CONCEIÇÃO A. TURINI CCI – Londrina

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1 CONCEIÇÃO A. TURINI CCI – Londrina cci@uel.br
CURSO DE ATUALIZAÇÃO EM TOXICOLOGIA PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIA CONCEIÇÃO A. TURINI CCI – Londrina

2 PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIA
CONTEÚDO Histórico e objetivo da Toxicologia Divisão da Toxicologia Áreas e aspectos da Toxicologia Conceitos básicos Fases da intoxicação Características da exposição a xenobióticos Toxicocinética: absorção, distribuição, armazenamento, eliminação Toxicodinâmica Espectro dos efeitos tóxicos

3 CONCEITO DE TOXICOLOGIA
É o estudo da interação entre agentes químicos e sistemas biológicos com o objetivo de determinar, quantitativamente, o potencial dos agentes químicos em produzir danos que resultam em efeitos adversos em organismos vivos (BALLANTYNE, 1999)

4 RESENHA HISTÓRICA Fonte: Klaassen et al. (1986)

5 EVOLUÇÃO DA TOXICOLOGIA
“Todas as substâncias são tóxicas; não existe uma só que não seja”. “A dose certa é o que diferencia o veneno do remédio” PARACELSUS ( )

6 TOXICOLOGIA TOXICOLOGIA REGULATÓRIA Farmacologia Química Patologia
Ciências Básicas Química Biologia Fisiologia Farmacologia Patologia Medicina TOXICOLOGIA Geral Áreas fundamentais Analítica Experimental aplicadas ENSINO Social TOXICOLOGIA REGULATÓRIA Alimentos Medicamentos Clínica Ambiental ECOTOXICOLOGIA Ocupacional Fonte: Repetto, 1997

7 Áreas de Atuação ASPECTOS Toxicologia de alimentos ambiental
medicamentos ocupacional social ASPECTOS Clínico Analítico Legislação Investigação

8 Áreas de Atuação Toxicologia Ambiental
Estuda os efeitos nocivos causados pela interação entre os agentes químicos contaminantes do ambiente – água, solo, ar - com o organismo

9 Áreas de Atuação Toxicologia Ocupacional
Estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação entre os agentes químicos e os contaminantes do ambiente de trabalho com o indivíduo exposto

10 Áreas de Atuação Toxicologia de Alimentos
Estuda as condições em que os alimentos podem ser ingeridos, sem causar danos ao organismo

11 Áreas de Atuação Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos
Estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação de medicamentos ou cosméticos com o organismo, decorrentes de uso inadequado ou da suscetibilidade individual

12 Áreas de Atuação Toxicologia Social
Estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, causando prejuízo ao próprio indivíduo e à sociedade

13 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Agente tóxico ou toxicante Substância química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. Xenobiótico Termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Não possuem papel fisiológico conhecido. Toxina Refere-se à substância tóxica produzida por um sistema biológico (plantas, animais, fungos e bactérias).

14 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Veneno Termo de uso popular utilizado para designar a substância química, ou mistura de substâncias químicas, que provoca a intoxicação ou a morte com baixas doses. Segundo alguns autores, é um termo utilizado especificamente para designar substâncias provenientes de animais e plantas, nos quais teriam importantes funções de autodefesa ou de predação. Ex. animais: veneno de cobra, de abelha plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca

15 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Fármaco Toda substância de estrutura química definida capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. Droga Toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. A palavra droga tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria-prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos.

16 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Dose A quantidade total de substância à qual um organismo é exposto. Usualmente a dose corresponde à quantidade total de material que penetra em um organismo por uma via específica de exposição. “Qualquer efeito tóxico é proporcional à dose”

17 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Toxicidade Capacidade inerente a um agente tóxico de produzir um efeito deletério no organismo. Ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância.

