O Sr. Pedro, com 56 anos de idade, teve dor muito intensa na região precordial com irradiação para o braço esquerdo. Faleceu pouco antes de chegar ao hospital. A filha contou que o Sr. Pedro fumava cerca de um maço de cigarros por dia, tinha hipertensão arterial e teve vários episódios de dor precordial nos últimos meses. Foi submetido a autópsia.

CONCLUSÕES PRINCIPAIS DA AUTÓPSIA Aterosclerose intensa com lesões obstrutivas no território coronário, nos três ramos, com trombose no segmento inicial da artéria interventricular anterior. Enfarte do miocárdio antero-septal, muito extenso.

ETIOPATOGÉNESE DA ATEROSCLEROSE

Causa maior de morbilidade e mortalidade Doença crónica multifactorial ATEROSCLEROSE Causa maior de morbilidade e mortalidade Doença crónica multifactorial

As lesões… e as complicações… Aterosclerose As lesões… e as complicações… ENFARTE INTESTINAL Cardiomiopatia isquémica Encefalopatia isquémica Nefrosclerose arteriosclerótica Colite isquémica Lesões valvulares cardíacas … êmbolos ATEROGÉNICOS TROMBOGÉNICOS Factores de risco:

ATEROSCLEROSE HETEROGENEIDADE – UM DESAFIO Distribuição electiva Consequências estruturais diversas Evolução descontínua Variabilidade na expressão clínica

Estria / mancha lipídica

Placa fibrolipídica

Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset) Agressores Disfunção / lesão endotelial endotélio parede arterial Resposta à lesão “doença inflamatória crónica”

Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset) Hiperlipidemia Hipertensão Fumo do tabaco Homocisteína Factores hemodinâmicos Toxinas Vírus Reacções imunes … endotélio

Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset) Hiperlipidemia Hipertensão Fumo do tabaco Homocisteína Factores hemodinâmicos Toxinas Vírus Reacções imunes Aumento da permeabilidade Expressão de moléculas de aderência Superfície pró-trombótica

Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset) Hiperlipidemia Hipertensão Fumo do tabaco Homocisteína Factores hemodinâmicos Toxinas Vírus Reacções imunes Aumento da permeabilidade Expressão de moléculas de aderência Superfície pró-trombótica Acumulação de lípidos Migração de monócitos e de linfócitos T Formação de células esponjosas Migração e proliferação de células musculares lisas Deposição de proteínas da matriz

Condição normal Lipoproteínas circulantes endotélio

Aterogénese 1 Lipoproteínas circulantes endotélio

Aterogénese 2 endotélio proteoglicanos

Modificação das LDL (LDLm) Aterogénese 3 endotélio glicação não enzimática oxidação dos constituintes lipídico e/ou proteico Modificação das LDL (LDLm)

LDL modificadas

Aterogénese 4 monócitos Linfócitos T moléculas de aderência Expressão de moléculas de aderência Quimiotáxia T LDLm MCP-1 IL-1 TNF macrófagos T

Aterogénese 5 T endotélio T células esponjosas T

Formação de células esponjosas Receptores captadores SR-A SR-B (CD36) SR-C

Aterogénese 6 PDGF TGF  serotonina plaquetas PDGF FGF endotelina 1 endotélio T T PDGF FGF endotelina 1 trombina IL-1 TNF elástica interna células musculares lisas

CÉLULAS MUSCULARES LISAS MODULAÇÃO FENOTÍPICA

ESTÍMULOS PARA A PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS MUSCULARES LISAS

Aterogénese 7 T endotélio T células esponjosas T elástica interna

Aterogénese 8 proteínas da matriz TGF endotélio elástica interna T T

Aterogénese 9 T endotélio T proteínas da matriz T elástica interna

Aterogénese 10 proteínas da matriz IFN neovascularização endotélio elástica interna

