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Tuberculose Tísica (do grego phthiso- decair,consumir, definhar) Consunção (do latim consumptio onis- com o mesmo significado) Peste branca Mal do peito.

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1 Tuberculose Tísica (do grego phthiso- decair,consumir, definhar) Consunção (do latim consumptio onis- com o mesmo significado) Peste branca Mal do peito

2 Tuberculose História Há anos contato com AUROQUES ( bois selvagens extintos no século XVII) Hipócrates(450 AC) - um tísico nascia de outro igualmente doente) Vellemin (1865)- inoculação em animais de laboratório Robert koch (1882) descoberta do bacilo – Mycobacterium tuberculosis Até então confundida com bronquite e câncer pulmonar

3 Tuberculose História Tuberculose pré-colombiana na América do Sul achados arqueológicos no Peru,Venezuela e Chile Mycobacteria bovis Búfalos, gatos, cães selvagens e lhamas Não foram encontradas evidência de Tb no Brasil pré- Cabral

4 O controle da malária larvicidas vacina tratamento contenção da transmissão contenção da transmissão

5 O controle da varíola Campanha Mundial de Vacinação Contra a Varíola Campanha Mundial de Vacinação Contra a Varíola

6 Na tuberculose é necessário conhecer a relação de dois atores Na tuberculose é necessário conhecer a relação de dois atores X X O bacilo O homem (o mundo das micobactérias) (o mundo das micobactérias) (a sociedade humana)

7 Surgimento do M. tuberculosis Surgimento do M. tuberculosis Transmissão aerógena para primatas Transmissão aerógena para primatas entre e AC entre e AC (doença humana) Parasita o homem que domestica o gado Parasitando animais Parasita do gado Parasita do gado (doença óssea humana) a AC (doença óssea humana) a AC M. bovis M. leprae Doença humana M. princips Micobactéria primitiva Micobactéria primitiva (livre na natureza) (livre na natureza) Mycobacterium canetti Mycobacterium bovis Mycobacterium tuberculosis Stefan Cunha Ujvari, A história da humanidade contada pel o vírus A mais provável origem do BK

8 Surgimento do M. tuberculosis Surgimento do M. tuberculosis Transmissão aerógena para primatas Transmissão aerógena para primatas entre e AC entre e AC (doença humana) Parasita o homem que domestica o gado Parasitando animais Parasita do gado Parasita do gado (doença óssea humana) a AC (doença óssea humana) a AC M. bovis M. leprae Doença humana M. princips Micobactéria primitiva Micobactéria primitiva (livre na natureza) (livre na natureza)

9 Origem, bipolaridade inicial e evolução da TB Origem do M.tb. Origem do M.tb. Escravagismo Idade Média Expansão no mercantilismo Idade Média Expansão no mercantilismo Primeira Epidemia Endêmica M.africanum Homem que domestica o gado (lactase positivo) [ TB crônica ] Homem sem contato com o gado (lactase negativo) [ TB primária grave ] Escravagismo Aglomeração humana e subnutrição Endêmica nos centros comerciais Produção agrícola, dispersão humana e tuberculose rara

10 A primeira expansão da TB pelo mundo O mercantilismo: caravaneiros e navegantes As guerras: expansionistas, coloniais e mundiais

11 Explosão da TB na urbanização capitalista Condições favoráveis: Aglomeração humana (bairros operários} Sub-nutrição (doença pós primária - transmissível) Ampliação para os abastados (intelectualidade noturna) A Grande Peste Branca Européia

12 Biodiversidade das populações micobacterianas Evolução como doença endêmica. Produção agrícola com dispersão humana Índia Europa: A Grande Peste Branca Anos Infecção Incidência Mortalidade Tratto Bacilo Bacilo indiano: menor virulência Bacilo indiano: menor virulência Bacilo europeu: maior virulência Bacilo europeu: maior virulência Diferentes graus de virulência entre bacilos europeus X indianos Diferentes graus de virulência entre bacilos europeus X indianos Fonte: Mitchison DA et al in Tubercle 41:1, 1969 Fonte: Mitchison DA et al in Tubercle 41:1, 1969

