Viabilidade e segurança da dosagem de enoxaparina em miligramas inteiros em prematuros e recém-nascidos a termo Feasibility and safety of enoxaparin whole.

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1 Viabilidade e segurança da dosagem de enoxaparina em miligramas inteiros em prematuros e recém-nascidos a termo Feasibility and safety of enoxaparin whole milligram dosing in premature and term neonates R Goldsmith, AK Chan, BA Paes, MD Bhatt Journal of Perinatology 2015; 3:, 852– 854 Dhouglas Diniz Mota Paula Nunes Pinto Jubé Coordenação Dr. Paulo R. Margotto

2 Introdução Dados do Registro do Canadá, Alemanha e Países Baixos indicaram a incidência de eventos trombóticos em recém-nascidos a ser de 24 para cada neonatos. As internações em Unidades de Cuidados Intensivos variam entre 0,7 - 5,1 para cada nascidos-vivos.1-3 A enoxaparina é a heparina de baixo peso molecular frequentemente utilizada em recém-nascidos. No registro do estudo1880-NO-CLOTHS, incluindo 416 neonatos, onde 58% e 24% dos nascidos vivos foram diagnosticados com trombose venosa profunda ou arterial, respectivamente, foram tratados com heparina de baixo peso molecular. 4

3 Introdução Como a enoxaparina é fabricada em altas concentrações adequadas para adultos, sua diluição muitas vezes é necessária podendo levar a erros na administração. 6-9 Para evitar a necessidade de diluição e consequentemente erros, a enoxaparina deveria ser administrada em doses de miligramas inteiras usando seringas de insulina. A concentração de enoxaparina é de 100 mg/ml , 1 mg representa 1 UI na seringa de insulina.10 As seringas de insulina tem uma agulha de calibre 31, o que pode reduzir a dor local e hematomas em neonatos e crianças. 11

4 Introdução Desde 2008, todos os recém-nascidos e crianças com trombose que requerem o uso de enoxaparina no Centro dos presentes autores, foram submetidos a administração de doses de miligramas inteiras. Bauman et al.10 relataram excelente segurança e eficácia usando semelhante estratégia em 514 lactentes e crianças (138 <3meses, não sendo especificado o número de recém-nascidos) A dosagem em miligrama inteira é a estratégia mais provável para o impacto da dose administrada nós menores lactentes com base no seu peso.

5 O objetivo secundário foi avaliar a resposta ao tratamento.
O principal objetivo do estudo foi determinar a viabilidade e segurança na administração de doses inteiras em miligramas de enoxaparina especificamente em prematuros (< 36 semanas completas) e a termo (≥37 semanas completas).12 O objetivo secundário foi avaliar a resposta ao tratamento.

6 Metodologia O estudo foi uma revisão retrospectiva de todos os prontuários de recém-nascidos com trombose tratados entre janeiro de à dezembro de 2014 no McMaster Children Hospital, Canadá. Os prontuários médicos foram revisados com base nós detalhes do diagnóstico de trombose, dosagem de enoxaparina recebida, ajustes de enoxaparina, Anti fator Xa e números de episódios de sangramento de cada paciente.

7 Metodologia A terapia anti-trombótica foi iniciada com enoxaparina subcutânea na dose inicial de 1,5 mg/kg para recém nascidos a termo e 1,7 mg/kg para recém-nascidos prematuro, arredondado para o miligrama mais próximo, sendo administrada duas vezes ao dia. Alguns recém-nascidos com trombose de rápida propagação foram tratados agressivamente com doses iniciais mais altas, enquanto aqueles com aumento do risco de sangramento receberam doses iniciais mais baixas. Enoxaparina foi subsequentemente titulada para manter um nível de anti-Xa compreendido entre 0,5 e 1,0 UI /L . 13

8 Metodologia Os títulos de anti-Xa >1.0 UI/ml foram definidos como supraterapêutica. Foram medidos os níveis de Anti-Xa em amostras de sangue tirado 4 h após a terceira ou quarta dose de enoxaparina utilizando o analisador de STA-R (Diagnostica Stago, Taverny, França) e um heparina Coamatic (Chromogenix, Instrumentação Laboratório, Bedford, MA, EUA). Os títulos de anti-Xa foram medidos semanalmente no início da enoxaparinaterapia durante o período de hospitalização e a cada 4 semanas após paciente receber alta.

