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CONCEIÇÃO A. TURINI ESTEFÂNIA GASTALDELLO MOREIRA FUNDAMENTOS DE DE TOXICOLOGIA CURSO DE TOXICOLOGIA.

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1 CONCEIÇÃO A. TURINI ESTEFÂNIA GASTALDELLO MOREIRA FUNDAMENTOS DE DE TOXICOLOGIA CURSO DE TOXICOLOGIA

2 FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA CONTEÚDO CONTEÚDO ÁREAS DA TOXICOLOGIA CONCEITOS BÁSICOS FASES DA INTOXICAÇÃO - FASE I – Exposição - FASE II – Toxicocinética Absorção Distribuição Distribuição Biotransformação Biotransformação Excreção Excreção - FASE III – Toxicodinâmica - FASE IV - Clínica

3 FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA OBJETIVOS Caracterizar as condições de exposição ao agente tóxicoCaracterizar as condições de exposição ao agente tóxico Identificar os processos envolvidos na absorção, distribuição, biotransformação e exceção dos agentes tóxicoIdentificar os processos envolvidos na absorção, distribuição, biotransformação e exceção dos agentes tóxico Reconhecer os principais mecanismos de interação dos toxicantes com o sistema biológicoReconhecer os principais mecanismos de interação dos toxicantes com o sistema biológico Reconhecer o espectro de efeitos apresentados pelo organismo expostoReconhecer o espectro de efeitos apresentados pelo organismo exposto

4 CONCEITO DE TOXICOLOGIA É o estudo da interação entre agentes químicos e sistemas biológicos com o objetivo de determinar, quantitativamente, o potencial dos agentes químicos em produzir danos que resultam em efeitos adversos em organismos vivos É o estudo da interação entre agentes químicos e sistemas biológicos com o objetivo de determinar, quantitativamente, o potencial dos agentes químicos em produzir danos que resultam em efeitos adversos em organismos vivos (BALLANTYNE, 1999)

5 Toxicologia de alimentos Toxicologiaambiental Toxicologia de medicamentosToxicologiaocupacionalToxicologiasocial ClínicoAnalíticoLegislação Investigação Investigação ASPECTOS Áreas de Atuação

6 Toxicologia Ambiental Estuda os efeitos nocivos causados pela interação entre os agentes químicos contaminantes do ambiente – água, solo, ar - com o organismo Áreas de Atuação

7 Toxicologia Ocupacional Estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação entre os agentes químicos e os contaminantes do ambiente de trabalho com o indivíduo exposto Áreas de Atuação

8 Toxicologia de Alimentos Estuda as condições em que os alimentos podem ser ingeridos, sem causar danos ao organismo Áreas de Atuação

9 Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos Estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação de medicamentos ou cosméticos com o organismo, decorrentes de uso inadequado ou da suscetibilidade individual Áreas de Atuação

10 Toxicologia Social Estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, causando prejuízo ao próprio indivíduo e à sociedade Áreas de Atuação

11 CiênciasBásicas QuímicaBiologiaFisiologiaFarmacologiaPatologiaMedicina TOXICOLOGIA TOXICOLOGIA Geral Áreas Áreasfundamentais Analítica Experimental aplicadas ENSINO Social TOXICOLOGIA REGULATÓRIA Alimentos Alimentos Medicamentos Medicamentos Clínica Ambiental Ambiental ECOTOXICOLOGIA Ocupacional Fonte: Repetto, 1997

12 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Agente tóxico ou toxicante Substância química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. Xenobiótico Termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Não possuem papel fisiológico conhecido. Toxina Refere-se à substância tóxica produzida por um sistema biológico (plantas, animais, fungos e bactérias).

13 Veneno CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Termo de uso popular utilizado para designar a substância química, ou mistura de substâncias químicas, que provoca a intoxicação ou a morte com baixas doses. Segundo alguns autores, é um termo utilizado especificamente para designar substâncias provenientes de animais e plantas, nos quais teriam importantes funções de autodefesa ou de predação. Ex. animais: veneno de cobra, de abelha plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca

14 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Fármaco Toda substância de estrutura química definida capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor Droga T oda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. A palavra droga tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria-prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos

15 Toxicidade Capacidade inerente a um agente tóxico de produzir um efeito deletério no organismo. Ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância. CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

16 Dose Letal 50 (DL 50 ) Dose, obtida estatisticamente, em mg/kg, de uma determinada substância, necessária para matar 50% de uma população de animais CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA AGENTE DL 50 (mg/kg) Etanol Cloreto de sódio4.000 Sulfato ferroso1.500 Morfina900 Estricnina2 Nicotina1 Dioxina (TCDD)0,001 Toxina botulínica0,00001

17 TOXICIDADE AGUDA CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO Extremamente tóxica: DL50 < ou = 1 mg/kg Altamente tóxica: DL50 > 1 a 50 mg/kg Moderadamente tóxica: DL50 > 50 a 500 mg/kg Levemente tóxica: DL50 > 0,5 a 5 g/kg Relativamente não tóxica: DL50 acima de 5 g/kg CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

18 Risco = Toxicidade X Exposição Termo que traduz a probabilidade estatística de uma substância química provocar efeitos nocivos em condições definidas de exposição Substância com alta toxicidade mas baixa exposição baixa probabilidade de causar intoxicações

19 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Efeito tóxico Alteração anormal, indesejável ou nociva, decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas Ação tóxica Maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais

20 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Antídoto e Antagonista Agente capaz de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente tóxica Antídoto é a sustância que se opõe ao efeito tóxico, atuando sobre o próprio toxicante Antagonista é a s ubstância que exerce uma ação oposta à do agente tóxico (agonista) PORTANTO