18 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Dose Letal 50 (DL50) Dose, obtida estatisticamente, em mg/kg, de uma determinada substância, necessária para matar 50% de uma população de animais AGENTE DL50 (mg/kg) Etanol Cloreto de sódio 4.000 Sulfato ferroso 1.500 Morfina 900 Estricnina 2 Nicotina 1 Dioxina (TCDD) 0,001 Toxina botulínica 0,00001

19 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
TOXICIDADE CLASSIFICAÇÃO Extremamente tóxica: DL50 < ou = 1 mg/kg Altamente tóxica: DL50 > 1 a 50 mg/kg Moderadamente tóxica: DL50 > 50 a 500 mg/kg Levemente tóxica: DL50 > 0,5 a 5 g/kg Relativamente não tóxica: DL50 acima de 5 g/kg

20 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Risco = Toxicidade X Exposição Termo que traduz a probabilidade estatística de uma substância química provocar efeitos nocivos em condições definidas de exposição Substância com alta toxicidade mas baixa exposição  baixa probabilidade de causar intoxicações

21 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Ação tóxica Maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais. Efeito tóxico Alteração anormal, indesejável ou nociva, decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas.

22 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Antídoto e Antagonista Agente capaz de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente tóxica. Antídoto é a sustância que se opõe ao efeito tóxico, atuando sobre o próprio toxicante Antagonista é a substância que exerce uma ação oposta à do agente tóxico (agonista) PORTANTO

23 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Antídoto: mecanismos de ação
• neutralização - antígeno-anticorpo • impedir absorção - adsorção (carvão ativado, Terra de Füller) - ligação com proteína (albumina, clara de ovo) • quelação - metais (Pb-EDTA)

24 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Antagonista: mecanismos de ação
Antagonista específico: atua sobre o mesmo receptor que o toxicante, competindo com ele. O resultado é função das concentrações respectivas. Antagonista inespecífico: não atua sobre o mesmo receptor. Estimula uma atividade orgânica contrária à induzida pelo toxicante.

25 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
Características químicas: aminas aromáticas, hidrocarbonetos halogenados, álcoois Características físicas: sólidos, líquidos, gases, vapores, partículas Estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo

26 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
Ação tóxica: local - irritantes sistêmica - asfixiantes, depressores, hepatotóxicos, carcinogênicos Potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos Usos: praguicidas, solventes, aditivos alimentares

27 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
Efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, teratogênicos hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos Mecanismo de ação: anticolinesterásicos, metemoglobinizantes

28 FASES DA INTOXICAÇÃO Fonte: Moraes et al., 1991 apud Paoliello (2003)
. absorção . distribuição . eliminação . biotransformação Fonte: Moraes et al., 1991 apud Paoliello (2003)

29 I – Fase de Exposição Depende: Dose e/ou concentração
Fase de contato das superfícies externas ou internas do organismo entram em contato com o toxicante. Depende: Dose e/ou concentração Via de introdução Duração e freqüência da exposição Propriedades físico-químicas das substâncias Fatores relacionados à suscetibilidade individual

30 AGENTE TÓXICO + SISTEMA BIOLÓGICO
I – Fase de Exposição Dose e/ou Concentração “Quanto maior a dose/concentração maior o efeito” Ex: 100 mg cocaína - efeito X 2 x 50 mg cocaína - efeito Y AGENTE TÓXICO + SISTEMA BIOLÓGICO EFEITO TÓXICO

31 I – Fase de Exposição Via de introdução Intensidade do Efeito Tóxico X
Intravenosa Respiratória Dérmica Intraperitonial Sub-cutânea Intramuscular Intradérmica Oral Intensidade do Efeito Tóxico X Rapidez de Resposta Via de introdução ... Via Respiratória ... Via Oral ... Via Dérmica = superior a

32 DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA DA EXPOSIÇÃO
Aguda Sobreaguda Subcrônica Crônica Administração única (repetida < 24 h) Exposição repetida < 1 mês Exposição repetida > 3 meses Exposição repetida > 1 mês e < 3 meses