9 Metodologia A viabilidade foi definida como a capacidade de atingir níveis anti-Xa terapêuticos entre (0,5 a 1,0 UI/ml), considerando que a segurança foi definida como a falta de grandes episódios de sangramento locais ou sistêmicos menores. Hemorragia grave foi definida como a do sistema nervoso central, gastrointestinal, geniturinário, e hemorragias a partir de um local cirúrgico ou qualquer outro local que necessitou de transfusão de sangue. Pequenos sangramentos foi definido como hemorragia da mucosa ou pele, ou a partir de um local de hemorragia cirúrgica ou qualquer outro local que não necessitou de transfusão de sangue. 15

10 Metodologia A resposta ao tratamento foi determinada com base em estudos de imagem, utilizando: Ultrassom com Doppler, ressonância magnética e ecocardiograma. Foi classificada como: Completa: sem evidência de trombose; Parcial: presença de trombose residual com melhora definitiva; Estável: sem alteração; Progressiva: aumento de tamanho ou agravamento da oclusão. Os parâmetros demográficos foram resumidos tanto como média e desvio padrão. As variáveis categóricas foram descritas como frequência em percentagens

11 RESULTADOS 19 prematuros e 21 nascidos a termo foram diagnosticados com trombose durante o período do estudo.Características demográficas estão representadas na Tabela 1 e na Tabela 2, os dados clínicos e os resultados. Dose inicial de enoxaparina 1.72 ± 0.17mg/kg (prematuros 1.87 ± 0.33mg /kg, a termo 1.59 ± 0.12mg/kg) Dose terapêutica 1.86 ± 0.17mg/kg (prematuros 1.97 ± 0.34mg/kg,, a termo 1.76 ± 0.12 mg/kg)

12 RESULTADOS

13 RESULTADOS

14 RESULTADOS Dentre 39 neonatos (97,5%) dos quais os níveis de anti-Xa foram checados 25 (64%): alcançaram níveis terapêuticos com a dose inicial 14 (36%): necessitaram de ajuste de dose Média de 1.6 ajustes por paciente 1 neonato a termo: Nível supraterapêutico de anti-Xa Anti-Xa > 1.0 UI/mL (1.23 UI/mL) 9 outros (4 prematuros/5 a termo): Anti-Xa > 1.0 UI/mL Em algum ponto da anticoagulação Não houveram episódios de sangramentos documentados

15 RESULTADOS Os recém-nascidos receberam enoxaparina por aproximadamente 12.0 ± 2.7 semanas (12 dias à 45 semanas) Final do tratamento 34 pacientes: 100% 23 (68%): resposta completa 9 (26%): resposta parcial 2 (6%): trombose estável, não progressiva 3 continuaram recebendo enoxaparina 3 perderam o seguimento

16 DISCUSSÃO O estudo demonstra a viabilidade e a segurança da dose não diluída de enoxaparina em prematuros e recém-nascidos a termo Todos os pacientes atingiram níveis terapêuticos de anti-Xa 64% alcançaram os níveis desejados com a dose inicial Não houve episódios de sangramento apesar de alguns pacientes terem atingido níveis supraterapêuticos em algum ponto da terapia

17 DISCUSSÃO Bauman et al.¹º foram os primeiros a publicar seu experimento com o uso da dose não diluída de enoxaparina em 514 lactentes e crianças A coorte incluíu 138 pacientes com menos de 3 meses (peso: 900 a 4700g) Não foi especificada a porcentagem de prematuros e nascidos a termo Prematuros com baixo peso ao nascer compreendem a população mais vulnerável para a administração de doses de enoxaparina arredondadas a miligramas inteiros

18 DISCUSSÃO Na coorte do presente estudo 19 prematuros (< 36 semanas)
Mais novos: 23 semanas de idade gestacional, 530 g Não tiveram aumento da incidência de sangramentos ou dos níveis supraterapêuticos, quando comparados aos nascidos a termo 1 de 40 pacientes (2,5%) atingiu nível supraterapêutico de anti-Xa após a fase de ataque Bauman et. al.¹º relataram < 1% (5/514) de risco de atingir níveis supraterapêuticos de anti-Xa nesta mesma fase

19 DISCUSSÃO Comparação difícil entre os dois estudos
O tamanho da amostra do presente estudo é menor Avaliação apenas de recém-nascidos Bauman et. al¹º não relataram quantos dos 5 pacientes com níveis terapêuticos eram recém-nascidos Utilizaram regimes de dosagem e ajustes baseados no CHEST (The American College of Chest Physicians) Dose inicial de enoxaparina: 1,5mg/kg em recém-nascidos¹6 Recentemente existem maiores evidências para utilizar- se uma dose mais 17-20 Muitos RN do presente estudo receberam dose inicial de 1,5 a 2,0 mg/kg