21 Antídoto: mecanismos de ação neutralização neutralização - antígeno-anticorpo - antígeno-anticorpo impedir absorção impedir absorção - adsorção (carvão ativado, Terra de Füller) - adsorção (carvão ativado, Terra de Füller) - ligação com proteína (albumina, clara de ovo) - ligação com proteína (albumina, clara de ovo) quelação quelação - metais (Pb-EDTA) - metais (Pb-EDTA) CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

22 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS Características químicas:Características químicas: aminas aromáticas, hidrocarbonetos halogenados, álcoois Características físicas:Características físicas: sólidos, líquidos, gases, vapores, partículas Estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo

23 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS Ação tóxica: Ação tóxica: local - irritantes sistêmica - asfixiantes, depressores, sistêmica - asfixiantes, depressores, hepatotóxicos, carcinogênicos hepatotóxicos, carcinogênicos Potencial de toxicidade: Potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos Usos: Usos: praguicidas, solventes, aditivos alimentares

24 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS Efeitos tóxicos: Efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, teratogênicos hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos Mecanismo de ação: Mecanismo de ação: anticolinesterásicos, metemoglobinizantes

25 COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE TÓXICO NO ORGANISMO COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE TÓXICO NO ORGANISMOTOXICANTE Vias de introdução Absorção DISTRIBUIÇÃO (SANGUE) DISTRIBUIÇÃO (SANGUE) Tóxico livre Tóxico combinado Tóxico livre Tóxico combinado Produto de biotransformação Produto de biotransformação CINÉTICA Interação Efeitos EliminaçãoBiotransformação ACUMULAÇÃO Combinado Livre DINÂMICA SÍTIO DE AÇÃO (receptores) Fonte: Azevedo; Lima, 2003

26 FASES DA INTOXICAÇÃO Fonte: Moraes et al., absorção. distribuição. eliminação. biotransformação

27 Dose ou concentração Dose ou concentração Vias de introdução Vias de introdução Duração e freqüência da exposição Duração e freqüência da exposição Propriedades físico-químicas das substâncias Propriedades físico-químicas das substâncias Fatores relacionados à suscetibilidade individual Fatores relacionados à suscetibilidade individual FASE I – EXPOSIÇÃO Depende: Fase de contato das superfícies externas ou internas do organismo que entram em contato com o toxicante

28 Dose: é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e expressa em unidades de massa por massa (mg de toxicante/Kg de peso corpóreo) Dose: é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e expressa em unidades de massa por massa (mg de toxicante/Kg de peso corpóreo) FASE I – EXPOSIÇÃO Dose efetiva 50 (DE 50 ) Dose letal média (DL 50 )

29 FASE I – EXPOSIÇÃO Concentração: aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento (ex. solo, água e ar). É expressa em unidades de massa por volume do meio (ex. mg de toxicante/m 3 de ar; mg de toxicante/L de água; mg de toxicante/m 3 de solo ou em ppm e ppb) Concentração: aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento (ex. solo, água e ar). É expressa em unidades de massa por volume do meio (ex. mg de toxicante/m 3 de ar; mg de toxicante/L de água; mg de toxicante/m 3 de solo ou em ppm e ppb) Concentração efetiva 50 (CE 50 ) Concentração letal média (CL 50 )

30 Intravenosa Respiratória Dérmica Intraperitonial Sub-cutânea Intramuscular Intradérmica Oral Intensidade do Efeito Tóxico X Rapidez de Resposta = superior a = superior a Via de introdução Via de introdução... Via Respiratória... Via Oral... Via Dérmica Via de introdução Via de introdução... Via Respiratória... Via Oral... Via Dérmica FASE I – EXPOSIÇÃO

31 DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA DA EXPOSIÇÃO AgudaSobreagudaSubcrônicaCrônica Administração única Administração única (repetida < 24 h) (repetida < 24 h) Exposição repetida < 1 mês < 1 mês Exposição repetida Exposição repetida > 1 mês e 1 mês e < 3 meses Exposição repetida > 3 meses

32 Propriedades físico-químicas das substâncias Propriedades físico-químicas das substâncias Solubilidade Solubilidade Pressão de vapor Pressão de vapor Constante de ionização Constante de ionização Tamanho da partícula Tamanho da partícula Reatividade química Reatividade química Estabilidade Estabilidade Coeficiente de partição Coeficiente de partição FASE I – EXPOSIÇÃO

33 Fatores relacionados ao organismo Fatores relacionados ao organismo Absorção Absorção Distribuição Distribuição Biotransformação Biotransformação Espécie Espécie Idade Idade Sexo Sexo Peso Peso Diferenças genéticas Diferenças genéticas Estado de saúde Estado de saúde Estado nutricional Estado nutricional Condições metabólicas Condições metabólicas FASE I – EXPOSIÇÃO

34 FASE II – TOXICOCINÉTICA Inclui todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a concentração do toxicante nos diferentes tecidos do organismo Intervêm nesta fase: Absorção Absorção Distribuição Distribuição Biotransformação Biotransformação Excreção Excreção

35 EXTERIOR FLUIDO INTERSTICIAL PLASMA FLUIDO INTRACELULAR respiratóriadigestivaocularpelemucosa Membrana Membrana Membrana capilar Membrana capilar PASSOS DA ABSORÇÃO

36 Vias de introdução Característica da membrana Fatores relacionados à substância química Fatores relacionados ao organismo FATORES QUE INFLUENCIAM FATORES QUE INFLUENCIAM

37 Fonte: Repetto, 1997 CARACTERÍSTICA DA MEMBRANA

38 TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA 1.Transporte passivo Difusão simples Difusão simples FiltraçãoFiltração 2. Transportes especializados Transporte ativo Transporte ativo Difusão facilitada Difusão facilitada Endocitose Endocitose

