FARMACOCINÉTICA Prof. Anicleto Poli

Apresentação em tema: "FARMACOCINÉTICA Prof. Anicleto Poli"— Transcrição da apresentação:

1 FARMACOCINÉTICA Prof. Anicleto Poli
Vias de Administração de Medicamentos Absorção, distribuição, metabolização e excreção (ADME) Prof. Anicleto Poli

2 Objetivos de Aprendizagem
Avaliar os processos envolvidos na ADME de drogas Compreender como estes processos podem afetar a ação dos fármacos (xenobióticos) Avaliar como estes processos podem afetar o resultado do tratamento dos pacientes com drogas Analisar como diferenças entre pacientes, nestes processos, podem afetar a terapia Explicar como estes processos têm sido explorados para melhorar a terapia Ser capaz de exemplificar os ítens acima

3 Farmacocinética - ADME
Relevante para TODAS as drogas Essencial na pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos e medicamentos. Importante para o tratamento farmacológico Freqüente causa de falha do tratamento: Falha para atingir níveis efetivos Produção de efeitos tóxicos por níveis altos Falha de aceitação do tratamento Pode aumentar a satisfação do paciente com o tratamento

4 FARMACOCINÉTICA Local de ação “Receptores” Ligada Livre Reservatórios
“Tecidos” Ligada livre Circulação Sistêmica Absorção Droga Livre Excreção Droga Ligada Metabólitos Biotransformação

5 Transporte através de membranas lipídicas
Difusão passiva através da membrana lipídica Difusão passiva através de poros Transporte ativo mediado por carregador Difusão passiva através de fendas entre as células

6 SUPERFÍCIES EPITELIAIS
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO TRATO GASTRO-INTESTINAL ORAL SUBLINGUAL RETAL PARENTERAL (INJEÇÕES) INTRAMUSCULAR SUBCUTÂNEA INTRAVENOSA outras INTRARTERIAL INTRATECAL INTRADÉRMICA TRATO RESPIRATÓRIO INALAÇÕES APLICAÇÃO EM SUPERFÍCIES EPITELIAIS CUTÂNEA SPRAYS NASAIS COLÍRIOS MUCOSA VAGINAL LOCAL x SISTÊMICA

7 Influência da via de administração sobre a farmacocinética da droga

8 Fatores que afetam a absorção oral
Forma farmacêutica – Desintegração e dissolução das partículas (forma cristalina); Estabilidade química da droga ao suco gástrico e as enzimas; Grau de ionização da droga; Motilidade do TGI: tempo de esvaziamento gástrico e peristaltismo; Conteúdo no TGI: Presença e tipo de alimento; Passagem através da parede do TGI; Fluxo sangüíneo no TGI.

9 Biodisponibilidade (F)
É a proporção da droga de uma forma de dosagem que se torna disponível ao corpo. A injeção intravascular = 100% biodisponibilidade Calculada por comparação entre AUC (ASC), Cmax. e Tmax. Não significa eficiência.

10 Distribuição de drogas: Fatores que interferem
Ligação às proteínas plasmáticas. Seqüestro no tecido gorduroso Presença de barreiras (BHE, Placenta) Diferença de pH entre os meios

11 Biotransformação de drogas
Mutações evolutivas permitiram a desintoxicação de compostos tóxicos naturais. As drogas são biotransformadas nestes processos estabelecidos de desintoxicação. As drogas podem ser convertidas a: Compostos menos tóxicos/efetivos. Compostos mais tóxicos/efetivos. Compostos com diferentes tipos de efeito ou toxicidade.

12 Biotransformação de drogas
Sítios de biotransformação Biotransformação de drogas Locais onde as enzimas do metabolismo ocorrem; plasma, rins, pulmões, parede do intestino e FÍGADO O fígado é naturalmente destinado a interceptar as toxinas naturais ingeridas ou administradas e desempenha um papel primordial na sua biotransformação.

