Simoni Macedo Buranello 08 de Junho de 2010 ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA NO REGISTRO E RENOVAÇÃO DE MEDICAMENTOS SIMILARES Simoni Macedo Buranello 08 de Junho de 2010

Estudos PK/PD - Eficácia Segurança Estudos PK/PD - Nova População SUMÁRIO Definições Estudos PK/PD - Eficácia Segurança Estudos PK/PD - Nova População Exemplos Acetato de Leuprorelina BIOSIMILAR- Imunoglobulinas

FARMACOCINÉTICA Definição Estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos no organismo, empregando modelos matemáticos Origem década de 50 - conceito décadas de 60 e 70 - desenvolvimento décadas de 80 e 90 - aplicação

Mecanismo de ação da droga Eficácia Perfil de Segurança FARMACODINÂMICA Definição Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos relacionados à ação das drogas. Mecanismo de ação da droga Interação da Droga (receptor) Eficácia Perfil de Segurança

RELAÇÃO ENTRE A FARMACOCINÉTICA E A FARMACODINÂMICA FÁRMACO ORGANISMO FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO METABOLISMO EXCREÇÃO EFEITO FARMACOLÓGICO CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA CONCENTRAÇÃO NO SÍTIO DE AÇÃO

MEDICAMENTO ORGANISMO FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA ORGANISMO LIBERAÇÃO DO FÁRMACO ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO METABOLISMO EXCREÇÃO RECEPTOR EFEITO TERAPÊUTICO

ESTUDOS PK/PD - DETERMINAÇÃO DE EFICÁCIA E SEGURANÇA Possui importante papel na elaboração de estudos controlados que estabelecerá a eficácia de um medicamento. Os estudos PK/PD, dependendo do desenho e parâmetros estabelecidos, podem apoiar ou em alguns casos fornecer evidência primária para, aprovação de diferentes doses, regimes posológicos, formas de dosagem, vias de administração ou a utilização de um fármaco em diferentes populações, quando a eficácia já está bem estabelecida. Medida da resposta direta do efeito farmacológico Endpoint/Biomarcador Mecanismo de Ação é bem compreendido Resposta Eficácia / Evento Adverso

ESTUDOS PK/PD - NOVA POPULAÇÃO Um fármaco já aprovado em uma população-alvo, onde a resposta clínica é esperada, tendo como base a fisiopatologia da doença em questão, mas existe incerteza quanto a dose adequada e sua respectiva concentração no plasma. População Adulta População Pediátrica

ESTUDOS PK/PD - NOVA POPULAÇÃO “Guidance for Industry: Exposure-Response Relationships – Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications”, US Department of Health and Human Services, April 2003

ACETATO DE LEUPRORELINA “The pharmacokinetics and pharmacodynamics of a new sustained-release leuprolide acetate depot compared to market references” International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 46 – No. 8/2008 (407-414) Estudo paralelo, dose-única, randomizado, duplo-cego, em voluntários sadios do sexo masculino Tempo de Coleta: 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 e 56 dias N: 20 Medidas dos Níveis de Testosterona e PSA

ACETATO DE LEUPRORELINA Baseline characteristics

ACETATO DE LEUPRORELINA Main Pharmacokinetic and pharmacodinamyc properties

ACETATO DE LEUPRORELINA Conclusão Nova formulação de Leuprolida de liberação controlada (depot) suprimiu os níveis de testosterona por um período de tempo mais longo que os produtos de referência

ACETATO DE LEUPRORELINA Premissas Estudo comparativo entre dois braços - medicamentos teste e controle - tratamento de câncer de próstata; Endpoint primário - farmacodinâmica: maior tempo de manutenção dos níveis de castração (concentração de testosterona abaixo de 0,5 ng/mL); Parâmetro utilizado: Área sob a curva (AUCt) de concentração de testosterona (0 a 56 dias). Assumindo: [1] AUCt (teste) = 200 ± 140 ngxd/ml), em 56 dias (média ± desvio-padrão); AUCt (controle) = 280 ± 110 ngxd/ml, em 56 dias Poder do teste = 80% Nível de significância = 5% São necessários n pacientes para detectar uma diferença de 80 unidades na AUCt entre a hipótese nula de que a média de AUCt dos dois grupos, em 56 dias, é 280 ngxd/ml e a alternativa de que essa média no grupo teste é 200 ngxd/ml, assumindo como desvio-padrões 110 e 140 ngxd/ml nos grupos controle e teste, poder de teste de 80% e nível de significância de 5%, através do teste t de Student bilateral para duas amostras. Nesse total n pacientes está sendo considerada uma taxa de perda ou de descontinuação de 10% do total de pacientes. Referência: [1] J.M. Leitner, F.B. Mayr et all. Department of Clinical Pharmacology, Austria. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of a new sustained-release leuprolide acetate depot compared to market references

IMUNOGLOBULINAS Eficácia Terapia de Reposição Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg) - EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev. 2 Eficácia Terapia de Reposição Síndrome de Imunodeficiência Primária (PID) Efeito Imunomodulatório Púrpura Trombocitopenica

FARMACOCINÉTICA - PID Dados de Farmacocinética (PK) são essenciais para suportar a atividade farmacológica e a eficácia do produto, podendo diferenciar um produto do outro. 40 pacientes com síndrome de imunodeficiência primária (PID), sendo que 20 destes devem ser crianças ou adolescentes. Medidas de níveis de IgG devem ser avaliadas antes de cada infusão durante um período de 6 meses, iniciando-se após 5-6 administrações do produto. Os níveis mínimos de IgG obtidos devem ser comparados com os níveis produto anterior (em pacientes previamente tratados) ou com dados da literatura (em pacientes virgens de tratamento). Outros parâmetros : Curva TEMPO vs. CONCENTRAÇÃO plasmática, meia-vida, área sob a curva, volume de distribuição, Cmax, Tmax, kel devem ser medidos nos 20 pacientes adultos após aproximadamente 5-6 administrações do novo produto imediatamente antes da infusão do dia. Os resultados deverão ser comparados com dados de literatura

FARMACOCINÉTICA - PID

Simoni Macedo Buranello Muito Obrigado Simoni Macedo Buranello simoni.buranello@gcdois.com.br (11) 9611-3064