39 MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo -contínuo movimento de moléculas e íons em líquidos ou gases -depende da lipossolubilidade, gradiente de concentração, coeficiente de partição óleo-água e grau de ionização Difusão simples Difusão simples Membrana lipídica intracelularextracelular Toxicante Toxicante Ex: álcoois, medicamentos Ex: álcoois, medicamentos

40 depende do tamanho, carga e forma das partículas depende do tamanho, carga e forma das partículas Filtração extracelular intracelular Toxicante Toxicante membranacelular MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo

41 Transporte Ativo Requer um transportador Requer um transportador Realiza-se contra gradiente de concentração Realiza-se contra gradiente de concentração Implica gasto de energia (ATP) Implica gasto de energia (ATP) Utilizado apenas por substâncias de peso molecular elevado, hidrossolúveis ou ionizadas Utilizado apenas por substâncias de peso molecular elevado, hidrossolúveis ou ionizadas Mecanismo utilizado por ácidos e bases fortes Mecanismo utilizado por ácidos e bases fortes MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Especializado

42 TRANSPORTE ATIVO TRANSPORTE ATIVO Líquido extra-celular Citoplasma Sítios de fixação de K+ Bomba K + / Na + Sítios de fixação de Na + Fonte:

43 Difusão facilitada a favor de um gradiente de concentração, depende de transportador que torna a substância a ser transposta solúvel em lipídios. MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Especializado

44 DIFUSÃO FACILITADA DIFUSÃO FACILITADA Líquido extra-celular Partícula insolúvel em lipídios Proteína transportadora Citoplasma Fonte:

45 ocorre por quebra da tensão superficial de vacúolos e formação de vesículas fagocíticas ou pinocíticasocorre por quebra da tensão superficial de vacúolos e formação de vesículas fagocíticas ou pinocíticas Ex: proteínas de alto peso molecular MECANISMOS DE TRANSPORTE Transportes Especializados Endocitose Endocitose

46 ENDOCITOSE ENDOCITOSE Líquido extra-celular Citoplasma Membrana Fonte:

47 FATORES RELACIONADOS À FATORES RELACIONADOS À SUBSTÂNCIA QUÍMICA Hidrossolubilidade: OH, COOH, NH 2, SH, C=O Lipossolubilidade : alquílicos, fenílicos, naftílicos, halogênios, acetila (CH 3 COO - ) Solubilidade

48 Grau de ionização do toxicante valores de pKa (logaritmo negativo da constante de dissociação) do toxicante valores de pKa (logaritmo negativo da constante de dissociação) do toxicante pH do meio (plasma, estômago, intestino, urina etc.) pH do meio (plasma, estômago, intestino, urina etc.) determinarão a proporção entre formas Ionizadas (I) e Não Ionizadas (NI) nos compartimentos FATORES RELACIONADOS À SUBSTÂNCIA QUÍMICA

49 EQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACH GRAU DE IONIZAÇÃO DO TOXICANTE pH do meio pKa do toxicante pKa do toxicante para ácidos fracos: RCOOH RCOO - H + pKa - pH = pKa - pH = para bases fracas: R NH 3 + RNH 2 H + pKa - pH = pKa - pH = log I log I NINI log NI [I] [I] Onde: I = forma ionizada NI = forma não ionizada

50 Plasma (pH = 7,4) R-COOH R-COO - + H + NI I Suco gástrico (pH = 1,4) R-COOH R-COO - + H + NI I Composto ácido: AAS (pKa = 3,4) MEMBRANAMEMBRANA

51 PASSAGEM DE UM COMPARTIMENTO A OUTRO SEGUNDO O pH pH alto pH baixo BASESÁCIDOS Fonte: Repetto, 1997 MEMBRANA

52 Fortes ÁCIDOS pKa BASES Fracos Cafeína*DapsonaOxazepan*Nitrazepan*DiazepanQuininaQuinidinaClordiazepóxidoProfoxifenoReserpinaKanamicinaLidocaínaQuininaQuinidinaMeperidinaProcainamidaEfedrinaAnfetaminaTolazolinaMecamilaminaGuanetidina Penicilinas Ácido salicílico Ácido acetilsalicílico WarfarinaTolbutamidaSulfadimetoxinaFenobarbitalTiopentalFenitoínaTeofilinaGlutetimida*Nitrazepan*Oxazepan Cafeína Fracos Fortes VALORES APROXIMADOS DE pKa DE ALGUNS ÁCIDOS E BASES

53 ABSORÇÃO ABSORÇÃO Conceito: Conceito: é o processo de transferência do agente químico do local de administração para a circulação geral. Esse processo se dá através das membranas biológicas FASE II – TOXICOCINÉTICA

54 VIAS DE INTRODUÇÃO Agentetóxico Barreira BiológicaSistemabiológico Cutânea Gastrintestinal Alveolar Vascular Hemato-encefálica Placentária

55 ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL Fatores que influenciamFatores que influenciam Relacionados ao toxicante - lipossolubilidade - dissociação - propriedades irritativas e eméticas - resistência ao pH estomacal, enzimas digestivas e enzimas da microflora intestinal Estado de plenitude ou vacuidade GI Interação físico-química entre compostos no conteúdo intestinal

56 100% via oral100% via oral 50% via retal50% via retal 0% via sublingual0% via sublingual EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM OU ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA

57 ABSORÇÃO PULMONAR Extensa área de absorção área alveolar ~90 m 2 Rápida intoxicação pulmão coração Absorção Gases Vapores Partículas sólidas e líquidas