33 I – Fase de Exposição Propriedades físico-químicas das substâncias
Solubilidade Pressão de vapor Constante de ionização Tamanho da partícula Reatividade química Estabilidade Coeficiente de partição

34 I – Fase de Exposição Fatores relacionados ao organismo Peso Absorção
Diferenças genéticas Estado de saúde Estado nutricional Condições metabólicas Absorção Distribuição Biotransformação Espécie Idade Sexo

35 II – Fase de Toxicocinética
Inclui todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a concentração do toxicante nos diferentes tecidos do organismo Intervêm nesta fase: • Absorção • Distribuição • Armazenamento • Biotransformação • Excreção

36 II – Fase de Toxicocinética
ABSORÇÃO Conceito: é o processo de transferência do agente químico do local de administração para a circulação geral. Esse processo se dá através das membranas biológicas.

37 Passos da Absorção EXTERIOR pele respiratória mucosa digestiva
ocular pele mucosa Membrana FLUIDO INTERSTICIAL Membrana capilar PLASMA Membrana capilar FLUIDO INTERSTICIAL Membrana capilar FLUIDO INTRACELULAR

38 Característica da membrana Fatores relacionados ao
Fatores que influenciam a Absorção Característica da membrana Via de introdução Fatores relacionados ao organismo Fatores relacionados à substância química

39 CARACTERÍSTICA DA MEMBRANA
Fonte: Repetto, 1997.

40 TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA
1.Transporte passivo  Difusão simples Filtração 2. Transportes especializados  Transporte ativo  Difusão facilitada  Endocitose

41 MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo
Difusão simples Membrana lipídica intracelular extracelular Toxicante       Toxicante contínuo movimento de moléculas e íons em líquidos ou gases depende da lipossolubilidade, gradiente de concentração, coeficiente de partição óleo-água e grau de ionização Ex: álcoois, medicamentos

42 MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo
Filtração extracelular intracelular Toxicante      Toxicante membrana celular depende do tamanho, carga e forma das partículas

43 MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Especializado
Transporte Ativo  Requer um “transportador”  Realiza-se contra gradiente de concentração  Implica gasto de energia (ATP)  Utilizado apenas por substâncias de peso molecular elevado, hidrossolúveis ou ionizadas  Mecanismo utilizado por ácidos e bases fortes

44 TRANSPORTE ATIVO Líquido extra-celular Citoplasma
Sítios de fixação de K+ Bomba K+/ Na+ Sítios de fixação de Na+ Fonte:

45 MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Especializado
Difusão facilitada a favor de um gradiente de concentração depende de transportador que torna a substância a ser transposta solúvel em lipídios

46 DIFUSÃO FACILITADA Líquido extra-celular Citoplasma
Partícula insolúvel em lipídios Proteína transportadora Citoplasma Fonte:

47 MECANISMOS DE TRANSPORTE Transportes Especializados
Endocitose ocorre por quebra da tensão superficial de vacúolos e formação de vesículas fagocíticas ou pinocíticas Ex: proteínas de alto peso molecular

48 Líquido extra-celular
ENDOCITOSE Líquido extra-celular Citoplasma Membrana Fonte:

49 Fatores relacionados à substância química
Solubilidade Hidrossolubilidade: OH, COOH, NH2 , SH, C=O Lipossolubilidade : alquílicos, fenílicos, naftílicos, halogênios, acetil (CH3COO-)

50 Grau de ionização do toxicante
Fatores relacionados à substância química Grau de ionização do toxicante valores de pKa (logaritmo negativo da constante de dissociação) do toxicante pH do meio (plasma, estômago, intestino, urina etc.) determinarão a proporção entre formas Ionizadas (I) e Não Ionizadas (NI) nos compartimentos

51 EQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACH Grau de ionização do toxicante
pH do meio pKa do toxicante para ácidos fracos: RCOOH  RCOO-  H+ pKa - pH = para bases fracas: R NH3+  RNH2  H+ log  I  NI log NI [I] Onde: I = forma ionizada NI = forma não ionizada