Aterogénese 11 proteínas da matriz IFN depósitos de cálcio endotélio T proteínas da matriz IFN T depósitos de cálcio neovascularização Osteocalcina, osteopontina, proteínas morfogénicas ósseas

DOENÇA ATEROTROMBÓTICA ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS Factores de risco I Dislipidemia Hipertensão arterial Tabagismo Diabetes mellitus

DOENÇA ATEROTROMBÓTICA ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS Factores de risco II Idade avançada Sexo masculino Antecedentes familiares: d. coronária (♂ < 55 anos, ♀ < 65 anos) Obesidade Sedentarismo Comportamento emocional Lipoproteína (a) Homocisteína Fibrinogénio Proteína C reactiva

Factores protectores Remoção de células esponjosas Transporte reverso de colesterol (HDL) Antitrombóticos e trombolíticos: TROMBOMODULINA ACTIVADORES DO PLASMINOGÉNIO HEPARANO SULFATO PROSTACICLINA ÓXIDO NÍTRICO

[HDL]p ESTROGÉNIOS EXERCÍCIO FÍSICO REGULAR CONSUMO MODERADO E REGULAR DE ÁLCOOL ANDROGÉNIOS FUMO DO CIGARRO DIABETES [HDL]p

EVOLUÇÃO DA PLACA Entrada / Saída de lipoproteínas Entrada / Saída de leucócitos Proliferação / Morte celulares Produção / Degradação da matriz extracelular Calcificação Neovascularização

PLACAS

Instabilidade das placas Macrófagos e linfócitos T: IFNγ; colagenases Lesão das células endoteliais; Apoptose das células musculares lisas; Inibição da síntese de colagénio ; Degradação do colagénio.

Aterogénese TROMBOGÉNESE Trombomodulina Activadores do plasminogénio Heparano sulfato Prostaciclina NO Colagénio Factor dos tecidos Lipoproteína(a)

LOCALIZAÇÃO DAS LESÕES

TENSÃO DE CISALHAMENTO E ATEROGÉNESE

MECANISMOS GERAIS IMPLICADOS NA ATEROGÉNESE E NAS SUAS COMPLICAÇÕES (resumo) Disfunção / Lesão celular Inflamação Reacção imunológica Coagulação e fibrinólise; trombogénese Regulação da quimiotaxia, da proliferação (1) e da activação celulares (factores de crescimento, citocinas; autocrinia, paracrinia) Regulação da vasomotricidade Mediação por espécies radicalares, incluindo espécies reactivas de oxigénio Metabolismo das lipoproteínas Metabolismo energético; isquemia (1) Monoclonal!?

ATEROGÉNESE ALGUNS MÉTODOS DE ESTUDO CLÍNICO-PATOLÓGICOS - Quadros clínicos - Macroscopia - Microscopia - Bioquímica EPIDEMIOLÓGICOS PATOLOGIA EXPERIMENTAL (modelos animais) PATOBIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR (Imunocitoquímica, hibridação “in situ”, culturas celulares mistas, estudo da proliferação celular, emprego de inibidores,...)

Factores moduladores I ERO e R Lesão de células endoteliais Regulação da proliferação das CML Activação da inflamação (via NFkB) Inactivação do NO (e formação ONOO-) Produção de NO via NOSi (macrófagos) Lp(a) Homocisteína Fibrinogénio PAI

Activação do factor de transcrição NFkB nas células endoteliais Aterogénese Activação do factor de transcrição NFkB nas células endoteliais Via final comum de activação (com disfunção) endotelial?

Inibição da fibrinólise por competição LIPOPROTEÍNA (a) Apoproteína (a) -S-S- apolipoproteína B (LDL) Semelhante ao plasminogénio Inibição da fibrinólise por competição

Factores moduladores II Sexo masculino Pós-menopausa Hipertensão Diabetes Fumo do tabaco Inflamação Agentes infecciosos Proteína C reactiva sérica Indicador de risco

Fumo do tabaco Aterogénese Trombogénese Radicais livres Monóxido de carbono Nicotina