58 P ar alveolar > P sangue: absorção P ar alveolar < P sangue: eliminação ABSORÇÃO PULMONAR

59 ABSORÇÃO PULMONAR DE GASES E VAPORES Solubilidade no sangueSolubilidade no sangue propriedades físico- químicas do soluto propriedades físico- químicas do soluto Equilíbrio sangue-alvéoloEquilíbrio sangue-alvéolo rápido para substâncias pouco solúveis no sangue rápido para substâncias pouco solúveis no sangue lento para substâncias muito solúveis no sangue lento para substâncias muito solúveis no sangue Fatores limitantes da absorçãoFatores limitantes da absorção circulação: equilíbrio rápido circulação: equilíbrio rápido respiração: equilíbrio lento respiração: equilíbrio lento

60 Alvéolos Partículas > 5 m remoção mecânica Partículas 1-5 m remoção mucociliar Partículas < 1 m absorção ABSORÇÃO PULMONAR MATERIAL PARTICULADO

61 ABSORÇÃO CUTÂNEA Dificultada pelo extrato córneo

62 Fatores que influenciam Ligados ao agente lipossolubilidade, grau de dissociação, peso molecular, volatilidade, viscosidade lipossolubilidade, grau de dissociação, peso molecular, volatilidade, viscosidade Ligados ao indivíduo região da pele, integridade da pele, pilosidades locais, vascularização região da pele, integridade da pele, pilosidades locais, vascularização Ligados às condições de contato ou da exposição duração e tipo do contato, temperatura local da pele e do ambiente duração e tipo do contato, temperatura local da pele e do ambiente ABSORÇÃO CUTÂNEA

63 DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO lipossolubilidade - lipossolubilidade - quanto maior a lipossolubilidade mais rápida a chegada aos órgãos-alvo grau de ionização –grau de ionização – quanto menor a ionização maior a absorção afinidade com moléculas orgânicas –afinidade com moléculas orgânicas – quanto maior a afinidade mais lenta a distribuição aos órgãos-alvo Ex: CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido adiposo, metais e grupos SH metais e grupos SH grau de oxidação do toxicantegrau de oxidação do toxicante Ex: As 3+ (cumulativo) e As 5+ (eliminado) FASE II – TOXICOCINÉTICA

64 DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO FATORES LIGADOS AO ORGANISMO Fluxo sangüíneo (fígado, baço, rins, pulmões)Fluxo sangüíneo (fígado, baço, rins, pulmões) Conteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgãoConteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgão Capacidade de biotransformaçãoCapacidade de biotransformação integridade do órgãointegridade do órgão FASE II – TOXICOCINÉTICA

65 SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO 1 - AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS Ligação às proteínas plasmáticas competição entre toxicantes condições patológicas concentração do agente concentração protéica pH idade

66 FASE II – TOXICOCINÉTICA SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO 1 - AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS Ligações celulares tecido adiposo tecido ósseo leite materno

67 COMPLEXAÇÃO DE AGENTES TÓXICOS COM PROTEÍNAS Fonte: Repetto, 1997

68 FASE II – TOXICOCINÉTICA SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO 2- PRESENÇA DE MEMBRANAS OU BARREIRAS DE EXCLUSÃO Barreira hematoencefálica Barreira placentária

69 PRINCIPAIS SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO PRINCIPAIS SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO fígadofígado rinsrins SNCSNC ossosossos cabeloscabelos leite materno, etc.leite materno, etc. FASE II – TOXICOCINÉTICA

70 BIOTRANSFORMAÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃOConceito: Conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo, geralmente por processos enzimáticos, para formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis, e facilitando a excreção renal. Fase II – Toxicocinética FASE II – TOXICOCINÉTICA

71 BIOTRANSFORMAÇÃO

72 Natureza química eletrofílicos nucleofílicos radicais livres Moléculas celulares alvos DNA proteínas lipídios METABÓLITOS TÓXICOS

73

74 BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO PARACETAMOL BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO PARACETAMOL Glicunonidação Paracetamol Sulfatação Metabólito eletrofílico reativo Glutationa Proteínas hepáticas Destoxificação Morte celular Citocromo P450

75 Etapas sucessivas Diferentes enzimas estrutura química do substrato Classificação das reações Reações de fase I (não sintéticas) Reações de fase II (sintéticas) REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO

76 -OH FASE I FASE II BENZENO FENOL FENIL SULFATO -OSO 3 H FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO

77

78 Fase I grupo funcional inserido ou exposto (-OH, -NH2, -SH, -COOH) pequeno aumento da hidrofilicidade metabólito quimicamente mais reativo substrato para a fase II Fase II combinação com um doador endógeno grande aumento da hidrofilicidade FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO

79 Oxidação (perda de e - )Oxidação (perda de e - ) Adição de oxigênio Adição de oxigênio hidroxilação hidroxilação epoxidação epoxidação sulfoxidação sulfoxidação Desidrogenação Desidrogenação Desaminação Desaminação Dessulfuração Dessulfuração Desalquilação Desalquilação Redução Azo-redução Nitro-redução Desalogenação redutora Redução de carbonila Hidrólise REAÇÕES DE FASE I

80 Citocromo P-450Citocromo P-450 Álcool desidrogenaseÁlcool desidrogenase Aldeído desidrogenaseAldeído desidrogenase Xantina oxidaseXantina oxidase Monoamina oxidaseMonoamina oxidase Diamina oxidaseDiamina oxidase Flavina monooxigenasesFlavina monooxigenases ENZIMAS OXIDATIVAS

81 Conjunto de cerca de 50 enzimas (hemeproteínas) no homem localizadas nos microssomos CYP 2D6 (família, subfamília, gene) Metabolizam a maioria dos xenobióticos lipossolúveis Várias reações enzimáticas distintas epoxidação, hidroxilação, desalquilação, oxidação, dessulfuração, desalogenação, desaminação CITOCROMO P-450