52 Composto ácido: AAS (pKa = 3,4)
Plasma (pH = 7,4) R-COOH R-COO- + H+ NI I Suco gástrico (pH = 1,4) R-COOH R-COO- + H+ NI I M E B RA N A 102 10-4

53 Composto básico: anilina (pKa = 5,4)
Estômago (pH = 1,4) R-NH3 R-NH2 + H+ I N I Intestino (pH = 6,4) R-NH3 R-NH2 + H+ I NI ? M E B RA N A 10-1 104

54 Passagem de um compartimento a outro segundo o pH
pH alto pH baixo M E B R A N BASES ÁCIDOS Fonte: Repetto, 1997

55 Valores aproximados de pKa de alguns ácidos e bases
Fortes ÁCIDOS pKa BASES Fracos Cafeína* Dapsona Oxazepan* Nitrazepan* Diazepan Quinina Quinidina Clordiazepóxido Profoxifeno Reserpina Kanamicina Lidocaína Meperidina Procainamida Efedrina Anfetamina Tolazolina Mecamilamina Guanetidina 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Penicilinas Ácido salicílico Ácido acetilsalicílico Warfarina Tolbutamida Sulfadimetoxina Fenobarbital Tiopental Fenitoína Teofilina Glutetimida *Nitrazepan *Oxazepan Cafeína Fracos Fortes

56 Barreira Biológica VIAS DE INTRODUÇÃO Cutânea Gastrintestinal Alveolar
Agente tóxico Barreira Biológica Sistema biológico Cutânea Gastrintestinal Alveolar Vascular Hemato-encefálica Placentária

57 ABSORÇÃO CUTÂNEA Dificultada pelo extrato córneo

58 Fatores que influenciam
ABSORÇÃO CUTÂNEA Fatores que influenciam Ligados ao agente lipossolubilidade, grau de dissociação, peso molecular, volatilidade, viscosidade Ligados ao indivíduo região da pele, integridade da pele, pilosidades locais, vascularização Ligados às condições de contato ou da exposição duração e tipo do contato, temperatura local da pele e do ambiente

59 ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL
Fatores que influenciam  Relacionados ao toxicante - lipossolubilidade - dissociação - propriedades irritativas e eméticas - resistência ao pH estomacal, enzimas digestivas e enzimas da microflora intestinal  Estado de plenitude ou vacuidade GI  Interação físico-química entre compostos no conteúdo intestinal

60 EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM OU ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA
100% via oral 50% via retal 0% via sublingual

61 ABSORÇÃO PULMONAR Extensa área de absorção área alveolar ~90 m2
Rápida intoxicação pulmão  coração Absorção Gases Vapores Partículas sólidas e líquidas

62 ABSORÇÃO PULMONAR P ar alveolar > P sangue: absorção
P ar alveolar < P sangue: eliminação

63 ABSORÇÃO PULMONAR MATERIAL PARTICULADO
Partículas > 5 m  remoção mecânica Partículas 1-5 m  remoção mucociliar Alvéolos Partículas < 1 m  absorção

64 II – Fase de Toxicocinética
DISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTES FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO • lipossolubilidade - quanto maior a lipossolubilidade  mais rápida a chegada aos órgãos-alvo grau de ionização – quanto menor a ionização  maior a absorção afinidade com moléculas orgânicas – quanto maior a afinidade  mais lenta a distribuição aos órgãos-alvo Ex: CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido adiposo, metais e grupos SH grau de oxidação do toxicante Ex: As3+ (cumulativo) e As5+ (eliminado)

65 II – Fase de Toxicocinética
DISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTES FATORES LIGADOS AO ORGANISMO Alta irrigação do órgão (fígado, baço, rins, pulmões) Conteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgão Capacidade de biotransformação do órgão Ex: DDT  DDE (menor biotransformação)

