XXXYY graus variados de alterações

68 Distúrbios multifatoriais / doenças complexas

69 Elaboração de perfis marcadores identificação de indivíduos com risco de desenvolver determinada doença prevenção melhoria do quadro clínico

70 mecanismos Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos 1 - Herança monogênica produto gênico anormal (ex: hipercolesterolemia familiar) polimorfismo genético (ex: atividade da aldeído desidrogenase e alcoolismo) não implica necessariamente no desenvolvimento da doença

71 mecanismos Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos 2 - Polimorfismos determinantes de resposta a fatores ambientais ainda indefinidos (ex: associação HLA x doenças)

72 mecanismos Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos 3 - Polimorfismos determinantes de diferenças individuais na resposta a tratamento médico (ex:sensibilidade a succinilcolina)

73 PRINCIPAIS DOENÇAS COMUNS

74 1 - Diabete melito defeito no metabolismo da glicose: taxas elevadas deste açúcar no sangue 126 mg/dl (jejum) complicações crônicas:rins, olhos, circulação periférica, sistema nervoso, coração altamente heterogêneo: diferentes fatores genéticos e não genéticos

75 Diabete melito tipo I e tipo II Diabete gestacional (1 - 3% das mulheres)

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77 Diabete melito tipo I auto-imune associação HLA Diabete melito tipo II herança multifatorial

78 DOENÇAS CARDIOVASCULARES herança x meio ambiente

79 Doenças cardíacas congênitas (DCC) correção cirúrgica

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83 Cardiopatia isquêmica (CI), doença coronariana (DC) ou doença isquêmica do coração (DIC) homens > mulheres (até menopausa) agregação familiar herdabilidade % causa: arterosclerose

84 Fatores de risco de CI: sexo masculino idade hiperlipidemia hipercolesterolemia hipertensão diabete baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL polimorfismos lipoprotéicos hábitos de vida

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86 CI e marcadores genéticos Apo E (transporte e metabolismo de lipídios E2 E4 Lipoproteína a [Lp(a)]

87 Hipertensão arterial > 160 x 95 manifestação clínica de várias doenças causa mais importante de insuficiências cardíaca e renal % da população fator de risco % das mortes (Brasil) herança multifatorial


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