82 CICLO OXIDATIVO DO CITOCROMO P Cit P450 oxidado + xenobiótico 2. Doação de um e - pelo NADPH para a flavoproteína, que reduz o complexo cit P xenobiótico 3. Complexo citP xenobiótico liga-se ao O 2 e capta mais um e -. Ambos os e - são transferidos ao O 2 desmembrando-o 4. Um O liga-se ao substrato e o outro entra na produção de uma H 2 O. Enzima se oxida novamente

83 REAÇÕES DE OXIDAÇÃO: ADIÇÃO DE O 2 hidroxilação sulfoxidação

84 OXIDAÇÃO POR ADIÇÃO DE O 2 epoxidação

85 REAÇÕES DE OXIDAÇÃO desaminação desidrogenação

86 dessulfuração desalquilação

87 Substrato ganha elétrons Enzimas do citocromo P-450 são mais importantes, mas também existem enzimas citosólicas e da microflora intestinal Citocromo P-450 transfere e- direto ao substrato ao invés de ativar o O 2 Geralmente são reações de bioativação REAÇÕES DE REDUÇÃO

88

89 Adição de uma molécula de água Grupo -OH inserido em um metabólito e -H em outro Xenobióticos que apresentem ligação éster ou amida Biotransformação de moléculas grandes (ésteres, amidas, hidrazinas, carbamatos) Enzimas não microssomais REAÇÕES DE HIDRÓLISE

90

91 Enzimas citosólicas (principalmente) sintetases transferases Doadores ác. glicurônico (glicuronidação) sulfato (sulfatação) acetil-CoA (acetilação) S-adenosilmetionina (metilação) glicina (conjugação com glicina) glutationa (conjugação com glutationa) REAÇÕES DE FASE II

92 Ocorre no REOcorre no RE Reação mais importante em mamíferosReação mais importante em mamíferos Substratos contendoSubstratos contendo -OH, -SH, -NH 2, -COOH, -OH, -SH, -NH 2, -COOH, -CH -CH Excreção biliarExcreção biliar -glicuronidase -glicuronidase (microflora) (microflora) reabsorção reabsorção FASE II: glicuronidação

93 Ocorre no citosolOcorre no citosol Importante em mamíferosImportante em mamíferos Substratos contendoSubstratos contendo -OH aromático, -OH aromático, -NH 2 aromático, álcoois -NH 2 aromático, álcoois Excreção renalExcreção renal FASE II: sulfatação

94 Reação entre um aminoácido endógeno (glicina) e um ácido carboxílico aromáticoReação entre um aminoácido endógeno (glicina) e um ácido carboxílico aromático FASE II: conjugação peptídica

95 FASE II: conjugação com glutationa Citoplasma e RECitoplasma e RE Importante para metabólitos eletrofílicos (epóxidos, oxiarenos, hidroxilaminas)Importante para metabólitos eletrofílicos (epóxidos, oxiarenos, hidroxilaminas) Glutationa S-transferase Glutâmico, cisteína, glicina

96 CONSEQÜÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO Favorecer a excreção por formação de compostos mais polaresFavorecer a excreção por formação de compostos mais polares Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais freqüente)Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais freqüente) Transformar o produto original em compostos mais ativosTransformar o produto original em compostos mais ativos

97 FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO constitucionais: espécie, gênero, constitucionais: espécie, gênero, variabilidade genética, idade variabilidade genética, idade FATORESFATORES INTERNOS condicionais: dieta e estado INTERNOS condicionais: dieta e estado nutricional, estado patológico nutricional, estado patológico

98 FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO indução enzimática indução enzimática FATORES EXTERNOS FATORES EXTERNOS inibição enzimática

99 EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO Conceito: Excreção - processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo Eliminação por biotransformação - processo pelo qual as substâncias mudam de estrutura, mas continuam no organismo sob a forma de metabólitos FASE II – TOXICOCINÉTICA

100 EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO VIAS: Renal (através da urina) Renal (através da urina) Pulmonar (através do ar expirado) Pulmonar (através do ar expirado) Biliar (através da bile) Biliar (através da bile) Suor Suor Saliva Saliva Leite Leite Gastrintestinal (pelas fezes) Gastrintestinal (pelas fezes) FASE II – TOXICOCINÉTICA

101 Fonte: Repetto, 1997 EFEITO DO pH URINÁRIO SOBRE A REABSORÇÃO E EXCREÇÃO DE UMA SUBSTÂNCIA IONIZADA Parede Urina pH Plasma tubular ácido HX H + + X - HX H + + X - Urina pH Parede Urina pH Parede básico tubular Plasma básico tubular Plasma X - + H + HX ÁCIDOSÁCIDOS FRACOSFRACOS

102 Forma de transporteFormaativa Formaativa PRODUTOSNOCIVOS Absorção Fluido extracelular Drogas em forma ativa Drogas em forma de transporte Produtos inativos Local de ação principal secundário Estímulo Estímulo Relaçãoestímuloefeito Relaçãoestímuloefeito Efeitos Efeitoscolaterais Efeitoterapêutico ou tóxico AtivaçãometabólicaDegradaçãometabólica XENOBIÓTICO Ligado a proteínas Ligado a proteínas Fonte: Repetto, 1997

103 FASE III – TOXICODINÂMICA Compreende os mecanismos de interação entre as moléculas do toxicante e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, conseqüentemente, o aparecimento de desequilíbrio homeostático

104 Organismo Sítio de Ação Efeito tóxico Dose administrada do toxicante Concentração adequada Alterações bioquímicas e fisiológicas Bioativação