66 Complexação de agentes tóxicos com proteínas
Fonte: Repetto, 1997

67 II – Fase de Toxicocinética
DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS BARREIRAS BIOLÓGICAS Hemato-encefálica: passagem depende da afinidade por células do SNC e da lipossolubilidade do agente tóxico. Ex: álcoois, drogas de abuso, nicotina, praguicidas organofosforados, solventes orgânicos, CO, metais pesados

68 II – Fase de Toxicocinética
DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS BARREIRAS BIOLÓGICAS PLACENTÁRIA: estrutura altamente vascularizada (tecidos maternos e fetais) Funções: trocas gasosas, passagem de nutrientes, excreção de metabólitos fetais, controle hormonal do feto Passagem de toxicantes: por difusão passiva, facilitada, transporte ativo e filtração depende da lipossolubilidade e peso molecular do composto depende da circulação e do metabolismo placentário pode ocorrer passagem em todas as fases da gestação Ex: etanol, metais, drogas de abuso (BEBÊS COM SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA)

69 II – Fase de Toxicocinética
SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Maior parte dos toxicantes distribuem-se ligados à albumina (ligações reversíveis) Ex: fármacos de caráter ácido: fenobarbital, ácido valpróico - lipoproteínas: têm maior peso molecular e são lipossolúveis Ex: fármacos de caráter básico - imipramina, clorpromazina, propranolol FORMA LIGADA - farmacologicamente inativa FORMA LIVRE - farmacologicamente ativa  explica a toxicidade do paration  paraoxon (predomínio da forma livre) IMPORTÂNCIA

70 II – Fase de Toxicocinética
SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO fígado rins lipídios (solventes, organoclorados, cocaína, THC) ossos cabelos leite materno, entre outros

71 II – Fase de Toxicocinética
BIOTRANSFORMAÇÃO Conceito: Conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo, geralmente por processos enzimáticos, para formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis, resultando quase sempre na diminuição ou perda da sua toxicidade e facilitando a eliminação renal.

72 BIOTRANSFORMAÇÃO

73 METABÓLITOS TÓXICOS

74 BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO PARACETAMOL
Glicunonidação Paracetamol Sulfatação Metabólito eletrofílico reativo Glutationa Proteínas hepáticas Destoxificação Morte celular Citocromo P450

75 CONSEQÜÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO
Favorecer a eliminação por formação de compostos mais polares Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais freqüente) Transformar o produto original em compostos mais ativos

76 FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
constitucionais FATORES INTERNOS condicionais indução enzimática FATORES EXTERNOS inibição enzimática

77 FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
FASE I FASE II -OH -OSO3H BENZENO FENOL FENIL SULFATO

78 POSSIBILIDADES TOXICOCINÉTICAS DAS SUSTÂNCIAS QUÍMICAS
BIOTRANSFORMAÇÃO DO TOXICANTE PRODUTO HIDROSSOLÚVEL MUITO POLAR POUCO POLAR FASE I (POLARIZAÇÃO) _ FASE II (CONJUGAÇÃO) X ELIMINAÇÃO

79 POSSIBILIDADES TOXICOCINÉTICAS DAS SUSTÂNCIAS QUÍMICAS
BIOTRANSFORMAÇÃO DO TOXICANTE PRODUTO LIPOSSOLÚVEL METABOLIZÁVEL POUCO FASE I (POLARIZAÇÃO) X FASE II (CONJUGAÇÃO) ELIMINAÇÃO SEQÜESTRO FÍSICO-QUÍMICO

80 II – Fase de Toxicocinética
EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO Conceito: Excreção - processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo  Eliminação por biotransformação - processo pelo qual as substâncias mudam de estrutura, mas continuam no organismo sob a forma de metabólitos

81 II – Fase de Toxicocinética
EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO VIAS:  Renal (através da urina)  Pulmonar (através do ar expirado)  Biliar (através da bile)  Suor  Saliva  Leite  Gastrintestinal (pelas fezes)

