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CONCEIÇÃO A. TURINI CCI – Londrina PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIA CURSO DE ATUALIZAÇÃO EM TOXICOLOGIA.

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1 CONCEIÇÃO A. TURINI CCI – Londrina PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIA CURSO DE ATUALIZAÇÃO EM TOXICOLOGIA

2 PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIA CONTEÚDO Histórico e objetivo da Toxicologia Histórico e objetivo da Toxicologia Divisão da Toxicologia Divisão da Toxicologia Áreas e aspectos da Toxicologia Áreas e aspectos da Toxicologia Conceitos básicos Conceitos básicos Fases da intoxicação Fases da intoxicação Características da exposição a xenobióticos Características da exposição a xenobióticos Toxicocinética: absorção, distribuição, armazenamento, eliminação Toxicocinética: absorção, distribuição, armazenamento, eliminação Toxicodinâmica Toxicodinâmica Espectro dos efeitos tóxicos Espectro dos efeitos tóxicos

3 CONCEITO DE TOXICOLOGIA É o estudo da interação entre agentes químicos e sistemas biológicos com o objetivo de determinar, quantitativamente, o potencial dos agentes químicos em produzir danos que resultam em efeitos adversos em organismos vivos É o estudo da interação entre agentes químicos e sistemas biológicos com o objetivo de determinar, quantitativamente, o potencial dos agentes químicos em produzir danos que resultam em efeitos adversos em organismos vivos (BALLANTYNE, 1999)

4 RESENHA HISTÓRICA Fonte: Klaassen et al. (1986)

5 Todas as substâncias são tóxicas; não existe uma só que não seja. A dose certa é o que diferencia o veneno do remédio PARACELSUS ( ) EVOLUÇÃO DA TOXICOLOGIA

6 CiênciasBásicas QuímicaBiologiaFisiologiaFarmacologiaPatologiaMedicina TOXICOLOGIA TOXICOLOGIA Geral Áreas Áreasfundamentais Analítica Experimental aplicadas ENSINO Social TOXICOLOGIA REGULATÓRIA Alimentos Alimentos Medicamentos Medicamentos Clínica Ambiental Ambiental ECOTOXICOLOGIA Ocupacional Fonte: Repetto, 1997

7 Toxicologia de alimentos Toxicologiaambiental Toxicologia de medicamentosToxicologiaocupacionalToxicologiasocial ClínicoAnalíticoLegislação Investigação Investigação ASPECTOS Áreas de Atuação

8 Toxicologia Ambiental Estuda os efeitos nocivos causados pela interação entre os agentes químicos contaminantes do ambiente – água, solo, ar - com o organismo Áreas de Atuação

9 Toxicologia Ocupacional Estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação entre os agentes químicos e os contaminantes do ambiente de trabalho com o indivíduo exposto Áreas de Atuação

10 Toxicologia de Alimentos Estuda as condições em que os alimentos podem ser ingeridos, sem causar danos ao organismo Áreas de Atuação

11 Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos Estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação de medicamentos ou cosméticos com o organismo, decorrentes de uso inadequado ou da suscetibilidade individual Áreas de Atuação

12 Toxicologia Social Estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, causando prejuízo ao próprio indivíduo e à sociedade Áreas de Atuação

13 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Agente tóxico ou toxicante Substância química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. Xenobiótico Termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Não possuem papel fisiológico conhecido. Toxina Refere-se à substância tóxica produzida por um sistema biológico (plantas, animais, fungos e bactérias).

14 Veneno CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Termo de uso popular utilizado para designar a substância química, ou mistura de substâncias químicas, que provoca a intoxicação ou a morte com baixas doses. Segundo alguns autores, é um termo utilizado especificamente para designar substâncias provenientes de animais e plantas, nos quais teriam importantes funções de autodefesa ou de predação. Ex. animais: veneno de cobra, de abelha plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca

15 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Fármaco Toda substância de estrutura química definida capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. Droga T oda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. A palavra droga tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria-prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos.

