DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Internato em Pediatria ESCS/SES/D Hospital Regional da Asa Sul Estudantes:Carlos Alberto Mauricio Júnior João Paulo Campos Antunes. Orientador: Dr. Paulo R. Margotto.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh RN de 32 semanas (VFS-Reg. 260173-2) Mãe A negativa, Coombs indireto + RN O + e Coombs Direto + Apresentou intensa anemia e hidropsia no pós-parto Feita exsanguíneotransfusão (ET) com concentrado de hemácias (40 ml/Kg) e feita imunoglobulina Com 24horas, foi feita uma ET pois a bilirrubina aumentou 6 vezes em relação ao controle pós-ET. Criança teve alta hospitalar com 25 dias de vida.Não se conseguiu realizar Potencial Evocado do Tronco Cerebral

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Idade (dias de vida) Bilirrubina Total Bilirrubina Direta Bilirrubina Indireta 2 dias 18 3,79 14,21 3 dias 19,2 2,5 14,6 5 dias 20,6 13,2 7,6 23,8 11,8 12

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh DEFINIÇÃO: Doença hemolítica neonatal causada pela destruição precoce dos eritrócitos do neonato, conseqüente à passagem transplacentária de anticorpos maternos ativos contra antígenos dos eritrócitos do neonato.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Epidemiologia: A doença hemolítica por incompatibilidade Rh é particular por sua maior gravidade. A doença hemolítica por incompatibilidade ABO é particular por sua maior freqüência.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Epidemiologia: As incompatibilidades ABO e Rh são responsáveis por, aproximadamente, 98% dos casos de doença hemolítica neonatal. A associação das incompatibilidades ABO e Rh em um mesmo binômio mãe-filho reduz o risco de incompatibilidade Rh de 16 para 2%.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Epidemiologia: A doença hemolítica é um distúrbio que muito se beneficiou com os avanços ocorridos nas últimas décadas na medicina fetal, em especial o aprimoramento das técnicas de ultra-sonografia, que permitiram uma visualização mais segura do feto, propiciando o aperfeiçoamento de procedimentos dirigidos a este.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Epidemiologia: Taxa de mortalidade perinatal: Manitoba, Canadá. 50% → 25%: introdução da exsangüineotransfusão. 25% → 13%: parto prematuro terapêutico e amniocentese. 13% → 2%: transfusões intraperitoneais e vasculares.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Epidemiologia: Taxa de mortalidade perinatal: Hospital das Clínicas. 42,8% → transfusão intraperitoneal (TIP)- 1985-1988. 2% → transfusão intravascular (TIV)- 1995.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Definição: Presença de anemia hemolítica conseqüente à ação de anticorpos maternos anti-D (principalmente), do tipo IgG, dirigidos aos antígenos presentes nos eritrócitos do feto e ausentes nos eritrócitos maternos.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Etiopatogenia: Os determinantes antigênicos Rh são transmitidos geneticamente de cada um dos pais e determinam o tipo Rh e dirigem a produção de vários fatores dos grupos sanguíneos (C, c, D, d, E e e). Cada fator pode suscitar uma resposta de anticorpos específicos: 90% dos casos decorrem do antígeno D.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Epidemiologia: Antígeno D: Existem diversas variações, incluindo um grupo heterogêneo chamado variante Du Esta variante pode ser falsamente tipada como Rh-negativa. Importância clínica: eritrócitos Du-positivos podem estimular a produção de AC anti-RH (D) em indivíduos Rh-negativos Resultado: pode levar a falhas na prevenção com a imunoglobulina Rh (D)

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Etiopatogenia: Quando o sangue fetal Rh-positivo (em geral mais de 1ml) entra na circulação materna durante a gravidez, abortamento ou parto, a formação de anticorpos anti-D pode ser induzida nas gestantes Rh-negativas não-sensibilizadas.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Etiopatogenia: Uma vez ocorrida imunização, doses menores de antígeno estimulam um aumento do título de anticorpos. Fração 19S → Fração 7S (IgG).

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Etiopatogenia:

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Fisiopatologia: Os anticorpos (AC) maternos se fixam aos antígenos (Ag) presentes na membrana celular dos eritrócitos fetais. No baço estes complexos Ag-AC aumentam a quimiotaxia de macrófagos e estes promovem a ruptura da membrana e modificação na forma dos eritrócitos (esferócitos) causando hemólise.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Fisiopatologia: A anemia fetal causa hipóxia tecidual, que por sua vez estimula a eritropoiese medular e extramedular (fígado e baço). A eritropoiese acelerada compromete a maturação eritróide levando à formação de eritrócitos nucleados.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Fisiopatologia: A eritropoiese hepática causa alterações em sua arquitetura, com hipertensão portal, comprometimento da função celular e  produção de albumina. Isso leva a  pressão coloidosmótica e desenvolve-se edema generalizado.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Fisiopatologia: Fixação de AC aos antígenos Das células fetais ↑ quimiotaxia de macrófagos Ruptura da membrana esferócito Adesão ao complexo Ag-AC Hemólise Maior fragilidade osmótica Anemia

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Quadro Clínico: Dependem da intensidade da hemólise. Segundo Bowman: Leve: anemia ausente ou muito leve. Níveis de hemoglobina maiores que 12-13g/dL e bilirrubina < 3-3,5mg/dL. Não é necessário exsanguineotransfusão (EXT). Ocorre em cerca de 50% dos casos.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Quadro Clínico: Moderado (25% dos casos): hiperbilirrubinemia intensa. Palidez discreta, hepatoesplenomegalia e níveis de bilirrubina , em cordão umbilical, indicam ET imediata e/ou icterícia precoce, com progressão rápida nas primeiras horas de vida.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Quadro Clínico: Grave : anemia progressiva e possibilidade de evolução para edema generalizado, caracterizando a hidropsia fetal. A hipoglicemia constitui um achado freqüente (hipertrofia e hiperplasia das Ilhotas de Langherans). Manifestações hemorrágicas também costumam ocorrer, provavelmente devido a trombocitopenia.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Diagnóstico: Fetal  detecção precoce no caso de antecedentes maternos (perdas fetais anteriores, icterícia neonatal grave em outros filhos, etc.).

