RESUMO Encefalite anti-receptor NMDA: descrita em 2007

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2 RESUMO Encefalite anti-receptor NMDA: descrita em 2007
Progressão de sintomas, se apresenta em múltiplos estágios: Psicose, déficit de memória, convulsões, desintegração da linguagem evoluindo para um estado de apatia com características catatônicas muitas vezes associada a movimentos anormais, e instabilidade respiratória. Afeta predominantemente crianças e adultos jovens, mulheres, com ou sem associação a tumor. A presença de um tumor (normalmente um teratoma de ovário) é dependente da idade, sexo e etnia, sendo mais freqüente em mulheres > de 18 anos, e um pouco mais predominante nas mulheres negras.

3 RESUMO Pacientes tratados com ressecção do tumor e imunoterapia (corticosteróides, imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese) respondem mais rápido ao tratamento e, menos freqüentemente necessitam da terapia de segunda linha, em relação aos pacientes sem um tumor que recebem o tratamento inicial similar. Mais de 75% de todos os pacientes têm uma recuperação substancial, que ocorre na ordem inversa do desenvolvimento dos sintomas e está associada a uma diminuição de títulos de anticorpos.

4 INTRODUÇÃO Em 2005, uma síndrome de déficit de memória, sintomas psiquiátricos, diminuição da consciência e hipoventilação foi relatada em quatro jovens mulheres com teratoma de ovário. Logo foram detectados Auto-anticorpos para o receptor NMDA nestas mulheres e em outros oito pacientes com sintomas neurológicos semelhantes, sete dos quais também tinham teratoma de ovário. Durante os 3 anos seguintes foram identificados 419 outros pacientes com esta síndrome, muitos deles crianças e adultos jovens com ou sem tumor associado.

5 INTRODUÇÃO A descoberta desta doença, chamada encefalite anti- receptor NMDA, mudou a abordagem de diagnóstico para problemas clínicos tão diversos como a catatonia, pertubação subaguda da memória, convulsões, movimentos anormais e encefalite límbica. Também levou à descoberta de outras encefalites sinápticas autoimunes mediadas por anticorpos.

6 INTRODUÇÃO Nesta revisão, é apresentada a experiência clínica no diagnóstico e tratamento de centenas de pacientes com encefalite anti-NMDAR e também são discutidas experiências de outros pesquisadores. É abordado: apresentação clínica, diagnóstico diferencial, freqüência, associação com tumor, mecanismos celulares e sináptica da doença, o processo de recuperação, fatores de confusão que muitas vezes atrasam o reconhecimento deste transtorno e é proposto uma estratégia para orientar o tratamento.

7 FREQUÊNCIA A incidência de casos é desconhecida, mas com o acúmulo de pacientes e crescente número de relatos de casos, parece ser mais freqüente do que qualquer outra encefalite paraneoplásica. Em uma análise retrospectiva de encefalites de origem desconhecida, anticorpos NMDAr foram identificados em 1% de pacientes (idade entre 18 e 35 anos) internados em unidade de cuidados intensivos. Um estudo prospectivo de base populacional das causas de encefalite na Inglaterra, mostrou que 4% dos pacientes tiveram encefalite anti-NMDAR, a segunda mais comum por causa imonomediada. A experiência de 400 pacientes com encefalite anti-NMDAR em apenas três anos sugere um distúrbio relativamente freqüente.

8 A SÍNDROME Cerca de 70% dos pacientes tem sintomas prodrômicos como dor de cabeça, febre, náuseas, vômitos, diarréia ou sintomas do trato respiratório superior. Dentro de poucos dias, geralmente menos de 2 semanas, os pacientes desenvolvem sintomas psiquiátricos e muitos são vistos inicialmente por psiquiatras. Ansiedade, insônia, medo, delírios de grandeza, hiper-religiosidade, mania e paranóia são freqüentes manifestações. Retraimento social e comportamentos estereotipados são vistos às vezes. Perda de memória a curto prazo é comum, mas subestimado, porque os sintomas psiquiátricos e de fala, muitas vezes interferem na avaliação da memória. A rápida desintegração da linguagem, que vem desde redução da produção verbal e ecolalia (geralmente com ecopraxia) para franco mutismo, é frequente e não pode ser atribuído à afasia cortical.