16 Dose CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA A quantidade total de substância à qual um organismo é exposto. Usualmente a dose corresponde à quantidade total de material que penetra em um organismo por uma via específica de exposição. Qualquer efeito tóxico é proporcional à dose

17 Toxicidade Capacidade inerente a um agente tóxico de produzir um efeito deletério no organismo. Ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância. CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

18 Dose Letal 50 (DL 50 ) Dose, obtida estatisticamente, em mg/kg, de uma determinada substância, necessária para matar 50% de uma população de animais CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA AGENTE DL 50 (mg/kg) Etanol Cloreto de sódio4.000 Sulfato ferroso1.500 Morfina900 Estricnina2 Nicotina1 Dioxina (TCDD)0,001 Toxina botulínica0,00001

19 TOXICIDADE CLASSIFICAÇÃO Extremamente tóxica: DL50 < ou = 1 mg/kg Altamente tóxica: DL50 > 1 a 50 mg/kg Moderadamente tóxica: DL50 > 50 a 500 mg/kg Levemente tóxica: DL50 > 0,5 a 5 g/kg Relativamente não tóxica: DL50 acima de 5 g/kg CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

20 Risco = Toxicidade X Exposição Termo que traduz a probabilidade estatística de uma substância química provocar efeitos nocivos em condições definidas de exposição Substância com alta toxicidade mas baixa exposição baixa probabilidade de causar intoxicações

21 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Efeito tóxico Alteração anormal, indesejável ou nociva, decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas. Ação tóxica Maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais.

22 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Antídoto e Antagonista Agente capaz de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente tóxica. Antídoto é a sustância que se opõe ao efeito tóxico, atuando sobre o próprio toxicante Antagonista é a s ubstância que exerce uma ação oposta à do agente tóxico (agonista) PORTANTO

23 Antídoto: mecanismos de ação neutralização neutralização - antígeno-anticorpo - antígeno-anticorpo impedir absorção impedir absorção - adsorção (carvão ativado, Terra de Füller) - adsorção (carvão ativado, Terra de Füller) - ligação com proteína (albumina, clara de ovo) - ligação com proteína (albumina, clara de ovo) quelação quelação - metais (Pb-EDTA) - metais (Pb-EDTA) CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

24 Antagonista: mecanismos de ação Antagonista específico: atua sobre o mesmo receptor que o toxicante, competindo com ele. O resultado é função das concentrações respectivas. Antagonista inespecífico: não atua sobre o mesmo receptor. Estimula uma atividade orgânica contrária à induzida pelo toxicante. CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

25 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS Características químicas:Características químicas: aminas aromáticas, hidrocarbonetos halogenados, álcoois Características físicas:Características físicas: sólidos, líquidos, gases, vapores, partículas Estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo

26 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS Ação tóxica:Ação tóxica: local - irritantes sistêmica - asfixiantes, depressores, sistêmica - asfixiantes, depressores, hepatotóxicos, carcinogênicos hepatotóxicos, carcinogênicos Potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicosUsos: praguicidas, solventes, aditivos alimentares

27 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS Efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, teratogênicos hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos Mecanismo de ação: Mecanismo de ação: anticolinesterásicos, metemoglobinizantes

28 FASES DA INTOXICAÇÃO Fonte: Moraes et al., 1991 apud Paoliello (2003). absorção. distribuição. eliminação. biotransformação

29 Dose e/ou concentração Dose e/ou concentração Via de introdução Via de introdução Duração e freqüência da exposição Duração e freqüência da exposição Propriedades físico-químicas das substâncias Propriedades físico-químicas das substâncias Fatores relacionados à suscetibilidade individual Fatores relacionados à suscetibilidade individual I – Fase de Exposição Depende: Fase de contato das superfícies externas ou internas do organismo entram em contato com o toxicante.

30 I – Fase de Exposição Dose e/ou Concentração Dose e/ou Concentração Quanto maior a dose/concentração maior o efeito Ex: 100 mg cocaína - efeito X 2 x 50 mg cocaína - efeito Y 2 x 50 mg cocaína - efeito Y AGENTE TÓXICO + SISTEMA BIOLÓGICO EFEITO TÓXICO EFEITO TÓXICO

31 I – Fase de Exposição Intravenosa Respiratória Dérmica Intraperitonial Sub-cutânea Intramuscular Intradérmica Oral Intensidade do Efeito Tóxico X Rapidez de Resposta = superior a = superior a Via de introdução Via de introdução... Via Respiratória... Via Oral... Via Dérmica Via de introdução Via de introdução... Via Respiratória... Via Oral... Via Dérmica

32 DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA DA EXPOSIÇÃO AgudaSobreagudaSubcrônicaCrônica Administração única Administração única (repetida < 24 h) (repetida < 24 h) Exposição repetida < 1 mês < 1 mês Exposição repetida Exposição repetida > 1 mês e 1 mês e < 3 meses Exposição repetida > 3 meses

33 I – Fase de Exposição Propriedades físico-químicas das substâncias Propriedades físico-químicas das substâncias Solubilidade Solubilidade Pressão de vapor Pressão de vapor Constante de ionização Constante de ionização Tamanho da partícula Tamanho da partícula Reatividade química Reatividade química Estabilidade Estabilidade Coeficiente de partição Coeficiente de partição