105 Xenobiótico original chumbo, tetrodotoxina, cianeto chumbo, tetrodotoxina, cianeto Metabólito do xenobiótico fluoroacitrato (fluoracetato), ácido oxálico (etilenoglicol) fluoroacitrato (fluoracetato), ácido oxálico (etilenoglicol) Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio OH (diquate, doxorubicina) OH (diquate, doxorubicina) Compostos endógenos bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida DESENCADEADORES DO EFEITO TÓXICO

106 CLASSIFICAÇÃO DOS TÓXICOS QUANTO AOS SEUS MODOS DE AÇÃO InespecíficosInespecíficos efeito depende de suas propriedades físico-químicas efeito depende de suas propriedades físico-químicas ácidos ou bases que são irritantes e corrosivos nos tecidos de contato ácidos ou bases que são irritantes e corrosivos nos tecidos de contato EspecíficosEspecíficos efeito mais seletivo pois atuam em uma estrutura-alvo (enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, ácidos nucleicos, etc) efeito mais seletivo pois atuam em uma estrutura-alvo (enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, ácidos nucleicos, etc)

107 FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE DE AÇÃO DE UM TÓXICO Ligação seletiva do tóxico a um determinado componente celular ou bioquímico bloqueador de canais de Na + influenciará células excitáveis bloqueador de canais de Na + influenciará células excitáveis

108 Distribuição seletiva Porosidade do endotélio capilar Porosidade do endotélio capilar favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos rins e fígado favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos rins e fígado Transporte de membrana especializado Transporte de membrana especializado paraquate entra no pneumócito através de uma proteína carreadora paraquate entra no pneumócito através de uma proteína carreadora Ligação a compostos intracelulares Ligação a compostos intracelulares ligação do MPTP à melanina presente na substância negra ligação do MPTP à melanina presente na substância negra FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE DE AÇÃO DE UM TÓXICO

109 "SOMENTE A DOSE CORRETA DIFERENCIA O VENENO DO REMÉDIO. Paracelsus ( )

110 Sem efeito Efeito pequeno Efeito moderado Efeito grave Morte Quanto maior a dose, maiores são os efeitos Existem níveis de exposição seguros para a saúde humana (exceção para substâncias mutagênicas) RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA OU CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA

111 RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA Quantitativa Maior a dose, mais intenso o efeito Ex: hipertrofia hepática, freqüência cardíaca Quantal Maior a dose, maior o número de indivíduos que respondem Ex: morte, convulsão

112 CURVAS DOSE-RESPOSTA Para efeitos que apresentam limiar de segurança (threshold) Para efeitos que não apresentam limiar de segurança Threshold

113 MECANISMOS DE TOXICIDADE Alteração da expressão gênica Alteração química de proteínas específicas Alteração do funcionamento de células excitáveis Prejuízo da síntese de ATP Aumento de Ca 2+ intracelular Estresse oxidativo

114 EXPRESSÃO GÊNICA

115 Região estrutural Região reguladora Codifica aa Modula expressão Genes Alteração Níveis inadequados proteínas Cromossomo Alteração estrutura protéica

116 EXPRESSÃO GÊNICA Extracelular Citoplasma Núcleo Sinal externo (ligantes) (fatores de crescimento, citocinas, hormônios) Receptores de membrana Ativação de proteínaquinases Ativação da cascata de fosforilação proteica Ativação de fator de transcrição Ligação à região reguladora do gene Transcrição gênica Síntese proteica Ligante (hormônios) Citoplasma

117 ALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA Influência na produção de sinais externos herbicida amitrole TSH tumores tireoidenanos Influência na transdução de sinais estímulo de PK efeito proliferativo forbolester mimetiza diacilglicerol forbolester mimetiza diacilglicerol inibição de fosfatase efeito proliferativo arsenito arsenito inibição de PK efeito anti-proliferativo estaurosporina induz apoptose estaurosporina induz apoptose Alteração da transcrição interação com fatores de transcrição Cd substitui Zn no fator MTF1 Cd substitui Zn no fator MTF1 dietilestibestrol substitui estrógeno na ligação ao receptor de estrógeno dietilestibestrol substitui estrógeno na ligação ao receptor de estrógeno interação com a região reguladora compostos genotóxicos que se ligam à região alterando transcrição compostos genotóxicos que se ligam à região alterando transcrição Sinal externo Receptores de membrana Ativação de proteínaquinase Ativação da cascata de fosforilação proteica Ativação de fator de transcrição Ligação à região reguladora do gene Transcrição gênica Síntese proteica Ligante

118 Metais complexam-se com -SH inibição Hg + proteínas do citoesqueleto prejuízo da migração neuronal durante o desenvolvimento desalinhamento de neurônios corticais Pb + proteínas envolvidas na síntese do heme anemia ALTERAÇÃO QUÍMICA DE PROTEÍNAS ESPECÍFICAS Organofosforados fosforilam enzima acetilcolinesterase

119 CÉLULAS EXCITÁVEIS E CONTROLE Junção neuromuscular Sinapse Junção neuro-efetora M. liso e cardíaco M. esquelético Neurônio

120 Liberação do neurotransmissor (NT) Término da ação do NT Fonte: Silverthorn D. U. Fisiologia Humana – uma abordagem integrada. SP: Manole, 2003 NEUROTRANSMISSÃO ) Recaptura 2) Metabolização 3) Difusão sangüínea

121 ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE CÉLULAS EXCITÁVEIS Alteração da disponibilidade do NT alteração da liberação toxina botulínica Ach toxina botulínica Ach anfetamina DA, 5-HT, NA anfetamina DA, 5-HT, NA alteração da metabolização organofosforados inibem AChE organofosforados inibem AChE alteração da recaptura cocaína inibe recaptura de DA, 5-HT, NA cocaína inibe recaptura de DA, 5-HT, NA