13 Características da transmissão da TB Um bacilo de transmissão aerógena Ocorrência na aglomeração humana Relação com a imunidade baixa

14 Características do bacilo que interferem na transmissão Características do bacilo que interferem na transmissão Transmissão basicamente aerógena Parasitismo basicamente humano Inexistência de formas livres (sobrevive algumas horas no meio externo) Resistência aos agentes químicos Sensível aos agentes físicos Não produtor de endo ou exotoxinas Transmissão basicamente aerógena Parasitismo basicamente humano Inexistência de formas livres (sobrevive algumas horas no meio externo) Resistência aos agentes químicos Sensível aos agentes físicos Não produtor de endo ou exotoxinas

15 A transmissão aerógena da tuberculose FOCO (+++) FOCO (+++) CONTATO Partículas levitantes Partículas levitantes Partículas infectantes Partículas infectantes Partículas maiores que se depositam Partículas maiores que se depositam Raios solares infra-vermelhos e ultra-violetas matam os bacilos Raios solares infra-vermelhos e ultra-violetas matam os bacilos

16 In = Infecção (transmissão bem suscedida) Fo = Foco (transmissor) Co = Contato (candidato à infecção) Rel-Fo/Co = relações foco x contato Tto = tratamento (influências) In = Infecção (transmissão bem suscedida) Fo = Foco (transmissor) Co = Contato (candidato à infecção) Rel-Fo/Co = relações foco x contato Tto = tratamento (influências) Elementos da infecção na tuberculose In = Fo.Co.Rel-Fo/Co.Tto

17 Condicionantes da infecção na tuberculose Proximidade (intimidade) Continuidade (tempo) Ambiente (ventilação e espaço) Umidade Contato Foco Relações Forma pulmonar Número (+/++/+++) Virulência e viabilidade do BK Vigor da tosse (aerolização) Imunidade baixa Infecção anterior Hipersensibilidade Vacinação BCG Outras MNT

18 Focos – grandes transmissores TB pós-primária e adoecimento secundário Jovens, especialmente pós hemoptises Pessoas que trabalham com crianças em ambientes fechados Ambientes de mais transmissão Presídios – Hospitais – Unidades anti-TB Creches - Residências protegidas Submarinos e navios – Aviões (vôos longos) Focos – grandes transmissores TB pós-primária e adoecimento secundário Jovens, especialmente pós hemoptises Pessoas que trabalham com crianças em ambientes fechados Ambientes de mais transmissão Presídios – Hospitais – Unidades anti-TB Creches - Residências protegidas Submarinos e navios – Aviões (vôos longos)

19 Tratamento Duas hipóteses para explicar a interrupção da transmissão Duas hipóteses para explicar a interrupção da transmissão B B B - Número (N) de bacilos. As drogas diminuiriam o número de bacilos reduzindo a possibilidade de transmissão (Mitchinson DA). B - Número (N) de bacilos. As drogas diminuiriam o número de bacilos reduzindo a possibilidade de transmissão (Mitchinson DA). N N A A A - Ação residual dos medicamentos. A droga é eliminada no escarro e alcança um MIC alto na partícula núcleo (Grosset J). A - Ação residual dos medicamentos. A droga é eliminada no escarro e alcança um MIC alto na partícula núcleo (Grosset J).

20 Características da transmissão da TB Um bacilo de transmissão aerógena Ocorrência na aglomeração humana Relação com a imunidade baixa

21 Condicionantes da infecção na tuberculose Proximidade (intimidade) Continuidade (tempo) Ambiente (ventilação e espaço) Umidade Contato Foco Relações Forma pulmonar Número (+/++/+++) Virulência e viabilidade do BK Vigor da tosse (aerolização) Imunidade baixa Infecção anterior Hipersensibilidade Vacinação BCG Outras MNT

22 A transmissão da TB bovina 1)Foi importante no século passado (primeiro impacto) 2)Caiu com a pasteurização do leite 3)Influências do BCG Na África: ? M.africanus ? 1)Foi importante no século passado (primeiro impacto) 2)Caiu com a pasteurização do leite 3)Influências do BCG Na África: ? M.africanus ?

