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INS INSTITUTO NACIONAL DE SAÚDE 1as Jornadas Científicas do HCM Maputo, 26 - 27 de Maio de 2011 Farmacocinética da nevirapina nos pacientes com co-infecção.

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1 INS INSTITUTO NACIONAL DE SAÚDE 1as Jornadas Científicas do HCM Maputo, de Maio de 2011 Farmacocinética da nevirapina nos pacientes com co-infecção HIV - Tuberculose recebendo rifampicina ANRS12146 (CARINEMO) M Bonnet, NB Bhatt, IV Jani, A Slawuski, C Silva, C Rouzioux, A Calmy, A Barrail-Tran, V Furlan, AM Taburet e grupo do estudo ANRS Maputo, 27 de Maio de 2011

2 INS Introdução (1) TARV com base a NVP é a primeira opção nos países em desenvolvimento TB infecção oportunista + freqüente –Entre 40 – 60 % dos casos novos de TB co-infectados com HIV * Co-administração com RMP resulta em concentrações plasmáticas sub-terapêuticas –Potente indutor do Citocromo P450 EFV recomendado para o tratamento da TB concomitante Elevado custo e teratogenicidade de EFV limitam o uso Em Moçambique, o TARV é recomendado nos indivíduos com CD4<350 cel/mm 3 NVP (com dose de ataque) EFV 600mg/dia *

3 INS Eficácia virológica da NVP - RMP Malawi –Prospectivo, cohorte NVP+RMP (n=27): Eficaz aos 6 meses Tailândia –Prospectivo, cohorte (n=140) NVP com ou sem RMP: igual 1 ano –Retrospectivo, cohorte (n=188) NVP vs EFV com RMP: igual 1 ano –RCT (n=140) NVP vs EFV com RMP: igual 1 ano África de Sul –Prospectivo, cohorte (n=3970) NVP vs EFV com RMP: inferior (OR 2.1) com NVP Botswana –Retrospectivo (n=310) NVP com ou sem RMP: semelhante 1 ano van Oosterhout et al. Antivir Ther 2007;12:515; Manosuthi et al. CID 2007;44:141; Manosuthi et al. HIV Med 2008, 9: 94; Manosuthi et al, CID 2009, 48: June; Boule et al. JAMA 2008;300:530; Shipton et al. IJTLD 2009, 13: 360

4 INS Manosuthi W et al. CID 2009.

5 INS Lamorde et al. CROI Pôster 602.

6 INS ENSAIO CARINEMO Objectivo: Comparar a eficácia terapêutica e segurança clíinica, entre o TARV base-NVP com TARV base-EFV nos pacientes co- infectados com TB em tratamento com a RMP RCT em 3 unidades sanitárias da cidade de Maputo, Moçambique –EFV 600mg diário –NVP 200mg BID sem a dose de ataque Baseado em dados preliminares do estudo da África de Sul (Boule et al)

7 INS Desenho do ENSAIO CARINEMO 570 pacientes randomizados ARV NNRTI + 2NRTI MED. TB com RMP EFV groupNVP group HIV co-infection CD4<250 cells/mm 3 Active tuberculosis 4 weeksantituberculosistreatment Viral load & pharmacology Evaluation at 6 months Viral load & pharmacology Evaluation at 12 months Viral load M3 M6 M9 M12 M0 Grupo EFVGrupo NVP - Carga viral & farmacologia Avaliação após 6 meses Carga viral & farmacologia Avaliação após 12 meses Carga viral M3 M6 M9 M12 M0 Co-infecção HIV/TB CD4<=250 cel/mm3 TB activa em tratamento com RMP

8 INS Desenho do estudo Ensaio clínico CARINEMO Sub-estudos PK da NVP Cmin NVP/EFV semanal nas 1as 4 semanas PK da RMP Farmacogenética

9 INS Farmacocinética da nevirapina nos pacientes com co-infecção HIV - Tuberculose recebendo rifampicina ANRS12146 (CARINEMO)

