Publicação online em 23 de maio de 2013

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1 Publicação online em 23 de maio de 2013
Administração de dose de gentamicina a cada 36h em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica recebendo hipotermia Publicação online em 23 de maio de 2013 publicação online em 23 de maio de 2013 Apresentação: Luís Fernando Alves Reis Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 15 de outubro de 2013

2 INTRODUÇÃO A gentamicina é comumente usada em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI), para o tratamento empírico de infecção presuntiva; O conhecimento atual sobre a farmacocinética de drogas em recém-nascidos com EHI é limitado e a lesão cerebral hipóxica resulta frequentemente em lesões hepática e renal, que podem afetar a depuração dos fármacos; A hipotermia terapêutica é recomendada para EHI moderada a grave, com potencial para alterar a farmacocinética da droga através de mudanças na fisiologia de órgãos e do fluxo sanguíneo; Considerando esses fatores, a farmacocinética de drogas deve ser avaliada em recém- nascidos com EHI recebendo hipotermia.

3 INTRODUÇÃO Um estudo anterior não demonstrou impacto da hipotermia nas concentrações mínimas de gentamicina em neonatos com EHI; Entretanto, no mesmo estudo, a dose de gentamicina de 4-5 mg/kg a cada 24 horas resultou em elevadas concentrações mínimas, isto é, >2mgl-1 em 36% dos neonatos em hipotermia e 44% nos normotérmicos; A análise da farmacocinética da gentamicina na população de neonatos com EHI recebendo hipotermia também demonstrou frequentes elevações em concentrações mínimas, utilizando uma dose/esquema semelhante.

4 INTRODUÇÃO Um intervalo de dosagem de 36 h foi definido como necessário para permitir adequado clearence da droga e atingir concentrações mínimas alvo <2mgl-1; Assim, nossa instituição (University of California, San Francisco (UCSF)) mudou recentemente a dose empírica de gentamicina para recém-nascidos com EHI recebendo hipotermia de 5 mg/kg a cada 24 h para 5mg/kg a cada 36 h; O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto da mudança na frequência de administração da dose da gentamicina como forma de atingir uma concentração alvo.

5 MÉTODOS A unidade de terapia intensiva neonatal (uma unidade III nível 50 leitos localizado em um hospital terciário, centro médico acadêmico) da Universidade de Califórnia , São Francisco (UCSF), adotou uma dose empírica de gentamicina 5mg/kg; Usando revisão retrospectiva, foram analisados o pico inicial de gentamicina e as concentrações mínimas na população estudada (recém-nascidos com HIE tratada com todo o corpo hipotermia terapêutica ( 33,5 C°)) pré e após implementação do regime de dose de gentamicina a cada 36 horas; Durante o período de tratamento inicial (novembro de 2007 a ​​março de 2010, n = 29), os pacientes receberam o antibiótico a cada 24h (Q24h); Durante o segundo período de tratamento (janeiro de 2011 a maio de 2012; n = 23), a administração da dose foi mudada para cada 36 horas; Os critérios de uso da hipotermia foram definidos pelo mesmo protocolo entre os períodos de tratamento;

6 MÉTODOS A gentamicina foi iniciada para todos os recém-nascidos para excluir possibilidade de sepse, como parte do protocolo de resfriamento; Diretrizes de dosagem de gentamicina foram disseminados e padronizados para serem usados por todos os profissionais envolvidos. Recomendações de dose foram reforçadas diariamente; Como parte da monitorização terapêutica padrão, a dosagem da concentração mínima foi recomendado após a 2° ou 3° dose durante os dois períodos de tratamento. As concentrações máximas não foram recomendados durante o período Q24h, mas recomendados no período Q36h por causa da inexperiência com a nova dose; As concentrações de pico de gentamicina foram tiradas 30 min após o fim de uma infusão de 30 min, e as concentrações mínimas foram tiradas imediatamente antes da dose seguinte;

7 MÉTODOS Foram coletados dados clínicos e laboratoriais, incluindo o histórico completo de dosagem de gentamicina e de concentração de drogas. Os recém-nascidos foram excluídos se: 1 – a dose de gentamicina ou o histórico de concentrações da droga não estavam disponíveis ou incompletos; 2 – a oxigenação por membrana extracorpórea foi requerida; 3 – houvesse presença de cardiopatia congênita concomitante ou doença renal; As concentrações de gentamicina foram medidas utilizando um imunoensaio competitivo com uma zona de trabalho de 0,2 a 24mgl-1(ADVIA Centaur Gentamicin assay, Bayer Diagnostics, Deerfield, IL, USA) A concentração mínima alvo foi <2mgl-1.

