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ESTUDO DE POLIMORFISMOS EM GENES RESPONSÁVEIS PELA BIOSSÍNTESE, AÇÃO E METABOLIZAÇÃO DE ESTERÓIDES SEXUAIS EM AFECÇÕES GINECOLÓGICAS ESTROGÊNIO DEPENDENTES.

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1 ESTUDO DE POLIMORFISMOS EM GENES RESPONSÁVEIS PELA BIOSSÍNTESE, AÇÃO E METABOLIZAÇÃO DE ESTERÓIDES SEXUAIS EM AFECÇÕES GINECOLÓGICAS ESTROGÊNIO DEPENDENTES E NOCLIMATÉRIO ESTUDO DE POLIMORFISMOS EM GENES RESPONSÁVEIS PELA BIOSSÍNTESE, AÇÃO E METABOLIZAÇÃO DE ESTERÓIDES SEXUAIS EM AFECÇÕES GINECOLÓGICAS ESTROGÊNIO DEPENDENTES E NO CLIMATÉRIO UNIFESP Temático – 03/

2 Análise de Polimorfismos em Mulheres submetidas a Terapia Substitutiva com Estrogênios Genes associados aos níveis hormonais Genes associados à resposta óssea Receptor de Estrogênio - 4 SNPs Receptor de Progesterona - PROGINS Receptor de Vitamina D – 1SNP Colágeno Tipo 1 A1 – 1SNP Osteocalcina - 1SNP Lipase Hepática - 1SNP Receptor de Estrogênio - 4 SNPs Receptor de Progesterona - PROGINS Receptor de Vitamina D – 1SNP Colágeno Tipo 1 A1 – 1SNP Osteocalcina - 1SNP Lipase Hepática - 1SNP CYP17 CYP 1A1 CYP 1A1 COMT COMT GSTM1 GSTM1 CYP17 CYP 1A1 CYP 1A1 COMT COMT GSTM1 GSTM1 Biossíntese e Metabolização de Estrogênios

3 GENES DE DETOXIFICAÇÃO DE FASE I FAMÍLIA CYP vSuperfamília de genes do citocromo P450 Biossíntese e metabolização de drogas, carcinógenos/mutágenos químicos (xenobióticos), hormônios esteróides, etc. vSuperfamília de genes do citocromo P450 Biossíntese e metabolização de drogas, carcinógenos/mutágenos químicos (xenobióticos), hormônios esteróides, etc. vCYP17 8 éxons que codifica enzima que atua na síntese do estradiol

4 12th World Congress on Menopause – Madrid / Spain May 19 a 23 de 2008 Primeiro premio - The Robert Greenblatt Prize - Basic Science

5 Durante o período do climatério as mulheres apresentam um decréscimo progressivo nos níveis de estrogênio Sintomas e sinais podem surgir em associação e intensidade variável Estas manifestações podem ser divididas em : NeurogênicasNeurogênicasPsicogênicasPsicogênicas Ondas de calor Sudorese Palpitação Cefaléias Tonturas Parestesias Ansiedade Depressão Insônia Fadiga Alterações da libido Perda de memória INTRODUÇÃO

6 As ondas de calor ou fogachos normalmente são os primeiros sintomas do climatério Não persistem na pós-menopausa quando os níveis de estrogênio circulantes são bem baixos O CYP 17 produz uma enzima que atua exatamente na via de biossíntese dos estrogênios os quais nesse período passam a ser sintetizados pelos tecidos periféricos

7 BIOSSÍNTESE DOS ESTROGÊNIOS E CYP 17 PREGNENOLONAPROGESTERONA CYP hidroxipregnenolona17 -hidroxiprogesterona dehidroepiandrosteronaandrostenediona estrona CYP17 testosterona ESTRADIOL INTRODUÇÃO

8 POLIMORFISMO DO CYP17 vT - C posição -34 pb da região 5´ próximo ao ponto de início da transcrição Promotor adicional SP1 CCACC box Alelo mutante (A2) Aumento da atividade enzimática Aumento da disponibilidade de estrogênios RISCO DE DOENÇAS ESTROGÊNIO-DEPENDENTES Aumento da atividade enzimática Aumento da disponibilidade de estrogênios RISCO DE DOENÇAS ESTROGÊNIO-DEPENDENTES INTRODUÇÃO

9 Investigar a associação entre o polimorfismo no gene CYP17 e os fogachos em mulheres na pós-menopausa OBJETIVO

10 CASUÍSTICA E MÉTODOS 93 mulheres na pós-menopausa Idade – 52.6 ± 4.7 anos Mulheres com fogachos 36 (38.7%) - leve 25 (26.9%) - moderado 32 (34.4%) - grave Critérios de exclusão: história de câncer de mama ou câncer de endométrio, trombose, hipertensão não controlada, doenças cardíacas congênitas, IMC, diabetes, ou doença renal ou de tiróide

11 CASUÍSTICA E MÉTODOS Coleta de sangue periférico Extração de DNA segundo protocolo Kit GFX® Amersham Pharmacia Biotech Reação em Cadeia da Polimerase – PCR PCR – RFLP (Restriction Fragment Length Polimorphism) para CYP17 Enzima Msp A1I – New England Bio Labs PCR – RFLP (Restriction Fragment Length Polimorphism) para CYP17 Enzima Msp A1I – New England Bio Labs

12 CYP pb 295 pb 124 pb A2/A2A1/A1A1/A2 CASUÍSTICA E MÉTODOS

13 RESULTADOS A análise dos fogachos, classificados pelo Índice Menopausal de Kupperman, e o polimorfismo do CYP 17 não apresentou significância estatística quando comparamos os genótipos (p = 0.58) e também os alelos (p = 0.67)

14 CONCLUSÕES CT Este estudo sugere que o polimorfismo no gene CYP17 (CT) na região 5´UTR não tem associação significativa como o aumento dos fogachos. Por outro lado a ausência de significância estatística possa ser explicada em parte pela limitação do tamanho amostral analisado Possivelmente outros polimorfismos em genes na via estrogênica possam ser mais determinantes para os níveis hormonais.

15 OUTROS TRABALHOS REALIZADOS Publicados PERÍODO 2008 E 2009

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20 Trabalhos Apresentados em Congresso 2009

21 Ultimo Artigo Enviado para Publicação

22 Identificação de microRNAs diferencialmente expressos em Endometriose, Miomatose Uterina e Câncer de Endométrio Tipo I PRÓXIMO TRABALHO Pós-doutoranda responsável: Profa. Dra. Cristina Valletta de Carvalho

23 OBRIGADA! Contato:


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