13 O fígado bile Hepatócitos Sangue venoso Retículo endoplasmático liso
Veia Porta Retículo endoplasmático liso bile microssomas Contém o Sistema Citocromo P450 Sangue Sistema Arterial Sangue venoso

14 Sistema Vascular Porta

15 Sistema Vascular Porta

16 Sistema citocromo P450 ou sistema oxidase de função mista
DROGA METABÓLITO =DROGA+O O2 microssoma NADP+ NADPH ÁGUA H+ Famílias metabolizadoras: 2D6, 2C9, 2C19, 3A4

17 Biotransformação pelo Citocromo P450
NADP+ NADPH Flavoproteína reduzida Flavoproteína oxidada O2 e- P450 - Fe2+ 2 RH RH P450 - Fe3+ e- 3 RH P450 - Fe2+ 4 H2O 1 O2 H+ P450 - Fe3+ R - OH Produto oxidado (metabólito) R - H Medicamento original

18 Reações de FASE I Hidroxilação -CH2CH3 -CH2CH2OH
Oxidação -CH2OH CHO COOH O-desalquilação -CH2OCH CH2OH + -CHO N-desalquilação -N(CH3) NHCH3 + CH3OH N-oxidação -NH NHOH Desaminação Oxidativa -CH2CHCH3 | -CHCOCH3 + NH NH2

19 Fase I em ação N CH2 N CH3 CH3 4-OH; ativo; 4-OH; cardiotóxico ativo;
N CH2 N CH3 CH3 desmetil; ativo; antidepressivo + Conjugados; fase II

20 Reações de FASE II (nem todas no fígado)
CONJUGAÇÕES -OH, -SH, -COOH, -CONH com ácido glicurônico para originar glicuronídeos -OH com sulfato para dar sulfatos -NH2, -CONH2, aminoácidos, sulfas com acetil- para dar derivados acetilados -halo, -nitrato, epóxido, sulfato com glutationa para dar conjugados de glutationa Todas tendem a ser menos lipossolúveis e são então melhor excretadas (menos reabsorvida).

21 Inibidores e indutores de enzimas microssomais
INDUTORES: barbituratos, carbamazepina, fenitoína. Reduz a ação de drogas ou aumenta os efeitos daquelas biotransformadas a agentes ativos. INIBIDORES: cimetidina, cetoconazol - Prolonga a ação de drogas ou inibe a ação daquelas biotransformadas a compostos ativos (pró-drogas).

22 Fatores que afetam a biotransformação
Idade (reduzida em crianças e idosos) Espécie (fenilbutazona (t1/2) 3h coelho, 6h cavalo, 8h macaco, 18h camundongo, 36h homem); via de biotransformação pode também alterar. Etnia (acetiladores rápidos e lentos da isoniazida, rápidos = 95% Esquimós; 50% Britânicos; 13% Finlandeses; 13% Egípcios. Condições clínicas ou fisiológicas Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico)

23 Excreção de drogas Filtração glomerular: permite à drogas com PM <25K passar para a urina; reduzida pela ligação à proteína plasmática ; somente a droga livre é filtrada. Secreção tubular: ativa carregadores para cátions e ânions; inibida pela probenicida. Nota: em pH alcalino as drogas ácidas tornam-se mais ionizadas e então são menos reabsorvidas e excretadas mais rápido; vice-versa para as bases fracas.

24 Aspectos especiais da excreção
Leite (mulher amamentando). Excreção pelas fezes (pouca), a menos que para formulação com absorção pobre ou na diarréia. Agentes voláteis (anestésicos gerais) via pulmões. O ciclo entero-hepático - conjugados de ácido glicurônico com PM >300 têm sua excreção aumentada na bile; a hidrólise de conjugados -OH pela beta-glicuronidase no intestino pode restaurar a droga ativa a qual pode ser reabsorvida e produzir um efeito adicional.

25 O ciclo entero-hepático
Droga Fígado Ducto Formação de bile biliar Vesícula biliar Biotransformação; Glicuronídeo gerado Hidrólise pela Beta-glicuronidase Circulação porta Intestino