8 MÉTODOS Análise farmacocinética e estatística:
Diferenças no pico e concentrações mínimas entre os períodos de tratamento foram comparados utilizando Student’s t-test; A porcentagem de recém-nascidos a atingir as concentrações alvo mínimas foi comparada através do teste de Fisher exato; Para examinar se a depuração (ou clearence) da gentamicina foi similar entre os períodos de tratamento e excluir um fator confundidor na realização da concentração da droga, uma Estimativa Bayesiana empírica de clearence foi calculada para cada recém-nascido, implementando nosso modelo de farmacocinética populacional publicado no programa de modelagem não-linear de efeitos mistos NONMEM (Version VII; Icon Development Solutions, Ellicott City, MD, USA).

9 MÉTODOS No modelo farmacocinético, o clearence de gentamicina foi predito por peso ao nascer, creatinina sérica no segundo dia de vida, tal como definido pela seguinte equação:

10 MÉTODOS A variabilidade interindividual de clearence seguiu um modelo de erro exponencial com um coeficiente de variação de 16,1%; Utilizando o peso de cada neonato, creatinina sérica, dosagem de gentamicina e histórico de concentrações, estimativas Bayesianas empíricas individuais de clearence foram calculados usando o MAXEVAL = 0 POSTHOC na rotina de estimativa de NONMEM; O clearence estimado de gentamicina foi determinado usando o modelo 3/4 de energia alométrica para um adulto de 70 kg e log-transformado antes da comparação pelo Student´s t-teste; Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando R (Version ; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria); Os dados contínuos são apresentados como média ± DP, e dados categóricos são relatados como porcentagens (%). Um P<0.05 foi considerado significativo.

11 RESULTADOS Recém-nascidos com EHI recebendo hipotermia terapêutica que possuíam dados de concentração de gentamicina disponíveis : - período Q24 h: 34; - período Q36h: 27; Foram excluídos do período Q24h : 3 por necessidade de membrana de oxigenação extracorpórea, 1 foi diagnosticado com cardiomiopatia e 1 teve registros de doses incompletos . Foram excluídos do período Q36h: 1 por necessidade de membrana de oxigenação extracorpórea, 2 tiveram registros de doses incompletos e 1 apresentava apenas um nível de drogas aleatório. Assim, um total de 29 neonatos foram avaliados no Q24h e 23 no período Q36h.

12 RESULTADOS Todos os recém-nascidos tiveram as concentrações mínimas de gentamicina disponíveis; Dezoito (62%) neonatos no período Q24h e 20 (87%) no período Q36h apresentaram pico máximo de concentrações de gentamicina; Os recém-nascidos foram compatíveis nos dois períodos de tratamento, contudo, os neonatos no período Q24h tinham idade gestacional ligeiramente mais baixa, menor APGAR para o 5° minuto, maior déficit de base e maior taxa de mortalidade (Tabela 1).

13 RESULTADOS

14 RESULTADOS Morreram durante o estudo: - 5 RNs por lesões cerebrais graves, detectados por exame neurológico e confirmado com eletroencefalograma e/ou exames de imagem (ultrassom transfontanelar e ressonância magnética); - 1 RN por lesão cerebral grave + disfunção de órgãos-alvo grave, representado por coagulopatia persistente (requerendo transfusões contínuas), elevação de enzimas hepáticas e insuficiência renal aguda; Não houve diferenças no peso ao nascer e no valor de creatinina sérica - os grandes preditores do clearence de gentamicina – entre os períodos de tratamento.