82 Efeito do pH urinário sobre a reabsorção e excreção de uma substância ionizada
Parede Urina pH Plasma tubular ácido HX  H+ + X- Á C I D O S F R A C O S Urina pH Parede básico tubular Plasma X- + H+  HX Fonte: Repetto, 1997

83 FASE III – TOXICODINÂMICA
Compreende os mecanismos de interação entre as moléculas do toxicante e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, conseqüentemente, o aparecimento de desequilíbrio homeostático

84 Alterações bioquímicas
Organismo Sítio de Ação Efeito tóxico Dose administrada do toxicante Concentração adequada Alterações bioquímicas e fisiológicas Bioativação

85 Fonte: Gregus & Klaassen (2001) apud Paoliello; Silva, 2003
Estágios potenciais no desenvolvimento de toxicidade após a exposição a toxicantes Toxicante Alcance do órgão Interação com a molécula-alvo Alteração do ambiente biológico Disfunção celular Toxicidade Dano Fonte: Gregus & Klaassen (2001) apud Paoliello; Silva, 2003

86 Processo de alcance do toxicante no sítio-alvo de ação
Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta Toxicante Absorção Distribuição para o alvo Reabsorção Ativação X Eliminação pré-sistêmica Distribuição longe do alvo Excreção Destoxificação Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e macromolécula) ou sítio-alvo de ação Toxicante final Fonte: Gregus & Klaassen (2001) apud Paoliello; Silva, 2003

87 DESENCADEADORES DO EFEITO TÓXICO
Xenobiótico original chumbo, tetrodotoxina, cianeto Metabólito do xenobiótico fluorocitrato (fluoracetato), ácido oxálico (etilenoglicol) Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio OH (paraquate) Compostos endógenos bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida

88 CLASSIFICAÇÃO DOS TOXICANTES QUANTO AOS SEUS MODOS DE AÇÃO
Inespecíficos efeito depende de suas propriedades físico-químicas ácidos ou bases que são irritantes e corrosivos nos tecidos de contato Específicos efeito mais seletivo pois atuam em uma “estrutura-alvo” (enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, ácidos nucleicos, etc)

89 FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE DE AÇÃO
Distribuição seletiva Porosidade do endotélio capilar favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos rins e fígado Transporte de membrana especializado paraquate entra no pneumócito através de uma proteína carreadora Ligação a compostos intracelulares

90 III – Fase de Toxicodinâmica
Ação sobre Estrutura celular Destruição total da célula Alteração da membrana celular Alteração das organelas celulares

91 III – Fase de Toxicodinâmica
Ação sobre Função celular Interação com receptores Inibição da fosforilação oxidativa Complexação com biomoléculas componentes enzimáticos proteínas lipídios ácidos nucléicos Perturbação da homeostase do cálcio Interferência nas funções de membranas

92 Interações com Receptores
Receptores: macromoléculas situadas nas membranas celulares, no citoplasma ou no núcleo

93 Interações com Receptores
Atropina: bloqueia os receptores muscarínicos da acetilcolina

94 Interações com Receptores
Bloqueio da junção neuromuscular por venenos neurotóxicos

95 Complexação com biomoléculas COMPONENTES ENZIMÁTICOS
Praguicidas organofosforados e carbamatos – inibem a enzima acetilcolinesterase Chumbo: inibição da síntese do heme

96 Complexação com biomoléculas COMPONENTES ENZIMÁTICOS
Fenda sináptica colinérgica normal

97 Complexação com biomoléculas COMPONENTES ENZIMÁTICOS
Inibição de colinesterases por inseticidas organofosforados Fonte: Mídio; Silva (1995), apud Paoliello; Silva, 2003

98 Complexação com biomoléculas COMPONENTES ENZIMÁTICOS
Inibição de colinesterases por inseticidas carbamatos Fonte: Mídio; Silva (1995), apud Paoliello; Silva, 2003