23 Transmissões raras da tuberculose 1)Transmissão do BCG (raras) - becegeites < 3% - disseminações em VIH/SIDA - mortes excepcionais (Hy Su) 2) Transmissão congênita (raras) - disseminadas (via cordão umbelical) - oculares (passagem no canal vaginal) 3) Outros tipos de transmissão: - cutânea - transplantes de órgãos - procedimentos endoscópicos e outros

24 Algumas características do BK que interferem na infecção e adoecimento Algumas características do BK que interferem na infecção e adoecimento Resistência aos agentes químicos Aeróbio estrito Dormência Parasita intracelular facultativo Bloqueador da imunidade Formador de granulomas Estimulador da hipersensibilidade Resistência aos agentes químicos Aeróbio estrito Dormência Parasita intracelular facultativo Bloqueador da imunidade Formador de granulomas Estimulador da hipersensibilidade

25 Nidação do bacilo no alvéolo Nidação do bacilo no alvéolo Fagocitose pelo macrófago alveolar Infecção - uma transmissão bem sucedida Crescimento livre

26 Recrutamento

27 Migração de polimorfos nucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogênica intra-celular Migração de polimorfos nucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogênica intra-celular Alvéolo Capilar Macrófago Polimorfo Monócito Linfócito

28 Macrófago Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Fragmentos MHC Fragmentos MHC Proteína de transporte Proteína de transporte Complexo protéico de sinalização Complexo protéico de sinalização Produção de mediadores com estímulo para formação de linfócitos NK e gama-delta

29 Modelo esquemático do granuloma Necrose caseosa Capilar Ptose vascular Ptose vascular Macrófago Célula de Langhans Célula de Langhans Linfócito auxiliar Linfócito auxiliar Polimorfo nuclear Polimorfo nuclear Linfócito modulador Linfócito modulador

30 Granulomas

31 Granuloma Necrose caseosa Macrófagos e outras células

32 Patogenia da infecção tuberculosa Implante do bacilo Implante do bacilo Disseminação hematogênica intra-celular Disseminação hematogênica intra-celular Disseminação por contiguidade e linfo-hematogênica Disseminação por contiguidade e linfo-hematogênica Reação granulomatosa Reação granulomatosa (liquefaçao do cáseo) (organização) (ação bactericida) Fenômenos Patomórficos Fenômenos Patomórficos Fenômenos Patobiológicos Fenômenos Patobiológicos Inflamação inespecíca Inflamação inespecíca Imunidade Hipersensibilidade

33 ICF-SP Ze Maria Infecção tuberculosa Disseminação linfática Linfangite Linfonódio infartado Linfonódio infartado Disseminação por contiguidade Disseminação por contiguidade Pequeno derrame ou espessamento pleural Pequeno derrame ou espessamento pleural Nódulos de Simmons Nódulos de Simmons Disseminação linfohema- togênica (via ducto, v.cava s. e câmaras direitas) Disseminação linfohema- togênica (via ducto, v.cava s. e câmaras direitas) Disseminação hematogênica intracelular Disseminação hematogênica intracelular Infiltrado Inespecífico/ Cancro de inoculação Infiltrado Inespecífico/ Cancro de inoculação

34 Cancro de inoculação ou nódulo de Gohn calcificado em paciente de 39 anos, com história de contágio na infância (mãe) e PPD positivo Cancro de inoculação ou nódulo de Gohn calcificado em paciente de 39 anos, com história de contágio na infância (mãe) e PPD positivo

35 Paciente de 53 a, assintomático e sem doença pulmonar prévia, contágio desconhecido, PPD de 23mm flictenular. À D com imagem do Complexo de Ranke (sinal do halteres). À E cavidades saneadas, linfangites e comprometimento hilar. Paciente de 53 a, assintomático e sem doença pulmonar prévia, contágio desconhecido, PPD de 23mm flictenular. À D com imagem do Complexo de Ranke (sinal do halteres). À E cavidades saneadas, linfangites e comprometimento hilar.