15 RESULTADOS A dose média de gentamicina foi de 4,9 ± 0.3mg/kg a cada 24 h e 5,0 ± 0.1mg/kg a cada 36 h, durante o período Q24h e Q36 h, respectivamente; O tempo da medição inicial do nível de gentamicina aumentou de 2,2 ± 1,1 dias no período de Q24h para 3,2 ± 0,9 dias no período de Q36h (P = 0,001); Este aumento coincide com a diferença de tempo de uma terceira dose de gentamicina utilizando esquema de administração a cada 24 h versus administração a cada 36 h; O pico gentamicina e concentrações mínimas alcançadas durante os dois períodos de tratamento são mostrado na Figura 1:

16 RESULTADOS Os neonatos com elevada concentração de gentamicina (>2mgl-1), ao receber a gentamicina a cada 36 horas, a concentração sérica diminuiu de 38 para 4% (p<0,007). A concentração média mínima de gentamicina foi de 2,0 ± 0,8 mgl-1durante o período a cada 24 hs e 0,9 ± 0,4 mg l durante o período da cada 36 horas (p<0,001). Assim, a estratégia de espaçar a administração da gentamicina (5mg/kg) a cada 24 h para cada 36h nestes RN com EHI recebendo hipotermia terapêutica se consegue melhor o alvo de concentração sérica de gentamicina (<2mgl-1).

17 RESULTADOS A média da concentração mínima diminuiu de 2.0 ± 0.8mgl no período Q24h para 0.9 ± 0.4mgl no Q36h (P<0.001 ); A percentagem de recém-nascidos com uma elevada concentração mínima , >2mgl-1 uma caiu de 38% (11 de 29) para 4% (1 de 23), com aplicação do intervalo entre as dosagem de 36 horas ( P<0.007 ); Houve uma tendência de menor pico de concentrações no Q36h (Q24h de 11.4 ± 2.3mgl vs Q36h de 10.0 ± 1.9mgl; P = 0,05). O menor pico de concentração foi de 7.5 e 7.4mgl nos períodos Q24 e Q36h, respectivamente; O clearence de gentamicina foi semelhante em ambos os períodos de tratamento ( Q24h - 1,17 ± 0,24 l/h por 70 kg vs Q36h - 1,15 ± 0,19 l/h por 70 kg; P = 0,9). A creatinina sérica no segundo dia de vida correlacionou com a concentração mínima ( Q24h r²=0.54; Q36h r²=0.14) e com o clearence de gentamicina (combinados r²= 0,48) (Figura 2).

18 RESULTADOS O uso de dose de 5mg/kg gentamicina nestes RN a cada 36 horas, em 90% dos neonatos se consegue uma concentração mínima <2mgl-1)

19 RESULTADOS Durante o período de Q24h , quatro dos seis recém-nascidos que morreram tiveram uma concentração mínima final elevada uma concentração >2mgl-1 ; a creatinina sérica foi > ou = a 1.2mgdl-1 em três destes neonatos; Nos dois recém-nascidos mortos com concentração mínima normal, a creatinina sérica foi < ou = a 0.9mgdl-1 no segundo dia de vida. O único neonato que não atingiu a concentração mínima alvo no período Q36h, teve uma creatinina sérica de 1.3mgdl-1 no seu segundo dia de vida.

20 DISCUSSÃO Os recém-nascidos com EHI são uma população em estado crítico, muitas vezes com morbidade em sistema de múltiplos órgãos; Hipotermia terapêutica por 72 h é uma modalidade de tratamento eficaz em recém-nascidos com moderada à severa EHI e é agora o padrão de cuidado/tratamento; A gentamicina é um antibiótico comum usado em recém-nascidos para tratar suspeita de sepse. A dose fixa de 4-5mgkg a cada 24 h regularmente atinge concentrações alvo em recém-nascidos a termo; No entanto, um estudo clínico anterior em recém-nascidos com EHI mostrou taxas de concentração de concentração mínimas >2mgl-1, consideradas elevadas, tanto para hipotermia e normotermia, quando esta dose padrão foi usada.

21 DISCUSSÃO O clearance de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI recebendo hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram significantes preditores do clearance de gentamicina; Simulações de Monte Carlo com gentamicina previu que uma dose de 5mg/kg a cada 36 h poderia alcançar uma taxa de concentração mínimas de < 2mgl-1 em 90% dos neonatos; Esta estratégia de dosagem se beneficia de concentrações máximas mais elevadas associada com um intervalo prolongado de dosagem, o que é desejável no caso de aminoglicosídeos, dada a sua mortalidade concentração-dependente; A gentamicina é eliminada pela filtração glomerular e o clearance da gentamicina foi menor nos neonatos com reduzida função renal como medida pela creatinina sérica no 2º dia de vida (figura 2).