99 Complexação com biomoléculas COMPONENTES ENZIMÁTICOS
Efeito do chumbo na síntese do heme

100 Complexação com biomoléculas PROTEÍNAS / ÁCIDOS NUCLEICOS
AFLATOXINA B ,3 – EPÓXIDO DNA BIOATIVAÇÃO Sulfato PARACETAMOL Glicuronato N-acetil p-benzoquinona-imina (Intermediário tóxico) Ácido Mercapiturico Morte celular

101 Complexação com biomoléculas LIPÍDIOS
EEstresse oxidativo s  sofre ciclo redox a  aceita e- da redutase, originando radical que então transfere esse e- extra ao O2, formando ânion superóxido e regenerando o composto original. Através deste ciclo, 1 molécula do xenobiótico pode gerar muitos anions superóxido Redução do oxigênio molecular através do ganho de 4 elétrons

102 Inibição da fosforilação oxidativa
interferências com a produção de energia celular (ATP mitocondrial) GRUPO I Substâncias que interferem na liberação de hidrogênio para a cadeia de transporte de elétrons Exemplo: fluoracetato de sódio inibe o Ciclo de Krebs e a produção de co-fatores reduzidos

103 Inibição da fosforilação oxidativa
FLUORACETATO CIA = ácido cítrico FUA = ácido fumárico ICA = ácido isocítrico MAA = ácido málico CGA = ácido cetoglutárico OXA = ácido oxalacético SUA = ácido succínico

104 Inibição da fosforilação oxidativa
interferências com a produção de energia celular (ATP mitocondrial) GRUPO II Substâncias que inibem o transporte de elétrons pela cadeiade transporte, até serem receptados pelo oxigênio Exemplo: cianeto

105 Inibição da fosforilação oxidativa
CIANETO

106 Inibição da fosforilação oxidativa
interferências com a produção de energia celular (ATP mitocondrial) GRUPO III Substâncias que interferem na liberação de oxigênio no transportador final de elétrons (citocromo oxidase) Exemplos: Monóxido de carbono  carboxiemoglobina Agentes metemoglobinizantes  metemoglobina

107 Inibição da fosforilação oxidativa
CARBOXIEMOGLOBINA

108 Inibição da fosforilação oxidativa
METEMOGLOBINA nitrito anilina toluidinas nitrobenzeno antimaláricos nitrotolueno antibióticos anestésicos locais Fe++ Fe+++

109 Perturbação da homeostase do cálcio
Fonte: Repetto, 1997

110 Perturbação da homeostase do cálcio
aumento do influxo de cálcio liberação intracelular de cálcio inibição da saída pela membrana plasmática Dioxinas, aldeídos, peróxidos, metais, nitrofenóis, entre outros

111 Interferência nas funções de membranas
DDT – ação neurotóxica por bloqueio dos canais de Na+ Solventes orgânicos – efeitos depressores do SNC por alteração da fluidez da membrana

112 IV – Fase Clínica É a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou ainda alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante com o organismo

113 Drogas em forma de transporte
Ativação metabólica Degradação metabólica Efeito terapêutico ou tóxico PRODUTOS NOCIVOS Forma de transporte Forma ativa Forma ativa XENOBIÓTICO Fluido extracelular Drogas em forma ativa Drogas em forma de transporte Produtos inativos Relação estímulo efeito Local de ação principal Estímulo Ligado a proteínas Relação estímulo efeito Absorção Local de ação secundário Estímulo Efeitos colaterais

114 FIGURA-BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS EFEITOS TÓXICOS
VIA DE EXPOSIÇÃO ABSORÇÃO SUBSTÂNCIA TÓXICA PELE OU MUCOSA TECIDO CELULAR ÓRGÃO TOXICIDADE LOCAL TOXICIDADE SISTÊMICA Fonte: Ballantyne et al., 1999 apud Paoliello, 2003

115 ESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOS
Efeito local Efeito sistêmico efeito reversível efeito irreversível Efeito imediato Efeito tardio alterações genéticas mutagênicos carcinogênicos teratogênicos