20 DISCUSSÃO Doses de miligramas inteiros de enoxaparina através de seringas de insulina eliminam a ocorrência erros relacionados à diluição da medicação Medicações que necessitam de diluição: até 29% de erros de dosagem em crianças9 Recém-nascidos prematuros tem maior risco de erros na dosagem de medicamentos Discrepâncias de medição Necessitam de pequenas doses Pesos menores (<5kg) O uso de seringas de insulina com agulhas de pequeno calibre Redução da dor e de lesão nesta frágil população15,21-23

21 DISCUSSÃO A resposta ao tratamento neste estudo foi superior ao relatado anteriormente por Streif et al.¹³ Resolução completa ou parcial da trombose Presente estudo: 94% dos 34 recém-nascidos Streif et al.¹³: 59% dos 62 recém-nascidos Mesmo incluindo 6 pacientes (3 excluídos e 3 ainda em tratamento) no denominador, a taxa de completa resolução no presente estudo seria de 80% (32/40).

22 Conclusão Este é o primeiro estudo a relatar especificamente sobre a viabilidade e segurança da dosagem em miligrama da enoxaparina em recém-nascidos dos quais 47,5% eram prematuros. Apesar de ser menor em peso em comparação com neonatos a termo, recém-nascidos prematuros podem tolerar arredondamento das doses de enoxaparina para miligramas inteiros sem aumento dos níveis supraterapêuticos ou episódios hemorrágicos

23 Conclusão Temos que apoiar a recomendação por Bauman et al.10 que a enoxaparina usada em miligrama de dosagem através de seringas de insulina deve ser considerada como padrão de atendimento em todas as crianças, incluindo prematuro e neonatos a termo

24 ABSTRACT

25 REFERENCES 1-Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995; 96: 939–943. | PubMed | ISI | CAS | 2-Van Ommen CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two year registry in the Netherlands. J Pediatr 2001; 139: 676–681. | Article | PubMed | CAS | 3-Nowak GU, von Kreis R, Gobel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997; 76: F163– F167. | Article | PubMed | CAS | 4-Kuhle S, Massicotte P, Chan A, Adams M, Abdolell M, de Veber G et al. Systemic thromboembolism in children. Data from the NO-CLOTS Consultation Service. Thromb Haemost 2004; 92: 722–728. | PubMed | 5-Weitz JI. Antithrombotic drugs. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Silberstein LE, Heslop HE, Weitz JI, Anastasi J (eds). Hematology: Basic Principles and Practice, 6th edn. Elsevier Saunders: Philadelphia, PA, 2013, pp 2102–2119.

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29 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Aqui e Agora!

30 Trombose neonatal Autor(es): Alexandre Peixoto Serafim
      (Capitulo do livro Assistência ao Recém-nascido de Risco, ESCS, Brasília3a Edição, 2013) Uso Endovenoso A administração subcutânea de enoxaparina já foi descrita como não confiável em populações de pacientes internados em UTI devido ao edema subcutâneo ou à vasoconstrição periférica em pacientes recebendo vasopressores. Além disso, neonatos (especialmente prematuros) com pouco tecido subcutâneo podem sofrer necrose ou hemorragia após aplicações repetidas da droga. Há dois breves relatos sobre a administração de enoxaparina intravenosa para prematuro (um paciente cada). Esses dados limitados sugerem a administração de 1 mg/kg cada 8 horas. Um estudo em 7 crianças publicado por Crary et al mostrou um pico de ação mais precoce (1-2 horas) e as doses terapêuticas para crianças com < 1 ano foram de 2,4 mg/kg/dose (administradas cada 8 horas). O uso de enoxaparina intravenosa é um uso ainda não aprovado, que não consta na bula. Esse uso ainda tem evidências publicadas incompletas. Há relatos de risco aumentado de hemorragia com o uso intravenoso. O Instituto de Cardiologia em Brasília acumula alguma experiência com essa via de administração (uso chamado "off-label", isto significa que a medicação é feita para administração subcutânea e a bula contraindica a administração intravenosa) em crianças cuja administração subcutânea é dificultado pela instabilidade hemodinâmica, edema extenso ou pouco tecido subcutâneo