9 A SÍNDROME Em crianças jovens, a mudança de comportamento pode ser difícil de detectar, pois frequentemente apresentam-se com birras, hiperatividade, irritabilidade. Em crianças, o primeiro sintoma a ser reconhecido é frequentemente não psiquiátrico, como convulsões, estado epiléptico, distonia, redução verbal ou mutismo. Alguns comportamentos são de hipersexualidade e violencia (chutando e mordendo os cuidadores ou pais). Devido a ansiedade e insônia, algumas crianças precisam de sedação intensa.

10 A SÍDROME Esta fase inicial da doença é geralmente seguido por diminuição da responsividade que pode alternar entre períodos de agitação e catatonia. Nesta fase, movimentos anormais e instabilidade autonômica são manifestações habituais. Discinesias oro-lingual-faciais são os movimentos mais característicos, mas outros tipos podem ocorrer simultaneamente ou alternar com movimentos coreoatetoicos de membro e tronco , movimentos elaborados de braços e pernas, crise oculogiras (olhar fixo), distonia, rigidez e opistótono.

11 A SÍDROME As manifestações autonômicas mais frequentes incluem hipertermia, taquicardia, hipersalivação, hipertensão, bradicardia, hipotensão, incontinência urinária e disfunção erétil. Hipoventilação, requerendo assistência respiratória, ocorre quando o paciente torna-se em estado de coma, mas pode ocorrer mais cedo quando o nível de consciência está relativamente preservada. Em alguns casos, a origem central da hipoventilação é observada, quando os pacientes não podem ser desmamados da ventilação mecânica. Enquanto se recuperava, um paciente necessitou de suporte ventilatório noturno durante 3 meses.

12 A SÍNDROME Tempestades autonômicas podem variar de taquicardia para bradicardia e pausas duradouras, que, em alguns pacientes, necessitaram de marca-passo temporário. Um aumento transitório da pressão intracraniana foi relatada em poucos pacientes Convulsões se desenvolvem em estágios iniciais da doença. A sobreposição de movimentos anormais e crises epilépticas podem levar a um sub-reconhecimento das crises ou uso desnecessário de anti-epilépticos para as discinesias que são interpretadas como convulsão. Em geral, a freqüência e a intensidade das crises diminuem à medida que a doença evolui. No entanto, convulsões e estado epiléptico pode ressurgir a qualquer momento durante a doença. As tentativas de desmame da sedação podem resultar em estado epileptico.

13 A SÍNDROME Durante essas etapas, em que os pacientes geralmente estão em UTIs, respostas dissociativas a estímulos são percebidos. Muitos dos sintomas presentes (tais como ansiedade, medo, comportamento bizarro ou estereotipado, insônia e déficit de memória), não podem ser classificados como cortical. O exame clínico dos pacientes revela uma encefalopatia difusa indicando disfunção de estruturas subcorticais, regiões límbicas, amígdala e circuitos fronto-estriatais. Pacientes sem tumores têm períodos de inconsciência e confusão que podem ser mais longos, ou piores, do que os de pacientes com tumor.

14 TESTES DIAGNÓSTICOS RM de crânio: Normal em 50% dos pacientes, nos outros 50%, podem ser vistos hiperintensidade em T2 ou FLAIR no hipocampo, córtex cerebelar ou cerebral, em regiões frontais ou insulares, núcleos da base, tronco cerebral e, raramente, no cordão espinhal. Resultados são geralmente ligeiros ou transitórios e podem ser acompanhadas por um aprimoramento sutil do contraste nas áreas afetadas ou nas meninges. O acompanhamento da RM permanecem normais ou mostram uma mudança mínima, apesar da gravidade e duração dos sintomas. Há casos de pacientes que tiveram crises refratárias, ou que não se recuperaram ou morreram, mostrando uma atrofia cerebral pronunciada.

15 TESTES DIAGNÓSTICOS EEG: Revela alterações na maioria dos pacientes, mostrando um retardo e desorganização não específico na atividade cerebral, às vezes revelam crises convulsivas. Atividade lenta, contínua, rítmica na faixa delta-teta predomina no estágio catatônico. Monitoramento com vídeo EEG é importante para diagnosticar e tratar convulsões apropriadamente. Um paciente teve “estado de mal epiléptico não convulsivo ” que durou seis meses, sendo necessário um coma induzido com pentobarbital . Uma ooforectomia profilática foi feito e um teratoma de ovário microscópico foi detectado, o paciente se recuperou depois.