34 I – Fase de Exposição Fatores relacionados ao organismo Fatores relacionados ao organismo Absorção Absorção Distribuição Distribuição Biotransformação Biotransformação Espécie Espécie Idade Idade Sexo Sexo Peso Peso Diferenças genéticas Diferenças genéticas Estado de saúde Estado de saúde Estado nutricional Estado nutricional Condições metabólicas Condições metabólicas

35 II – Fase de Toxicocinética Inclui todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a concentração do toxicante nos diferentes tecidos do organismo Intervêm nesta fase: Absorção Absorção Distribuição Distribuição Armazenamento Armazenamento Biotransformação Biotransformação Excreção Excreção

36 II – Fase de Toxicocinética ABSORÇÃO ABSORÇÃO Conceito : Conceito : é o processo de transferência do agente químico do local de administração para a circulação geral. Esse processo se dá através das membranas biológicas.

37 EXTERIOR FLUIDO INTERSTICIAL PLASMA FLUIDO INTRACELULAR respiratóriadigestivaocularpelemucosaMembrana Membrana capilar Membrana capilar Membrana capilar Passos da Absorção

38 Via de introdução Característica da membrana Fatores relacionados à substância química Fatores relacionados ao organismo Fatores que influenciam a Absorção Fatores que influenciam a Absorção

39 Fonte: Repetto, CARACTERÍSTICA DA MEMBRANA

40 TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA 1.Transporte passivo Difusão simples Difusão simples FiltraçãoFiltração 2. Transportes especializados Transporte ativo Transporte ativo Difusão facilitada Difusão facilitada Endocitose Endocitose

41 MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo -contínuo movimento de moléculas e íons em líquidos ou gases -depende da lipossolubilidade, gradiente de concentração, coeficiente de partição óleo-água e grau de ionização Difusão simples Difusão simples Membrana lipídica intracelularextracelular Toxicante Toxicante Ex: álcoois, medicamentos Ex: álcoois, medicamentos

42 depende do tamanho, carga e forma das partículas depende do tamanho, carga e forma das partículas Filtração extracelular intracelular Toxicante Toxicante membranacelular MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo

43 Transporte Ativo Requer um transportador Requer um transportador Realiza-se contra gradiente de concentração Realiza-se contra gradiente de concentração Implica gasto de energia (ATP) Implica gasto de energia (ATP) Utilizado apenas por substâncias de peso molecular elevado, hidrossolúveis ou ionizadas Utilizado apenas por substâncias de peso molecular elevado, hidrossolúveis ou ionizadas Mecanismo utilizado por ácidos e bases fortes Mecanismo utilizado por ácidos e bases fortes MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Especializado

44 TRANSPORTE ATIVO TRANSPORTE ATIVO Líquido extra-celular Citoplasma Sítios de fixação de K+ Bomba K + / Na + Sítios de fixação de Na + Fonte:

45 Difusão facilitada a favor de um gradiente de concentração depende de transportador que torna a substância a ser transposta solúvel em lipídios MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Especializado

46 DIFUSÃO FACILITADA DIFUSÃO FACILITADA Líquido extra-celular Partícula insolúvel em lipídios Proteína transportadora Citoplasma Fonte:

47 ocorre por quebra da tensão superficial de vacúolos e formação de vesículas fagocíticas ou pinocíticasocorre por quebra da tensão superficial de vacúolos e formação de vesículas fagocíticas ou pinocíticas Ex: proteínas de alto peso molecular MECANISMOS DE TRANSPORTE Transportes Especializados Endocitose Endocitose

48 ENDOCITOSE ENDOCITOSE Líquido extra-celular Citoplasma Membrana Fonte:

49 Hidrossolubilidade: OH, COOH, NH 2, SH, C=O Lipossolubilidade : alquílicos, fenílicos, naftílicos, halogênios, acetil (CH 3 COO - ) Solubilidade Fatores relacionados à substância química

50 Grau de ionização do toxicante valores de pKa (logaritmo negativo da constante de dissociação) do toxicante valores de pKa (logaritmo negativo da constante de dissociação) do toxicante pH do meio (plasma, estômago, intestino, urina etc.) pH do meio (plasma, estômago, intestino, urina etc.) determinarão a proporção entre formas Ionizadas (I) e Não Ionizadas (NI) nos compartimentos Fatores relacionados à substância química