10 INS Objectivos do sub-estudo PK Avaliar o impacto da co-administração da RMP - NVP nos 20 primeiros pacientes incluídos no ensaio CARINEMO - Risco de concentrações sub-terapêuticas (<3.000ng/mL) Determinar a resposta virológica as 36 semanas Descrever a segurança - Erupção cutânea severa e hepatite associadas

11 INS Material e métodos Colheita de amostras –PK: NVP ao tempo 0 e + 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10 e 12h 4 semanas depois de início do TARV 4 semanas depois do fim tratamento com base-RMP (+24 semanas) –Cmin: NVP antes da toma da medicação nas semanas 2 e 4 –Carga viral depois de 36 semanas

12 INS Material e métodos Análise laboratorial –NVP quantificada atrávez da técnica de cromatografia (HPLC). Controlo de qualidade no Hospital Bicêtre, Paris. –HIV-RNA: Cobas Ampliprep/Cobas Taqman, Roche no Instituto Nacional de Saúde, MISAU, Moçambique

13 INS Resultados

14 INS Características dos Pacientes PK NVP (20 pacientes) Sexo M/F11/9 Idade (anos)35.5 ( ) Peso (Kg)52.7 ( ) CD4 (cél./mm 3 )112 (61-186) Mediana e IQR

15 INS Farmacocinética da NVP 2 ª determinação (após o fim da RMP) não realizada em 4 pacientes –1 saída voluntária –1 interrupção dos medicamentos devido ao quadro de psicose –2 mudança para EFV devido a hepatite

16 INS Farmacocinética da NVP, N=16 Média+- DP e média geométrica [90%CI] Cmax NVP: NVP+RMP: Rácio:1.13 [ ] Cmin NVP: NVP+RMP: Rácio: 1.14 [ ] AUC NVP: NVP+RMP: Rácio: 1.20 [ ] 3000 NVP NVP + RMP

17 INS Cmin AUC Farmacocinética da NVP, N=16 Resultados individuais da Cmin e AUC

18 INS Cmin da NVP na semana 2 & 4, N=19* Pacientes Cmin NVP ng/ml Semana 2Semana 4 *1 caso saída voluntária

19 INS Eficácia e segurança nas 36 semanas Resposta virológica, n=20 –2 saídas de estudo 1 saída voluntária e 1 psicose –18 com carga viral <400 cópias/mL –16 com carga viral <40 cópias/mL Segurança, n=20 –2 casos de hepatites severas => EFV –Ausência de rash severo

20 INS Discussão NVPCminAUC µg/mLµg.h/mL Moçambique, n=16 RMP No RMP 4.5 ( ) 5 ( ) 66.7 ( ) 71.3 ( ) África de Sul, n=16 Cohen et al., ACC 2008; 61, 389 RMP No RMP 3.2 ( ) 4.4 ( ) 42.0 ( ) 70.1 ( ) Tailândia, n=70 Manosuthi et al. CID 2006; 43:253–5 RMP No RMP 5.4± ±3.4 Malawi, n=27 Oosterhout et al. Antivir Ther 2007, 12 : 515 RMP6.4 Mediana (IQR) ou média+-DP

21 INS Conclusão Níveis de NVP acima da concentração terapêutica mínima durante a co- administração com RMP. Houve um aumento da concentração da NVP após a interrupção da RMP. Boa resposta virológica as 36 semanas. Entretanto, a eficácia e a segurança devem ser confirmadas com base nos resultados finais do ensaio clínico CARINEMO.

22 INS Pacientes e equipa Médica & Investigadores dos 3 locais de estudo: Alto Maé, Mavalane, José Macamo Ministério da Saúde, Moçambique Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS) Médicos Sem Fronteiras - Suíça, Maputo & Genebra The International Center for AIDS Care and Treatment Programs (ICAP), Mozambique Laboratório de Farmacologia, Hospital Bicêtre Laboratório de Virologia, Hospital Necker Agradecimentos


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