36 Paciente de 29 anos, obeso, com fortes dores torácicas à D remissivas com esforço físico e com o frio. Contágio com TB (irmão há 2 anos). PPD de 19mm. Com seqüela pleural à D e nódulos apicais à E na lordótica Paciente de 29 anos, obeso, com fortes dores torácicas à D remissivas com esforço físico e com o frio. Contágio com TB (irmão há 2 anos). PPD de 19mm. Com seqüela pleural à D e nódulos apicais à E na lordótica

37 Achado radiológico em paciente de 46 anos em revisão anual. Dor torácica discreta, sem febre ou outras queixas. Negava contágio com TB. PPD de 22mm. Imagens de nódulos apicais, múltiplos e bilaterais, um deles cavitando, evidenciadas nos detalhes e em cortes de TC Achado radiológico em paciente de 46 anos em revisão anual. Dor torácica discreta, sem febre ou outras queixas. Negava contágio com TB. PPD de 22mm. Imagens de nódulos apicais, múltiplos e bilaterais, um deles cavitando, evidenciadas nos detalhes e em cortes de TC

38 Condicionantes da lesão tuberculosa Equação de Rich (1943) L = Lesão N = Número de bacilos V = Virulência da cepa L = Lesão N = Número de bacilos V = Virulência da cepa Hy = Hipersensibilidade Rn = Resistência natural Ra = Resistência adquirida Hy = Hipersensibilidade Rn = Resistência natural Ra = Resistência adquirida N. V. Hy L Rn. Ra N. V. Hy L Rn. Ra

39 Patogenia da tuberculose primária Implante do bacilo Disseminação hematogênica intra-celular Disseminação por contiguidade e linfo-hematogênica Lesões de hipersensibilidade ou granulomatosas N V Hy Im N V Hy Im Adoecimento / sintomas

40 Tuberculose primária ICF-SP Zé Maria Infiltrados primários Infiltrados primários Cavitação primária Cavitação primária Epituberculose (Síndrome do Lobo Médio) Epituberculose (Síndrome do Lobo Médio) TB pleural primária TB pleural primária TB miliar primária (granulia) TB miliar primária (granulia) TB primária gânglio-hilar ou gânglio- mediastinal TB primária gânglio-hilar ou gânglio- mediastinal

41 Infiltrado primário em uma paciente de 25 anos, contato de noivo com TB escarro positivo. Tosse seca por 4 semanas, febres remissivas e suores noturnos. PPD de 19mm. Fez uso de antibióticos inespecíficos sem melhora, que ocorreu após uso de drogas antituberculosas Infiltrado primário em uma paciente de 25 anos, contato de noivo com TB escarro positivo. Tosse seca por 4 semanas, febres remissivas e suores noturnos. PPD de 19mm. Fez uso de antibióticos inespecíficos sem melhora, que ocorreu após uso de drogas antituberculosas

42 Processo miliar granúlico com formações bolhosas em paciente com AIDS, CD4 de 80 e carga viral elevada antes do uso de tratamento antiviral Processo miliar granúlico com formações bolhosas em paciente com AIDS, CD4 de 80 e carga viral elevada antes do uso de tratamento antiviral

43 Pneumonia caseosa em paciente de 22 anos sem contágio anterior. Tratou como infecção inespecífica sem melhora persistindo a imagem. Broncofibroscopia com edema, hiperemia, lesão elevada recoberta de secreção purulenta e fibrina obstruindo o segmento anterior do LSE. AP= tuberculose caseosa Pneumonia caseosa em paciente de 22 anos sem contágio anterior. Tratou como infecção inespecífica sem melhora persistindo a imagem. Broncofibroscopia com edema, hiperemia, lesão elevada recoberta de secreção purulenta e fibrina obstruindo o segmento anterior do LSE. AP= tuberculose caseosa

44 Patogenia da tuberculose pós-primária Implante do bacilo Foco latente Reinfecção exógena Reinfecção exógena Reativação endógena Reativação endógena Adoecimento / sintomas Reação granulomatosa