51 EQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACH Grau de ionização do toxicante pH do meio pKa do toxicante pKa do toxicante para ácidos fracos: RCOOH RCOO - H + pKa - pH = pKa - pH = para bases fracas: R NH 3 + RNH 2 H + pKa - pH = pKa - pH = log I log I NINI log NI [I] [I] Onde: I = forma ionizada NI = forma não ionizada

52 Plasma (pH = 7,4) R-COOH R-COO - + H + NI I Suco gástrico (pH = 1,4) R-COOH R-COO - + H + NI I Composto ácido: AAS (pKa = 3,4) MEMBRANAMEMBRANA

53 Estômago (pH = 1,4) R-NH 3 R-NH 2 + H + I N I N I Intestino (pH = 6,4) R-NH 3 R-NH 2 + H + I NI Composto básico: anilina (pKa = 5,4) MEMBRANAMEMBRANA ?

54 Passagem de um compartimento a outro segundo o pH pH alto pH baixo BASESÁCIDOS Fonte: Repetto, 1997 MEMBRANA

55 Fortes ÁCIDOS pKa BASES Fracos Cafeína*DapsonaOxazepan*Nitrazepan*DiazepanQuininaQuinidinaClordiazepóxidoProfoxifenoReserpinaKanamicinaLidocaínaQuininaQuinidinaMeperidinaProcainamidaEfedrinaAnfetaminaTolazolinaMecamilaminaGuanetidina Penicilinas Ácido salicílico Ácido acetilsalicílico WarfarinaTolbutamidaSulfadimetoxinaFenobarbitalTiopentalFenitoínaTeofilinaGlutetimida*Nitrazepan*Oxazepan Cafeína Fracos Fortes Valores aproximados de pKa de alguns ácidos e bases

56 VIAS DE INTRODUÇÃO Agentetóxico Barreira BiológicaSistemabiológico Cutânea Gastrintestinal Alveolar Vascular Hemato-encefálica Placentária

57 ABSORÇÃO CUTÂNEA Dificultada pelo extrato córneo

58 Fatores que influenciam Ligados ao agente lipossolubilidade, grau de dissociação, peso molecular, volatilidade, viscosidade lipossolubilidade, grau de dissociação, peso molecular, volatilidade, viscosidade Ligados ao indivíduo região da pele, integridade da pele, pilosidades locais, vascularização região da pele, integridade da pele, pilosidades locais, vascularização Ligados às condições de contato ou da exposição duração e tipo do contato, temperatura local da pele e do ambiente duração e tipo do contato, temperatura local da pele e do ambiente ABSORÇÃO CUTÂNEA

59 ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL Fatores que influenciamFatores que influenciam Relacionados ao toxicante - lipossolubilidade - dissociação - propriedades irritativas e eméticas - resistência ao pH estomacal, enzimas digestivas e enzimas da microflora intestinal Estado de plenitude ou vacuidade GI Interação físico-química entre compostos no conteúdo intestinal

60 100% via oral 50% via retal 0% via sublingual EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM OU ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA

61 ABSORÇÃO PULMONAR Extensa área de absorção área alveolar ~90 m 2 Rápida intoxicação pulmão coração Absorção Gases Vapores Partículas sólidas e líquidas

62 P ar alveolar > P sangue: absorção P ar alveolar < P sangue: eliminação ABSORÇÃO PULMONAR

63 Alvéolos Partículas > 5 m remoção mecânica Partículas 1-5 m remoção mucociliar Partículas < 1 m absorção ABSORÇÃO PULMONAR MATERIAL PARTICULADO

64 II – Fase de Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTES DISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTES FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO lipossolubilidade - lipossolubilidade - quanto maior a lipossolubilidade mais rápida a chegada aos órgãos-alvo grau de ionização –grau de ionização – quanto menor a ionização maior a absorção afinidade com moléculas orgânicas –afinidade com moléculas orgânicas – quanto maior a afinidade mais lenta a distribuição aos órgãos-alvo Ex: CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido adiposo, metais e grupos SH metais e grupos SH grau de oxidação do toxicantegrau de oxidação do toxicante Ex: As 3+ (cumulativo) e As 5+ (eliminado)

65 II – Fase de Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTES DISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTES FATORES LIGADOS AO ORGANISMO Alta irrigação do órgão (fígado, baço, rins, pulmões)Alta irrigação do órgão (fígado, baço, rins, pulmões) Conteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgãoConteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgão Capacidade de biotransformação do órgãoCapacidade de biotransformação do órgão Ex: DDT DDE (menor biotransformação) Ex: DDT DDE (menor biotransformação)