122 ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE CÉLULAS EXCITÁVEIS Interação com o receptor Agonista LSD em receptores 5HT2A LSD em receptores 5HT2A THC em receptores canabinóides THC em receptores canabinóides Antagonista curare em receptores nicotínicos curare em receptores nicotínicos estricnina em receptores glicinérgicos estricnina em receptores glicinérgicos aldrin em receptores GABA-A aldrin em receptores GABA-A

123 ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE CÉLULAS EXCITÁVEIS Ação em canais iônicos bloqueio tetrodotoxina em canais de Na + no músculo esquelético tetrodotoxina em canais de Na + no músculo esquelético antidepressivos tricíclicos em canais de Na + cardíaco antidepressivos tricíclicos em canais de Na + cardíaco abertura batracotoxina e organoclorados em canais de Na + batracotoxina e organoclorados em canais de Na + Alteração da fluidez da membrana solventes

124 SÍNTESE DE ATP Citoplasma Matriz mitocondrial Cristas mitocondriais Fonte: Lehninger A.L. et al. Princípios de Bioquímica. SP: Sarvier, 1996.

125 Esta figura ilustra a força próton-motora. Note que, à medida que e - vão passando pelas proteínas da cadeia respiratória, H + vão sendo colocados para fora. Como a membrana mitocondrial interna é impermeável aos íons H +, cria-se um gradiente eletroquímico no espaço intramembrana. A proteína ATP-sintase permite a passagem desses íons H + e, quando os mesmos atravessam por ela, a energia eletroquímica impulsiona esta proteína a catalisar a incorporação de um fosfato ao ADP, formando o ATP. Fonte: Silverthorn D. U. Fisiologia Humana – uma abordagem integrada. SP: Manole, 2003

126 ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP Inibição da formação de acetil-CoA depletores da Co-A etanol etanol inibidores da glicólise iodoacetato iodoacetato inibidores da oxidação de ácidos graxos ácido 4-pentenóico ácido 4-pentenóico inibidores da piruvato desidrogenase arsenito arsenito

127 ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP Inibição do ciclo do ácido cítrico inibidores da aconitase fluoroaceato fluoroaceato inibidores da isocitrato desidrogenase diclorovinilcisteína diclorovinilcisteína inibidores da -cetoglutarato desidrogenase etanol etanol inibidores da succinato desidrogenase diclorovinilcisteína, fungicidas diclorovinilcisteína, fungicidas Acetil-CoA Citrato Isocitrato -cetoglutarato Succinil-CoA Succinato Fumarato Malato Oxaloacetato Citrato sintase Aconitase Isocitrato desidrogenase -cetoglutarato desidrogenase Succinil-CoA sintetase Succinato desidrogenase Fumarase Malato desidrogenase

128 Inibição do transporte de e - aceptores de e - CCl 4, doxorrubicina CCl 4, doxorrubicina inibidores dos complexos transportadores I: rotenona, paraquate I: rotenona, paraquate III: antimicina-A III: antimicina-A IV: cianeto, CO IV: cianeto, CO inibidores de múltiplos inibidores de múltiplos locais: MPP +, dinitroanilina locais: MPP +, dinitroanilina ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP Fonte: Lehninger A.L. et al. Princípios de Bioquímica. SP: Sarvier, 1996.

129 ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP Inibição da chegada de oxigênio à cadeia transportadora agentes que causam paralisia respiratória depressores SNC, convulsivantes depressores SNC, convulsivantes agentes que causam isquemia alcalóides do ergot, cocaína alcalóides do ergot, cocaína agentes que inibem o transporte de oxigênio pela hemoglobina CO, agentes metemoglobinizantes (nitrito) CO, agentes metemoglobinizantes (nitrito)

130 ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP Inibidores da fosforilação do ADP Inibidores da ATP sintase oligomicina, DDT, clordecona oligomicina, DDT, clordecona Inibidores do transportador de fosfato p-benzoquinona p-benzoquinona Desacopladores (prejudicam potencial de membrana mitocondrial) ionóforos: pentaclorofenol, herbicidas, amiodarona ionóforos: pentaclorofenol, herbicidas, amiodarona

131 CÁLCIO INTRACELULAR Importante para várias funções celulares Excesso citotoxicidade Mecanismos de controle dos níveis intracelulares de Ca 2+ Bomba de Ca 2+ e Ca 2+ /Na + Seqüestro pelo retículo endoplasmático e pelas mitocôndrias

132 AUMENTO DO CA 2+ INTRACELULAR Aumento do influxo Abertura de canais iônicos glutamato glutamato Dano à membrana plasmática ionóforos: clordecona, metilmercúrio ionóforos: clordecona, metilmercúrio enzimas hidrolíticas: fosfolipases ofídicas enzimas hidrolíticas: fosfolipases ofídicas peroxidação lipídica: CCl 4 peroxidação lipídica: CCl 4 Diminuição do efluxo Inibição dos transportadores de Ca 2+ na membrana celular, retículo ou mitocôndria ligantes covalentes: paracetamol, clorofórmio, CCl 4 ligantes covalentes: paracetamol, clorofórmio, CCl 4 diminuição da síntese de ATP: cianeto diminuição da síntese de ATP: cianeto

133 Mobilização de reservatórios intracelulares Dano à membrana mitocondrial hidroperóxidos, MPP +, ROS hidroperóxidos, MPP +, ROS Ação no retículo endoplasmático lindano (agonista de receptor IP 3 ) lindano (agonista de receptor IP 3 ) AUMENTO DO CA 2+ INTRACELULAR