45 ICF-SP Zé Maria Lesões nodulares exudativas (Disseminação canalicular) Lesões nodulares exudativas (Disseminação canalicular) Pneumonia caseosa (disseminação gânglio-brônquica) Pneumonia caseosa (disseminação gânglio-brônquica) TB pleural pós-primária (assoc. à pulm.) TB pleural pós-primária (assoc. à pulm.) Miliar pós- primária (nódulos grosseiros e coalescentes) Miliar pós- primária (nódulos grosseiros e coalescentes) Processos retículo- nodulares (baixa imunidade) Processos retículo- nodulares (baixa imunidade) Tuberculose pós-primária Liquefação do cáseo e formação de cavidade (disseminação p/contiguidade, imagens filhas, cisurites e retrações) Liquefação do cáseo e formação de cavidade (disseminação p/contiguidade, imagens filhas, cisurites e retrações)

46 Lesões típicas da tuberculose pulmonar pós-primária ou de reativação em um paciente etilista, 39 anos, com escarro e cultura positivos. Ver a cavidade com lesões em seu entorno à Esq. formando lesão piramidal com seu ápice voltado para a região do hilo (olhando para o hilo), além de disseminação broncogênica à D Lesões típicas da tuberculose pulmonar pós-primária ou de reativação em um paciente etilista, 39 anos, com escarro e cultura positivos. Ver a cavidade com lesões em seu entorno à Esq. formando lesão piramidal com seu ápice voltado para a região do hilo (olhando para o hilo), além de disseminação broncogênica à D

47 Outro caso de tuberculose de reativação com opacidade, cavitações e entorno de nódulo-exudativo à E. À D imagens reticulo-nodulares. Sintomas arrastados por quatro semanas, febre, tosse produtiva, episódio de hemoptise provavelmente originário das lesões à E Outro caso de tuberculose de reativação com opacidade, cavitações e entorno de nódulo-exudativo à E. À D imagens reticulo-nodulares. Sintomas arrastados por quatro semanas, febre, tosse produtiva, episódio de hemoptise provavelmente originário das lesões à E

48 Cavidade infraclavicular mascarada pelo primeiro arco costal e clavícula como mostra o detalhe do RX frontal em paciente com quadro de tosse produtiva, febre persistente e sudorese noturnos. O RX em lordose permite melhora visualização da lesão. Escarro (-) E cultura (+) para o M. tuberculosis Cavidade infraclavicular mascarada pelo primeiro arco costal e clavícula como mostra o detalhe do RX frontal em paciente com quadro de tosse produtiva, febre persistente e sudorese noturnos. O RX em lordose permite melhora visualização da lesão. Escarro (-) E cultura (+) para o M. tuberculosis

49 Disseminações da tuberculose extrapulmonar Contiguidade Tb pleural primária Contiguidade Meningoencefalite tuberculosa Contiguidade Tb renal primária Faringite e otite tuberculosas Tuberculose gânglio-cervical Linfo- hematogênica Linfática Mal de Pott

50 Classificação da TB segundo o CDC-USA TB Infecção TB Infecção TB Doença Seqüelas Não infectado

51 Uma tentativa de classificar a TB de acordo com os conceitos discutidos Uma tentativa de classificar a TB de acordo com os conceitos discutidos Infecção Doença Infecção localizada Infecção localizada Infecção extensa Infecção extensa Após doença com cura expontânea Após doença com cura expontânea TB inaparente TB inaparente TB doença TB doença Doença Assintomática Sintomática Doença Assintomática Sintomática Latência Seqüelas Não infectado Doença com cura expontânea

52 Exames laboratoriais Bacteriologia pesquisa de BAAR no escarro:espontaneo, induzido, broncoscopia com lavado broncoalveolar, lavado gastrico Cultura – capaz de detectar entre 10 e 100 germes na amostra Biologia molecular PCR pode detectar bacilos mortos Teste tuberculínico PPD Marcadores biológicos ADA (adenosina-deaminase) Imunodiagnóstico