66 Complexação de agentes tóxicos com proteínas Fonte: Repetto, 1997

67 II – Fase de Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS BARREIRAS BIOLÓGICAS Hemato-encefálica: passagem depende da afinidade por células do SNC e da lipossolubilidade do agente tóxico. Ex: álcoois, drogas de abuso, nicotina, praguicidas organofosforados, solventes orgânicos, CO, metais pesados

68 II – Fase de Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS BARREIRAS BIOLÓGICAS PLACENTÁRIA: estrutura altamente vascularizada (tecidos maternos e fetais) PLACENTÁRIA: estrutura altamente vascularizada (tecidos maternos e fetais) Funções: trocas gasosas, passagem de nutrientes, excreção de metabólitos fetais, controle hormonal do feto Funções: trocas gasosas, passagem de nutrientes, excreção de metabólitos fetais, controle hormonal do feto Passagem de toxicantes: Passagem de toxicantes: - por difusão passiva, facilitada, transporte ativo e filtração - depende da lipossolubilidade e peso molecular do composto - depende da circulação e do metabolismo placentário - pode ocorrer passagem em todas as fases da gestação Ex: etanol, metais, drogas de abuso (BEBÊS COM SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA)

69 II – Fase de Toxicocinética SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO PROTEÍNAS PLASMÁTICAS -Maior parte dos toxicantes distribuem-se ligados à albumina (ligações reversíveis) Ex: fármacos de caráter ácido: fenobarbital, ácido valpróico - lipoproteínas: têm maior peso molecular e são lipossolúveis Ex: fármacos de caráter básico - imipramina, clorpromazina, propranolol FORMA LIGADA - farmacologicamente inativaFORMA LIGADA - farmacologicamente inativa FORMA LIVRE - farmacologicamente ativaFORMA LIVRE - farmacologicamente ativa explica a toxicidade do paration paraoxon (predomínio da forma livre) explica a toxicidade do paration paraoxon (predomínio da forma livre) IMPORTÂNCIA IMPORTÂNCIA

70 II – Fase de Toxicocinética SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO fígadofígado rinsrins lipídios (solventes, organoclorados,lipídios (solventes, organoclorados, cocaína, THC) cocaína, THC) ossosossos cabeloscabelos leite materno, entre outrosleite materno, entre outros

71 II – Fase de Toxicocinética BIOTRANSFORMAÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃOConceito: Conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo, geralmente por processos enzimáticos, para formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis, resultando quase sempre na diminuição ou perda da sua toxicidade e facilitando a eliminação renal.

72 BIOTRANSFORMAÇÃO

73 METABÓLITOS TÓXICOS

74 BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO PARACETAMOL BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO PARACETAMOL Glicunonidação Paracetamol Sulfatação Metabólito eletrofílico reativo Glutationa Proteínas hepáticas Destoxificação Morte celular Citocromo P450

75 CONSEQÜÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO Favorecer a eliminação por formação de compostos mais polaresFavorecer a eliminação por formação de compostos mais polares Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais freqüente)Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais freqüente) Transformar o produto original em compostos mais ativosTransformar o produto original em compostos mais ativos

76 FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO constitucionais FATORES INTERNOS FATORES INTERNOS condicionais condicionais indução enzimática indução enzimática FATORES EXTERNOS FATORES EXTERNOS inibição enzimática

77 -OH FASE I FASE II BENZENO FENOL FENIL SULFATO -OSO 3 H FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO

78 BIOTRANSFORMAÇÃODOTOXICANTE PRODUTO HIDROSSOLÚVEL MUITO POLAR POUCO POLAR FASE I (POLARIZAÇÃO)__ FASE II (CONJUGAÇÃO)_X ELIMINAÇÃOXX POSSIBILIDADES TOXICOCINÉTICAS DAS SUSTÂNCIAS QUÍMICAS

79 BIOTRANSFORMAÇÃODOTOXICANTE PRODUTO LIPOSSOLÚVEL METABOLIZÁVELPOUCOMETABOLIZÁVEL FASE I (POLARIZAÇÃO)X FASE II (CONJUGAÇÃO)X ELIMINAÇÃOXSEQÜESTROFÍSICO-QUÍMICO POSSIBILIDADES TOXICOCINÉTICAS DAS SUSTÂNCIAS QUÍMICAS

80 II – Fase de Toxicocinética EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO Conceito: Excreção - processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo Eliminação por biotransformação - processo pelo qual as substâncias mudam de estrutura, mas continuam no organismo sob a forma de metabólitos