134 ESTRESSE OXIDATIVO RL: radicais livres; ROS: espécie reativa de oxigênio; RNS: espécie reativa de nitrogênio RL, ROS ou RNS Sistema antioxidante Injúria celular

135 INDUÇÃO DE ESTRESSE OXIDATIVO POR AGENTES TÓXICOS Geração de radicais livres paracetamol, paraquate, doxorrubicina, Cr, Pb Redução da atividade do sistema de defesa antioxidante inibição da atividade dos componentes Pb, Hg Pb, Hg depleção dos componentes por excesso de produção de RL

136 ALVOS DOS RADICAIS LIVRES

137 MECANISMOS DE TOXICIDADE CONSIDERAÇÕES FINAIS Muitos são os mecanismos de toxicidade e eles podem ocorrer Concomitantemente Pb altera quimicamente proteínas específicas, mobiliza Ca 2+ intracelular, leva a estresse oxidativo Pb altera quimicamente proteínas específicas, mobiliza Ca 2+ intracelular, leva a estresse oxidativo Seqüencialmente geração de RL pelo paraquate lesará membrana e então haverá de Ca 2+ intracelular geração de RL pelo paraquate lesará membrana e então haverá de Ca 2+ intracelular

138 Existem agentes com mecanismos mais seletivos e, portanto, efeito mais localizado curare Outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos Pb efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento -SH efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento -SH efeitos centrais por alterar neurotransmissão efeitos centrais por alterar neurotransmissão hipertensão por estresse oxidativo e alteração de Ca 2+ hipertensão por estresse oxidativo e alteração de Ca 2+ MECANISMOS DE TOXICIDADE CONSIDERAÇÕES FINAIS

139 Alguns efeitos resultam de múltiplos mecanismos hipertensão induzida pelo Pb ROS são vasoconstritores ROS são vasoconstritores Inibição da NO sintase NO, que é vasodilatador Inibição da NO sintase NO, que é vasodilatador Ca 2+ na musculatura lisa tônus vascular Ca 2+ na musculatura lisa tônus vascular Ca 2+ nas células justaglomerulares libera renina Ca 2+ nas células justaglomerulares libera renina MECANISMOS DE TOXICIDADE CONSIDERAÇÕES FINAIS

140 INTERAÇÕES

141 MECANISMOS DE INTERAÇÕES Toxicocinético fenilbutazona e varfarina bicarbonato e barbituratos Toxicodinâmico álcool e benzodiazepínicos opióides e naloxona Químico metais e quelantes

142 Resultado da interação Sinergismo Diminuição do efeito Antagonismo Aumento do efeito AdiçãoPotenciação Farmacológico Funcional Fisiológico Químico CompetitivoNão Competitivo

143 ILUSTRAÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE INTERAÇÕES Interação Efeito do agente A Efeito do agente B Efeito de A + B Adição20%30%50% Sinergismo20%30%100% Potenciação0%30%50% Antagonismo20%30%5% Fonte: modificado de

144 ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO COMPETITIVO O antagonista compete com o agonista pelo receptor O antagonismo pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista Agonista Antagonista competitivo

145 Antagonista não competitivo Agonista ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO NÃO COMPETITIVO A ligação do antagonista altera o sítio de ligação do agonista, impedindo-o de se ligar O antagonismo não pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista

146 ANTAGONISMO FISIOLÓGICO FUNCIONAL Agentes atuam em diferentes receptores produzindo efeitos opostos que se contrabalançam DDT e benzodiazepínicos DDT fechamento canais Na + hiperexcitabilidade neuronal DDT fechamento canais Na + hiperexcitabilidade neuronal Benzodiazepínicos ação do GABA depressão neuronal Benzodiazepínicos ação do GABA depressão neuronal

147 ANTAGONISMO QUÍMICO Interação química direta entre dois agentes metais e quelantes

148 FASE IV – CLÍNICA É a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou ainda alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante com o organismo

149 INTOXICAÇÃO Processo patológico causado por substâncias químicas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico secundários a modificações bioquímicas no organismo. Processo evidenciado por sinais e sintomas ou mediante exames laboratoriais

150 Absorção Distribuição para o alvo ReabsorçãoAtivação Eliminação pré-sistêmica Distribuição longe do alvo ExcreçãoDestoxificação Fonte: Gregus; Klaassen (2001) Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta Toxicante PROCESSO DE ALCANCE DO SÍTIO DE AÇÃO PELO TOXICANTE Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e macromolécula) ou sítio-alvo de ação Toxicante final XXXX

151 ESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOS Efeito local Efeito local Efeito sistêmico Efeito sistêmico efeito reversível efeito reversível efeito irreversível efeito irreversível Efeito imediato Efeito imediato Efeito tardio Efeito tardio alterações genéticas alterações genéticas mutagênicos mutagênicos carcinogênicos carcinogênicos teratogênicos teratogênicos

152 SUBSTÂNCIATÓXICA PELE OU MUCOSA TECIDO CELULAR ÓRGÃO Fonte: Ballantyne et al., 1999 apud Paoliello, 2003 FIGURA-BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS EFEITOS TÓXICOS VIA DE EXPOSIÇÃO ABSORÇÃO TOXICIDADE LOCAL TOXICIDADE SISTÊMICA TOXICIDADE SISTÊMICA

153 CLASSIFICAÇÃO E EVOLUÇÃO DA INTOXICAÇÃO EM FUNÇÃO DO TEMPO Fonte: Repetto, 1997

154 INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO: ACUMULAÇÃO DO TOXICANTE NO ORGANISMO Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003

155 INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO: SOMA DOS EFEITOS DO TOXICANTE Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003


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