16 TESTES DIAGNÓSTICOS O LCR é inicialmente alterado em 80% dos pacientes e se torna anormal mais tarde na doença, na maioria dos outros pacientes. Achados incluem: moderada leucocitose (predomínio linfócitos), proteína normal ou ligeiramente aumentada e, em 60% dos pacientes, presença de bandas oligoclonais específicas. 431 pacientes estudados (412 emparelhado soro e CSF), não houve nenhum paciente em que os anticorpos estavam presentes apenas no soro. Se o diagnóstico é atrasado ou os doentes receberam tratamento com troca de plasma ou imunoglobulina, os anticorpos podem ser detectados apenas no líquor. Da mesma forma, pacientes com uma clínica prolongada podem ser soronegativos e têm persistentemente elevados títulos no líquor até que os sintomas melhorem. Biópsia do cérebro não fornece um diagnóstico de encefalite anti-NMDAR.

17 EPIDEMIOLOGIA Cerca de 80% dos pacientes com anti-encefalite NMDAR são mulheres. A detecção de um tumor subjacente é dependente da idade, sexo e etnia. Distribuição de 400 pacientes agrupados por idade e da presença ou ausência de um tumor:

18 EPIDEMIOLOGIA Detecção de outros tumores além de teratomas não é muito comum: de 400 pacientes estudados, apenas 7 (2%) tinha um tumor que não era um teratoma do ovário. Um paciente com neuroblastoma e outro com linfoma de Hodgkin foram relatados. A primeira preocupação em pacientes do sexo feminino deve ser a investigação de um teratoma do ovário. Testes de triagem mais úteis: ressonância magnética, tomografia computadorizada, ultra-som pélvica e transvaginal (se a idade permitir). Marcadores tumorais sorológicos (CA125, β-HCG, α-fetoproteína, ou testosterona) não foram avaliadas sistematicamente, mas são negativos em muitos pacientes. Em alguns pacientes, laparoscopia exploratória e ooforectomias às cegas mostraram tumores ovarianos, mas em outros não foram detectado tumores.

19 EPIDEMIOLOGIA Devido à apresentação da doença, que frequentemente sugere um processo infeccioso, muitos pacientes passam por extensas avaliações de sangue e líquor. Alguns doentes tiveram testes sorológicos positivos, sugerindo uma infecção (geralmente soro positivo para mycoplasma em crianças) ou evidência direta de uma infecção concomitante (por exemplo, dois pacientes com herpes zoster).

20 EPIDEMIOLOGIA Dois pacientes desenvolveram a doença após a vacinação contra a gripe H1N1, e um paciente depois de uma vacinação de reforço contra o tétano, difteria, coqueluche e poliomielite. Uma criança de 3 anos de idade, teve uma microdeleção no braço curto do cromossoma 6, levando os investigadores a sugerir uma predisposição para autoimunidade. Resultados sugerem que a etnia e fatores genéticos podem predispor o indivíduo a este tipo de auto-imunidade.

21 Tratamento, resultados e recaídas
Cerca de 75% dos pacientes com anticorpos NMDAR recuperaram-se ou tiveram sequelas leves. Os outros pacientes permaneceram gravemente incapacitados ou morreram. O tratamento deve inicialmente se concentrar em imunoterapia e na detecção e remoção de um teratoma. A maioria dos pacientes recebem corticóides, imunoglobulinas intravenosa ou plasmaférese como terapia de primeira linha. Estes tratamentos têm maior eficácia e rapidez de ação quando os pacientes têm um tumor subjacente que é removido. Em pacientes sem tumor ou com diagnóstico tardio, o tratamento adicional com imunoterapia de segunda linha (rituximab ou ciclofosfamida, ou ambos) é geralmente necessária.

22 Tratamento, resultados e recaídas
Embora 80% dos pacientes com um tumor (principalmente teratomas) tiveram melhora substancial após a remoção e imunoterapia de primeira linha, apenas 48% das pessoas sem um tumor teve um semelhante grau de melhora após a imunoterapia de primeira linha e precisou de imunoterapia de segunda-linha com mais freqüência. Em geral, a imunoterapia de segunda linha resultou em melhoria substancial em 15 dos 23 (65%) pacientes. O resultado final, era muito similar à dos doentes com ou sem tumor, mas os cinco pacientes que morreram não tinham tumor e não receberam imunoterapia de segunda linha.