81 II – Fase de Toxicocinética EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO VIAS: Renal (através da urina) Renal (através da urina) Pulmonar (através do ar expirado) Pulmonar (através do ar expirado) Biliar (através da bile) Biliar (através da bile) Suor Suor Saliva Saliva Leite Leite Gastrintestinal (pelas fezes) Gastrintestinal (pelas fezes)

82 Fonte: Repetto, 1997 Efeito do pH urinário sobre a reabsorção e excreção de uma substância ionizada Parede Urina pH Plasma tubular ácido HX H + + X - HX H + + X - Urina pH Parede Urina pH Parede básico tubular Plasma básico tubular Plasma X - + H + HX ÁCIDOSÁCIDOS FRACOSFRACOS

83 FASE III – TOXICODINÂMICA Compreende os mecanismos de interação entre as moléculas do toxicante e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, conseqüentemente, o aparecimento de desequilíbrio homeostático

84 Organismo Sítio de Ação Efeito tóxico Dose administrada do toxicante Concentração adequada Alterações bioquímicas e fisiológicas Bioativação

85 Estágios potenciais no desenvolvimento de toxicidade após a exposição a toxicantes Toxicante Alcance do órgão Interação com a molécula-alvo Alteração do ambiente biológico Disfunção celular Toxicidade Dano Fonte: Gregus & Klaassen (2001) apud Paoliello; Silva, 2003

86 Absorção Distribuição para o alvo ReabsorçãoAtivação Eliminação pré-sistêmica Distribuição longe do alvo ExcreçãoDestoxificação Fonte: Gregus & Klaassen (2001) apud Paoliello; Silva, 2003 Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta Toxicante Processo de alcance do toxicante no sítio-alvo de ação Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e macromolécula) ou sítio-alvo de ação Toxicante final XXXX

87 Xenobiótico original chumbo, tetrodotoxina, cianeto chumbo, tetrodotoxina, cianeto Metabólito do xenobiótico fluorocitrato (fluoracetato), ácido oxálico (etilenoglicol) fluorocitrato (fluoracetato), ácido oxálico (etilenoglicol) Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio OH (paraquate) OH (paraquate) Compostos endógenos bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida DESENCADEADORES DO EFEITO TÓXICO

88 CLASSIFICAÇÃO DOS TOXICANTES QUANTO AOS SEUS MODOS DE AÇÃO InespecíficosInespecíficos efeito depende de suas propriedades físico-químicas efeito depende de suas propriedades físico-químicas ácidos ou bases que são irritantes e corrosivos nos tecidos de contato ácidos ou bases que são irritantes e corrosivos nos tecidos de contato EspecíficosEspecíficos efeito mais seletivo pois atuam em uma estrutura-alvo (enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, ácidos nucleicos, etc) efeito mais seletivo pois atuam em uma estrutura-alvo (enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, ácidos nucleicos, etc)

89 Distribuição seletiva Porosidade do endotélio capilar Porosidade do endotélio capilar favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos rins e fígado favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos rins e fígado Transporte de membrana especializado Transporte de membrana especializado paraquate entra no pneumócito através de uma proteína carreadora paraquate entra no pneumócito através de uma proteína carreadora Ligação a compostos intracelulares Ligação a compostos intracelulares FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE DE AÇÃO

90 III – Fase de Toxicodinâmica Ação sobre Estrutura celular Destruição total da célula Destruição total da célula Alteração da membrana celular Alteração da membrana celular Alteração das organelas celulares Alteração das organelas celulares

91 III – Fase de Toxicodinâmica Ação sobre Função celular Interação com receptores Interação com receptores Inibição da fosforilação oxidativa Inibição da fosforilação oxidativa Complexação com biomoléculas Complexação com biomoléculas componentes enzimáticoscomponentes enzimáticos proteínasproteínas lipídioslipídios ácidos nucléicosácidos nucléicos Perturbação da homeostase do cálcio Perturbação da homeostase do cálcio Interferência nas funções de membranas Interferência nas funções de membranas

92 Interações com Receptores Receptores: macromoléculas situadas nas membranas celulares, no citoplasma ou no núcleo Receptores: macromoléculas situadas nas membranas celulares, no citoplasma ou no núcleo

93 Interações com Receptores Atropina: bloqueia os receptores muscarínicos da acetilcolina

94 Interações com Receptores Bloqueio da junção neuromuscular por venenos neurotóxicos

95 Complexação com biomoléculas COMPONENTES ENZIMÁTICOS Praguicidas organofosforados e carbamatos – inibem a enzima acetilcolinesterasePraguicidas organofosforados e carbamatos – inibem a enzima acetilcolinesterase Chumbo: inibição da síntese do hemeChumbo: inibição da síntese do heme