22 DISCUSSÃO No entanto, a relação entre creatinina sérica e clearance de creatinina tem sido inconsistente nos neonatos, provavelmente devido à confusão do nível sérico de creatinina nas primeiras 24 a 48 horas após o nascimento, com a função renal materna devido a transferência placentária. Devido à baixa sensibilidade da creatinina sérica na detecção de lesão renal aguda leve e moderada, recentemente biomarcadores urinários, tais como a gelatinase de neutrófilos associada à lipocalina, que são preditores potencialmente mais sensíveis e específicos de lesão renal exigindo um estudo mais aprofundado da lesão renal na população de neonatos com EHI.

23 DISCUSSÃO Estudos em animais tem mostrado diminuição do clearance de creatinina em severa hipotermia (29oC), mas não em moderada (35°C); A hipotermia é agora padrão de atendimento em recém-nascidos com EHI moderada à grave, e isso cria uma complexidade em se avançar no estudo do efeito específico da hipotermia sobre a farmacocinética de drogas; Somente estudos futuros serão capazes de tratar adequadamente do efeito hipotérmico na farmacocinética da droga em recém-nascidos. A morte foi mais comum no período Q24h (6 de 29) vs o período Q36h( 0 de 23). No entanto , a morte foi causada pelo redirecionamento de cuidados para lesão cerebral e não por disfunção de órgãos-alvo em todos, mas apenas em um recém-nascido.

24 LIMITAÇÕES DO ESTUDO Incluem potenciais diferenças dos recém-nascidos entre os dois períodos de estudo. Os protocolos de resfriamento/hipotermia da instituição não diferiu entre os períodos de tratamento, portanto, garante alguma consistência na seleção da população; Algumas características dos paciente que poderiam indicar uma população mais doente foram diferentes (veja Tabela 1); O design do estudo e a pequena amostra retrospectiva, além da disponibilidade de uma amostra de conveniência de dados de nível de drogas recolhidos como parte dos cuidados de rotina. O estudo não tinha poder de avaliar diretamente o efeito da alteração da dose nos resultados clínicos, incluindo a eficácia do tratamento ou toxicidade.

25 CONCLUSÕES Comparado com um esquema de dose de 5mg/kg a cada 24 h, a dose empírica de 5mg/kg de gentamicina a cada 36 horas revelou um melhor desempenho na obtenção de concentrações mínimas < 2mgl-1 em recém-nascidos com EHI recebendo hipotermia (90% dos casos); O clearance de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI recebendo hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram significantes preditores do clearance de gentamicina; Devido à variação e frequente lesão renal aguda em recém-nascidos com EHI, a monitorização terapêutica padrão ajuda guiar a dosagem da droga. Os estudos de farmacologia clínica voltada para outros medicamentos comumente usados ​​em recém-nascidos com EHI são necessários. A HPOTERMIA AGORA É O PADRÃO DE TRATAMENTO DE RN COM EHI MODERADA A GRAVE E SÃO NECESSÁRIOS MAIS ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS DAS DROGAS NESTA SITUAÇÃO

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30 CONCLUSÕES Comparado com um esquema de dose de 5mg/kg a cada 24 h, a dose empírica de 5mg/kg de gentamicina a cada 36 horas revelou um melhor desempenho na obtenção de concentrações mínimas < 2mgl-1 em recém-nascidos com EHI recebendo hipotermia (90% dos casos); O clearance de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI recebendo hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram significantes preditores do clearance de gentamicina; Devido à variação e frequente lesão renal aguda em recém-nascidos com EHI, a monitorização terapêutica padrão ajuda guiar a dosagem da droga. Os estudos de farmacologia clínica voltada para outros medicamentos comumente usados ​​em recém-nascidos com EHI são necessários.

31 CONCLUSÕES Comparado com um esquema de dose de 5mg/kg a cada 24 h, a dose empírica de 5mg/kg de gentamicina a cada 36 horas revelou um melhor desempenho na obtenção de concentrações mínimas < 2mgl-1 em recém-nascidos com EHI recebendo hipotermia (90% dos casos); O clearance de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI recebendo hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram significantes preditores do clearance de gentamicina; Devido à variação e frequente lesão renal aguda em recém-nascidos com EHI, a monitorização terapêutica padrão ajuda guiar a dosagem da droga. Os estudos de farmacologia clínica voltada para outros medicamentos comumente usados ​​em recém-nascidos com EHI são necessários.

32 OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto e Doutorandos Ricardo F.Silva, Luis F.A. Reis e Leandro S. Pádua