23 Tratamento, resultados e recaídas
Existem relatos de pacientes com manifestações psiquiátricas predominantes que foram dadas tratamento de eletroconvulsoterapia Raramente, a resposta neurológica para a remoção do tumor pode ser vista em questão de 51 horas. Em um paciente, a indução da anestesia com propofol para uma punção lombar produziu hipotensão, uma nova utilização meses depois com doses reduzidas, foi melhor tolerada.

24 Tratamento, resultados e recaídas
Melhora neurológica espontânea tem sido relatado, mas ocorre normalmente às custas de maior tempo de internação e recuperação mais lenta. Foram descritas quatro mulheres que, apesar da ausência de imunoterapia ou remoção do tumor, todos tiveram recuperação gradual (lenta). Pelo contrário, um paciente que desenvolveu a doença antes que fosse descrita, teve apoio médico retirado 3 meses após o início da sintomas, pois os sintomas foram considerados irreversíveis. Análise do soro e LCR do paciente e uma revisão de material de autópsia mostraram anticorpos anti-NMDAR e um teratoma de ovário.

25 Tratamento, resultados e recaídas
Em outro caso, apoio médico ia ser interrompido quando anti- NMDAr anticorpos foram identificados, o tratamento foi continuado e a paciente recuperou depois de tratamento com rituximab e ciclofosfamida. As recaídas ocorrem em % de pacientes. Eles podem ser separados por intervalos de meses ou anos, geralmente com recuperação substancial entre as recidivas.

26 O processo de recuperação
Recuperação da encefalite anti-NMDAR ocorre como um processo de vários estágios que acontece na ordem inversa da apresentação dos sintomas. Pacientes acordam lentamente do coma, as funções autonômicas começam a se estabilizar, a respiração se recupera, as discinesias diminuem, eles passam a ser capazes de seguir comandos simples e podem ter interações antes de recuperar a função verbal. Durante este período, os doentes podem ter psicose e agitação novamente. Sintomas relacionados ao comportamento social são geralmente os últimos a melhorar e a recuperação pode ser incompleta ou adiada por vários meses.

27 O processo de recuperação
Na fase aguda da doença, muitos pacientes precisam ser internados por pelo menos 3-4 meses, seguido por vários meses de reabilitação física e comportamentais. Os pacientes necessitam de supervisão para evitar incidentes causados ​​por um comportamento inadequado, impulsividade, desinibição, às vezes hiperfagia, hipersexualidade e hipersonia. Podem apresentar: bulimia, perda de memória, hipersonia, hiperfagia, hipersexualidade, apatia, comportamento infantil ou uma encefalite letárgica persistente.

28 Mortalidade e causas de morte
Com base nos dados de 360 pacientes com seguimento clínico por mais de 6 meses, a mortalidade estimada para a encefalite anti-NMDAR é de 4% (15 pacientes morreram) O tempo médio entre o início da doença até a morte foi de 3,5 meses (variando de 1 a 8 meses). 14 pacientes morreram em UTI: três morreram de sepse, duas de parada cardíaca súbita, dois de angústia respiratória aguda (uma associada insuficiência renal, outra com FA e hiponatremia), dois de estado epiléptico refratário, dois da progressão do tumor, um após a retirada do suporte médico, e dois de causa desconhecida. O único paciente que não morreu em uma unidade de suporte de cuidados intensivos morreu de causa obscura em uma instalação de lar de idosos.

29 Diagnóstico diferencial
O conjunto de sintomas pode sugerir diagnósticos alternativos em diferentes fases. Muitos pacientes são tratados com antipsicóticos, como haloperidol, e então, quando eles desenvolvem rigidez, instabilidade autonômica, aumento das concentrações de enzimas musculares ou rabdomiólise, é pensado em síndrome maligna por neurolépticos. No entanto, esses sintomas também ocorrem em pacientes que não recebem neurolépticos.