96 Complexação com biomoléculas Fenda sináptica colinérgica normal Fenda sináptica colinérgica normal Complexação com biomoléculas COMPONENTES ENZIMÁTICOS

97 Complexação com biomoléculas Inibição de colinesterases por inseticidas organofosforados Fonte: Mídio; Silva (1995), apud Paoliello; Silva, 2003 Complexação com biomoléculas COMPONENTES ENZIMÁTICOS

98 Complexação com biomoléculas Inibição de colinesterases por inseticidas carbamatos Inibição de colinesterases por inseticidas carbamatos Fonte: Mídio; Silva (1995), apud Paoliello; Silva, 2003 Complexação com biomoléculas COMPONENTES ENZIMÁTICOS

99 Efeito do chumbo na síntese do heme

100 Complexação com biomoléculas PROTEÍNAS / ÁCIDOS NUCLEICOS AFLATOXINA B1 2,3 – EPÓXIDO DNA PARACETAMOL Sulfato PARACETAMOL Glicuronato N-acetil p-benzoquinona-imina (Intermediário tóxico) Ácido Mercapiturico Morte celular BIOATIVAÇÃO

101 EEstresse oxidativo – s sofre ciclo redox – a aceita e - da redutase, originando radical que então transfere esse e - extra ao O 2, formando ânion superóxido e regenerando o composto original. Através deste ciclo, 1 molécula do xenobiótico pode gerar muitos anions superóxido Redução do oxigênio molecular através do ganho de 4 elétrons Complexação com biomoléculas LIPÍDIOS

102 Inibição da fosforilação oxidativa interferências com a produção de energia celular (ATP mitocondrial) GRUPO I Substâncias que interferem na liberação de hidrogênio para a cadeia de transporte de elétrons Exemplo: fluoracetato de sódio inibe o Ciclo de Krebs e a produção de co-fatores reduzidos

103 Inibição da fosforilação oxidativa CIA = ácido cítricoFUA = ácido fumárico ICA = ácido isocítricoMAA = ácido málico CGA = ácido cetoglutáricoOXA = ácido oxalacético SUA = ácido succínico FLUORACETATO

104 Inibição da fosforilação oxidativa Substâncias que inibem o transporte de elétrons pela cadeiade transporte, até serem receptados pelo oxigênio Exemplo: cianeto interferências com a produção de energia celular (ATP mitocondrial) GRUPO II

105 Inibição da fosforilação oxidativa CIANETO

106 Substâncias que interferem na liberação de oxigênio no transportador final de elétrons (citocromo oxidase) Exemplos: Monóxido de carbono carboxiemoglobina Agentes metemoglobinizantes metemoglobina GRUPO III interferências com a produção de energia celular (ATP mitocondrial)

107 Inibição da fosforilação oxidativa CARBOXIEMOGLOBINA

108 nitrito anilina toluidinas nitrobenzeno antimaláricos nitrotolueno antibióticos anestésicos locais Fe ++ Fe +++ METEMOGLOBINA

109 Perturbação da homeostase do cálcio Perturbação da homeostase do cálcio Fonte: Repetto, 1997

110 Perturbação da homeostase do cálcio Perturbação da homeostase do cálcio aumento do influxo de cálcio liberação intracelular de cálcio inibição da saída pela membrana plasmática Dioxinas, aldeídos, peróxidos, metais, nitrofenóis, entre outros

111 Interferência nas funções de membranas DDT – ação neurotóxica por bloqueio dos canais de Na + Solventes orgânicos – efeitos depressores do SNC por alteração da fluidez da membrana

112 IV – Fase Clínica É a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou ainda alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante com o organismo

113 Forma de transporteFormaativa Formaativa PRODUTOSNOCIVOS Absorção Fluido extracelular Drogas em forma ativa Drogas em forma de transporte Produtos inativos Local de ação principal secundário Estímulo Estímulo Relaçãoestímuloefeito Relaçãoestímuloefeito Efeitos Efeitoscolaterais Efeitoterapêutico ou tóxico AtivaçãometabólicaDegradaçãometabólica XENOBIÓTICO Ligado a proteínas Ligado a proteínas

114 SUBSTÂNCIATÓXICA PELE OU MUCOSA TECIDO CELULAR ÓRGÃO Fonte: Ballantyne et al., 1999 apud Paoliello, 2003 FIGURA-BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS EFEITOS TÓXICOS VIA DE EXPOSIÇÃO ABSORÇÃO TOXICIDADE LOCAL TOXICIDADE SISTÊMICA TOXICIDADE SISTÊMICA