116 MECANISMOS DE INTERAÇÕES
Toxicocinético fenilbutazona e varfarina bicarbonato e barbituratos Toxicodinâmico álcool e benzodiazepínicos opióides e naloxona Químico metais e quelantes

117 Resultado da interação
Sinergismo Diminuição do efeito Antagonismo Aumento do efeito Adição Potenciação Farmacológico Funcional Fisiológico Químico Competitivo Não Competitivo

118 ILUSTRAÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE INTERAÇÕES
Interação Efeito do agente A Efeito do agente B Efeito de A + B Adição 20% 30% 50% Sinergismo 100% Potenciação 0% Antagonismo 5% Fonte: modificado de:

119 ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO COMPETITIVO
Antagonista competitivo Agonista O antagonista compete com o agonista pelo receptor O antagonismo pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista

120 ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO NÃO COMPETITIVO
Antagonista não competitivo Agonista A ligação do antagonista altera o sítio de ligação do agonista, impedindo-o de se ligar O antagonismo não pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista

121 ANTAGONISMO FISIOLÓGICO FUNCIONAL
Agentes atuam em diferentes receptores produzindo efeitos opostos que se contrabalançam DDT e benzodiazepínicos DDT  fechamento canais Na+  hiperexcitabilidade neuronal Benzodiazepínicos  ação do GABA  depressão neuronal

122 ANTAGONISMO QUÍMICO Interação química direta entre dois agentes
metais e quelantes

123 INTOXICAÇÃO Processo patológico causado por substâncias químicas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico secundários a modificações bioquímicas no organismo Processo evidenciado por sinais e sintomas ou mediante exames laboratoriais

124 CLASSIFICAÇÃO DA INTOXICAÇÃO
Quanto à duração da exposição INTOXICAÇÃO AGUDA (a curto prazo): consiste no aparecimento de um quadro clínico patológico decorrente de exposição única ou múltipla, num período não superior a 24 h INTOXICAÇÃO SOBREAGUDA: exposições freqüentes ou repetidas, num período de vários dias ou semanas, antes do aparecimento dos sintomas INTOXICAÇÃO CRÔNICA (a longo prazo): exposições freqüentes ou repetidas (geralmente baixas doses), durante um longo período de tempo. Manifestações clínicas: acúmulo do tóxico ou adição de efeitos

125 CLASSIFICAÇÃO E EVOLUÇÃO DA INTOXICAÇÃO EM FUNÇÃO DO TEMPO
Fonte: Repetto, 1997

126 INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO: ACUMULAÇÃO DO TOXICANTE NO ORGANISMO
Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003

127 INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO: SOMA DOS EFEITOS DO TOXICANTE
Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003

128 CLASSIFICAÇÃO DAS INTOXICAÇÕES
Quanto à intensidade dos efeitos LEVE: geralmente é reversível com o término da exposição MODERADA: as lesões podem ser reversíveis e irreversíveis, sem morte ou lesão grave permanente GRAVE: há lesão irreversível, podendo levar à morte

129 CLASSIFICAÇÃO DA INTOXICAÇÃO
Quanto à forma de atuação LOCAL: o efeito ocorre no local do primeiro contato do agente tóxico com o organismo (ingestão de ácidos, inalação de vapores irritantes) SISTÊMICA: o efeito tóxico ocorre distante do local de penetração do agente após absorção pela corrente sangüínea (efeito nefrotóxico do cádmio)

130 COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE TÓXICO NO ORGANISMO
TOXICANTE DINÂMICA Vias de introdução CINÉTICA Absorção DISTRIBUIÇÃO (SANGUE) Tóxico livre Tóxico combinado Produto de biotransformação SÍTIO DE AÇÃO (receptores) ACUMULAÇÃO Combinado Livre Interação Eliminação Biotransformação Efeitos

131 Você pode ser um toxicologista em duas lições fáceis...
(Arnold Lehman, 1955) ... cada uma de dez anos.