30 Diagnóstico diferencial
A rabdomiólise também pode ocorrer como um efeito secundário nocivo da utilização de altas doses e a longo prazo de propofol. Manifestações adicionais da infusão de propofol incluem acidose metabólica grave, hipercalemia, lipemia, insuficiência renal, hepatomegalia e colapso cardiovascular. Uma vez que muitos desses pacientes necessitam sedação prolongada com propofol e também recebem corticosteróides (um fator de risco para síndrome de infusão de propofol), a possibilidade de esta complicação deve ser mantido em mente. Encefalite viral é um diagnóstico presuntivo precoce, sugerido pela mudança neurológica aguda, pleocistose no LQR e hipertermias ocasionais. Três dos nossos pacientes eram suspeitos de ter raiva, por causa do desenvolvimento de sintomas psiquiátricos, diminuição da consciência, movimentos faciais distônicos, hipersalivação e instabilidade autonômica.

31 Diagnóstico diferencial
10 das 20 crianças que tinham sido previamente inscritas no projeto de encefalite da Califórnia, com diagnóstico de encefalite idiopática com manifestações psiquiátricas e discinesias, tinham anticorpos anti- receptor NMDA. Em um estudo que examinou pacientes que haviam sido previamente diagnosticados com encefalite letárgica, muitos deles com discinesias foram encontrados os anticorpos. Existem várias doenças notificadas, principalmente em estudos pediátricos, que provavelmente eram casos de encefalite anti-NMDAR.

32 Abordagem ao diagnóstico e estratégia de tratamento
Encefalite Anti-NMDAR deve ser suspeitada em qualquer indivíduo (especialmente uma criança ou um adolescente), que desenvolve uma rápida mudança de comportamento ou psicose, posturas ou movimentos anormais (discinesias orofaciais e membros), convulsões e sinais​​ de instabilidade autonômica, hipoventilação. Achados incluem LQR com pleocitose linfocítica ou bandas oligoclonais; eletroencefalograma com atividade lenta e desorganizada ; RM de crânio muitas vezes é normal ou mostra aprimoramento transitório anormal no FLAIR ou no contraste.

33 Abordagem diagnóstica e estratégia de tratamento
Estudos de anticorpos deve ser feito no soro e LCR. Esses testes permitem a comparação das concentrações de anticorpos durante o curso da doença. Rastreio periódico de soro e LCR são úteis para avaliar os efeitos do tratamento, especialmente no sistema nervoso central. Todos os pacientes devem ser investigados quanto à presença de um tumor subjacente, principalmente um teratoma do ovário ou um tumor de células germinativas testiculares. A baixa freqüência de outros tumores sugere que a triagem de todo o corpo, como recomendado para síndromes paraneoplásicas clássicas, é desnecessária. No entanto, é recomendado rastreamento periódico para teratomas ovarianos por pelo menos 2 anos, mesmo se os pacientes se recuperaram da encefalite.

34 Abordagem diagnóstica e estratégia de tratamento

35 Abordagem diagnóstica e estratégia de tratamento
Preferência: IVIg (0,4 g / kg/ dia, durante 5 dias) e metilprednisolona (1 g / dia durante 5 dias) do que plasmaférese (difícil de fazer em crianças, pacientes mal cooperativas ou com instabilidade autonômica). Se nenhuma resposta for observada após 10 dias, começamos a terapia de segunda linha. Em adultos, usamos o rituximab (375 mg/m2, a cada semana, durante 4 semanas), combinada com ciclofosfamida (750 mg/m2), com a primeira dose de rituximab, seguido por ciclos mensais de ciclofosfamida.

36 Abordagem diagnóstica e estratégia de tratamento
Este tratamento é interrompido quando os doentes tiveram recuperação clínica significativa. Os pediatras costumam usar apenas uma dessas drogas, principalmente rituximab. Depois de uma melhoria substancial, antiepilépticos não são necessários na maioria dos pacientes. Como recidivas ocorrem em 20-25% dos doentes, frequentemente é recomendada imunossupressão contínua em indivíduos sem teratomas durante pelo menos 1 ano após a interrupção das imunoterapias iniciais.

37 Abordagem diagnóstica e estratégia de tratamento

38 Estudos futuros A encefalite anti-NMDAR define uma nova síndrome, classificada no grupo de doenças mal definidas. Estudos futuros devem esclarecer o modo como a resposta imunitária é expandida no SNC, e as estratégias para acelerar o processo de recuperação.

39 OBRIGADA!