115 ESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOS Efeito local Efeito local Efeito sistêmico Efeito sistêmico efeito reversível efeito reversível efeito irreversível efeito irreversível Efeito imediato Efeito imediato Efeito tardio Efeito tardio alterações genéticas alterações genéticas mutagênicos mutagênicos carcinogênicos carcinogênicos teratogênicos teratogênicos

116 MECANISMOS DE INTERAÇÕES Toxicocinético fenilbutazona e varfarina bicarbonato e barbituratos Toxicodinâmico álcool e benzodiazepínicos opióides e naloxona Químico metais e quelantes

117 Resultado da interação Sinergismo Diminuição do efeito Antagonismo Aumento do efeito AdiçãoPotenciação Farmacológico Funcional Fisiológico Químico CompetitivoNão Competitivo

118 ILUSTRAÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE INTERAÇÕES Interação Efeito do agente A Efeito do agente B Efeito de A + B Adição20%30%50% Sinergismo20%30%100% Potenciação0%30%50% Antagonismo20%30%5% Fonte: modificado de:

119 ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO COMPETITIVO O antagonista compete com o agonista pelo receptor O antagonismo pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista Agonista Antagonista competitivo

120 Antagonista não competitivo Agonista ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO NÃO COMPETITIVO A ligação do antagonista altera o sítio de ligação do agonista, impedindo-o de se ligar O antagonismo não pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista

121 ANTAGONISMO FISIOLÓGICO FUNCIONAL Agentes atuam em diferentes receptores produzindo efeitos opostos que se contrabalançam DDT e benzodiazepínicos DDT fechamento canais Na + hiperexcitabilidade neuronal DDT fechamento canais Na + hiperexcitabilidade neuronal Benzodiazepínicos ação do GABA depressão neuronal Benzodiazepínicos ação do GABA depressão neuronal

122 ANTAGONISMO QUÍMICO Interação química direta entre dois agentes metais e quelantes

123 INTOXICAÇÃO Processo patológico causado por substâncias químicas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico secundários a modificações bioquímicas no organismo Processo evidenciado por sinais e sintomas ou mediante exames laboratoriais

124 CLASSIFICAÇÃO DA INTOXICAÇÃO INTOXICAÇÃO AGUDA (a curto prazo): consiste no aparecimento de um quadro clínico patológico decorrente de exposição única ou múltipla, num período não superior a 24 h INTOXICAÇÃO SOBREAGUDA: exposições freqüentes ou repetidas, num período de vários dias ou semanas, antes do aparecimento dos sintomas INTOXICAÇÃO CRÔNICA (a longo prazo): exposições freqüentes ou repetidas (geralmente baixas doses), durante um longo período de tempo. Manifestações clínicas: acúmulo do tóxico ou adição de efeitos Quanto à duração da exposição

125 CLASSIFICAÇÃO E EVOLUÇÃO DA INTOXICAÇÃO EM FUNÇÃO DO TEMPO Fonte: Repetto, 1997

126 INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO: ACUMULAÇÃO DO TOXICANTE NO ORGANISMO Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003

127 INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO: SOMA DOS EFEITOS DO TOXICANTE Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003

128 CLASSIFICAÇÃO DAS INTOXICAÇÕES Quanto à intensidade dos efeitos LEVE: geralmente é reversível com o término da exposição MODERADA: as lesões podem ser reversíveis e irreversíveis, sem morte ou lesão grave permanente GRAVE: há lesão irreversível, podendo levar à morte

129 CLASSIFICAÇÃO DA INTOXICAÇÃO Quanto à forma de atuação LOCAL: LOCAL: o efeito ocorre no local do primeiro contato do agente tóxico com o organismo (ingestão de ácidos, inalação de vapores irritantes) SISTÊMICA: SISTÊMICA: o efeito tóxico ocorre distante do local de penetração do agente após absorção pela corrente sangüínea (efeito nefrotóxico do cádmio)

130 COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE TÓXICO NO ORGANISMO TOXICANTE Vias de introdução Absorção DISTRIBUIÇÃO (SANGUE) DISTRIBUIÇÃO (SANGUE) Tóxico livre Tóxico combinado Tóxico livre Tóxico combinado Produto de biotransformação Produto de biotransformação CINÉTICA Interação Efeitos EliminaçãoBiotransformação ACUMULAÇÃO Combinado Livre DINÂMICA SÍTIO DE AÇÃO (receptores)

131 Você pode ser um toxicologista em duas lições fáceis... Você pode ser um toxicologista em duas lições fáceis... (Arnold Lehman, 1955) (Arnold Lehman, 1955)... cada uma de dez anos.


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