31 Hemorragia intraventricular (HIV) Trombose veia cava
RN de WF, 27 semanas e 3 dias PN: 700g. Idade: 19 dias.

32 Com heparina de baixo peso molecular, resolução da HIV com 2 semanas
Neurosurg Focus 15 (4):Article 5, 2003 Neonatal venous cerebral hemorrhage Sanjay N. Misra and Ashish K. Misra, Austrália RN de 27 semanas com acesso jugular-HIV com 36 dias-Trombose na veia cava superior- Heparina de baixo Peso molecular-1,5mg/kg subcutânea 2x/dia- Melhora da HIV 4 semanas depois da remoção do cateter RN de 38 semanas com cateter femoral-HIV com 24 dias-Trombose na veia cava inferior Com heparina de baixo peso molecular, resolução da HIV com 2 semanas A presença de hipertensão venosa com pressão retrógrada no tecido cerebral predispõe a alterações intracranianas. Investigações cardiovasculares Neonatais demonstraram que 49% do débito cardíaco em recém-nascidos é do retorno da veia cava superior . Há um significante fluxo de retorno cerebral via veia cava inferior com o potencial para congestão retrógrada Por outro lado trombose na cava inferior resulta em congestão venosa retrógrada Elevação da pressão da veia cava superior tem sido associada com elevação da pressão do LCR

33 É importante notar que hemorragias na região da matriz foram demonstradas na junção vênula-capilar e pequenas vênulas A explicação para isso pode ser que estes vasos têm mínima estrutura mesenquimal de apoio, cujo desenvolvimento começa a ser proeminente após uma gestação de 31 a 32 semanas. Estes intrinsecamente fraco desenvolvimento dos vasos os tornam menos capazes de resistir a elevada pressão venosa elevada

34 Portanto.... A causa da hemorragia intracraniana foi atribuído à congestão venosa cerebral retrógrada devido a trombose tanto da veia cava superior como inferior! EXOXAPARINA (ClexaneR):Heparina de baixo peso molecular é a forma de anticoagulação mais usada nas UTI neonatais atualmente. As vantagens supostas incluem farmacocinética previsível, administração subcutânea, ausência de interferência por outras drogas ou dieta, risco diminuído de trombocitopenia e de osteoporose. Pré-termos: Dose: 2 mg/kg/dose cada 12 horas /Termos:SC1,7 mg/kg/dose cada 12 horas SCSC: subcutâneo Devido à alta concentração da enoxaparina, a administração de doses decimais é sujeita a grande incidência de erros. A enoxaparina pode ser diluída para uma concentração de 20 mg/mL em cloreto de sódio a 0,9% e permanece estável por até 43 dias em temperatura ambiente (22-26ºC) ou sob refrigeração. A monitorização deve ser feita com o nível de atividade antifator Xa entre 0,5 a 1,0 U/ml em uma amostra colhida de 4 a 6 horas após a injeção subcutânea.

35 Trombose no seio venoso :
Leva a hemorragia talâmica e HIV: sistema venoso profundo drena as veias coroidal, atrial e tálamo - estriata Consultem! Hemorragia intraventricular no recém-nascido a termo Paulo R. Margotto      

36 Avaliação e manejo da trombose pós-natal Autor(es): M A Saxonhouse and D J Burchfield. Apresentação:Antenor Couto Neto, Márcio Teixeira de Campos, Ciro Mendes Vargas, Leonardo Alves, Paulo R. Margotto       Na população pediátrica, os neonatos têm o maior risco de tromboembolismo (TE), provavelmente devido ao uso freqüente de cateteres. Este risco aumentado é atribuído a vários fatores de risco. Os ensaios clínicos randomizados que lidam com o manejo de tromboses pós-natais não existem e assim, as opiniões diferem quanto intervenções diagnósticas e terapêuticas ideais. Esta avaliação começa com um estudo de caso real que ilustra a complexidade e a gravidade desses tipos de casos e, em seguida, avalia o sistema hemostático neonatal com discussão sobre os locais comuns de trombose pós-parto, fatores de risco perinatais e pró- trombóticos e opções de tratamento potenciais. Uma avaliação passo a passo proposto para os recém-nascidos com tromboses pós- natais sintomáticos serão sugeridas, bem como futuras direções de pesquisa e de registro. Devido à complexidade de acidente vascular cerebral isquêmico perinatal, este tópico não será revisto.

37 OBRIGADO! Ddos. Dhouglas, Bárbara, Rebecca, Paula, Wrssula, Yasmin e Dr. Paulo R. Margotto