53 Sensibilidade 50-60% – baar/µL Sensibilidade 80% 10 – 100 baar/µL Meio sólido de Löwestein Jensen 50% culturas positivas são BAAR negativos 95% BAAR positivo tem cultura positiva

54 TB infecção latente Como definir PT positiva? Quando tratar? Depende do contexto epidemiológico Classicamente não-reator :0 a 4 mm reator fraco: 5 a 9 mm reator forte: 10 mm

55 Vacinação Bacilo de Calmette e Guérin (BCG) Variante do bacilo tuberculoso bovino cepa avirulenta Desastre de Lubeck (1930) em que 1/3 de crianças vacinadas desenvolveram formas cronicas- contaminação por cepas virulentas Protege contra as formas graves na infância principalmente meningoencefalite e miliar Trabalhadores da saúde (contato com TB e AIDs) PPD não reator devem ser vacinados

56 Conclusões Indivíduo que procura médico por sintoma respiratório deve ter sempre TB como parte do diagnóstico diferencial em locais com elevada prevalência Paciente com tosse persistente deve ser submetido a radiografia de tórax e pesquisa de baar Paciente com TB e cavitação pulmonar tem baar positivo A indução de escarro com salina hipertônica é uma alternativa para suspeita de TB sem expectoração espontânea No indivíduo com HIV positivo o diagnóstico de TB pode ser mais difícil

57 Principais diferenças entre os esquema de tratamento anti-TB no Brasil e no exterior Utilização de regime com 4 fármacos em todos os pacientes Utilização de regime intermitente na fase de continuação Prolongamento do tratamento para pacientes com baar positivo ou com cavitação associada à C+ na semana 8 de tratamento

58 Objetivos da quimioterapia anti-TB 1.matar os bacilos rapidamente (atividade bactericida precoce) 2.prevenir a emergência de resistência 3.eliminar os bacilos persistentes para evitar a recaída ou relapse (atividade esterilizante) Introdução o 4º fármaco: 2RHZE/4RH

59 FármacosResistência primária Inquérito 1997 Resistência primária Inquérito 2006/08* R0,2%1,5% H3,5%6,0% RH0,9%1,4% Bol Pneumol Sanit 2003; 11 (1):76-81 *Dados de SP, RJ, MG, BA, RS, DF e SC (observado em apresentação realizada pelo Dr. Picon, PEC RS, março de 2009) Padrão de resistência

60 Terapeutica- toxicidade ISONIAZIDA Figado elevação da TGP 10% a 20% Hepatite clinica 0,6% Hepatite fulminante 0,02% Rash Neuropatia periférica 0,2%

61 Terapeutica toxicidade RIFAMPICINA Figado hepatite colestática 0,6% hepatotoxicidade 2,7 % (junto com a INH) Pele Rash exantema Flu sindrome 0,45 a 0,7% Trombocitopenia Febre Coloração (vinho) fluidos corporais

62 Terapeutica toxicidade PIRAZINAMIDA Figado hepatotoxicidade 1% Poliartralgias 40% Hiperuricemia gota rara

63 Neurite retrobulbar dose dependente, que leva a perda da visão periférica, diminuição da acuidade visual (pode chegar a cegueira) e da diferenciação verde-vermelho Não deve ser usado em crianças < 10 anos Crianças anos dose reduzida para 10 mg/ kg/ dia Hiperuricemia com artralgia Parestezia Etambutol

64 2RHZE/4RH doses usuais INH 5mg/kg/dia 300 mg/dia RIF 10 mg/kg/dia 600 mg/dia PZA 40 a 55 kg 1 g 56 a 75 kg 1.5g 76 a 90 kg 2g EMb 40 a 55 kg 800 mg 56 a 75 kg mg 76 a 90 kg mg

65 Tb xSIDA/AIDs Tuberculose clássica ou do imunocompetente Cavernas Bacilifero PPD forte reator Similar a tuberculose de pós primária ou de re- infecção

66 Tb xSIDA/AIDs Tuberculose do imunocompetente sem cavernas pouco bacilifero PPD pode ser fraco reator Similar a tuberculose primária Linfócito CD4 < 200 céls Frequentemente extrapulmonar


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