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Diagnóstico: Neonatal  verificação da tipagem sanguínea. A sensibilização materna é indicada pela presença de AC anti-D (Coombs Indireto) Ao nascer, a confirmação do tipo sanguíneo Rh+ do RN e negativo da mãe, acompanhada da positividade do teste de Coombs direto são elementos diagnósticos. Nos RN submetidos a transfusão intra-uterina o Coombs direto negativo não afasta o diagnóstico

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Diagnóstico: A intensidade poderá ser avaliada pelo grau de anemia e hiperbilirrubinemia no período neonatal imediato, além da presença de hepatoesplenomegalia, extensão do edema, petéquias e sufusões hemorrágicas. No hemograma observam-se: anemia (Hb <13g;dL), ↑ eritroblastos e reticulócitos (a contagem de reticulócitos é superior a 6%, podendo chegar a 30-40%)

ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA Definição: Síndrome neurológica causada pelo depósito de bilirrubina indireta nas células do sistema nervoso central.

ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA Etiologia: Hiperbilirrubinemia Maior risco quando associada a asfixia perinatal, doença hemolítica isoimune, deficiência de G6PD, prematuridade, estados de hiperosmolaridade e hipoalbuminemia (albumina: transportador da bilirrubina lipossolúvel), pelo fato destes distúrbios lesarem a barreira hematoencefálica e favorecerem a passagem do pigmento para o SNC.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Tratamento – Período Neonatal: Objetivo: diminuição da hemólise e dos níveis de bilirrubina, além da correção da anemia e das alterações hemodinâmicas presentes. A reanimação do RN deverá ser realizada por equipe experiente, estabilizando o RN. Amostras de sangue do cordão devem ser enviadas para realização de concentração de hemoglobina, contagem de reticulócitos, tipagem sangüínea, teste de Coombs direto e concentração de bilirrubinas totais e frações.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Tratamento: Indicações de ET logo após nascimento: RN com sinais de hidropsia fetal Mães com antecedentes de perdas fetais ou neonatais por DH-Rh Indícios de DH-Rh grave nesta gestação: Coombs indireto + (mãe), Coombs direto + (RN) e bilirrubina superior a 4,0mg/dL e/ou hemoglobina inferior a 13g%.

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Tratamento: Indicações mais tardias de ET: ↑ concentrações de bilirrubina superior a 0,5mg/dL/h nas primeiras 24h de vida Níveis de bilirrubina correspondentes a 1% do peso de nascimento, para RN com até 1800g ao nascimento Níveis de BI >18,0mg/dL em RN com peso > 1800g Imediatamente após ET, deve-se iniciar a fototerapia e monitorização de bilirrubinas, hemoglobinas, plaquetas, glicemia e eletrólitos Repetir ET quando forem atingidas as indicações acima Administrar 1U de plaquetas imediatamente após a ET Suporte nutricional, manutenção do equilíbrio térmico e hidreletrolítico.

Estratificação do Risco de Encefalopatia Bilirrubínica Buthani VK et al. Pediatrics 1999;103:6-14

USAR A BILIRRUBINA TOTAL Diretrizes para Fototerapia USAR A BILIRRUBINA TOTAL Academia Americana de Pediatria

USAR A BILIRRUBINA TOTAL Diretrizes para Exsanguineotransfusão USAR A BILIRRUBINA TOTAL Academia Americana de Pediatria

Em resumo Risco para DNIB* (segundo AAP**) Nível de Bil. Total Plasmática até 48 h (mg%) Nível de Bil. Total Plasmática ≥ 96 h (mg%) Fototerapia Exsanguineo Alto Risco para DNIB em RN de 35 – 37 sem IG) 11 18 15 19 Moderado Risco (35 – 37 sem IG sem risco de DNIB) 13 20 22,5 Baixo Risco (RN de termo sem risco para DNIB) 22 21 25 Os níveis de Bil Total Sérica que definem intervenção em RNPT (≥ 35 sem) DNIB* : Disfunção Neurológica induzida pela Bilirrubina. Fatores de Risco: Anemia hemolítica iso-imune, deficiência de G6PD, letargia significativa, sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nível sérico de albumina < 3.0 g/dl

Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica (altos níveis podem produzir kernicterus) Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela medida da BT Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso (altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD) Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com: BT de 18mg% e BD de 4,1mg%; BT de 27mg% e BD de 8,7mg%

Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? RN com BD > de 3-4mg% - competição com BI na albumina com aumento de BL (bilirrubina livre) Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total) Relação BT/Albumina: correlação com a medida da BL A BL está em função da BT e Albumina e aumenta assim que a relação BT/A aumenta

HRAS / UNIDADE DE NEONATALOGIA Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? considerar a bilirrubina total Descontar a Bil. Direta somente nos casos em que esta for ≥ 50% da bilirrubina total. Se há necessidade de fototerapia, a presença de hiperbilirrubinemia direta não deve constituir uma contra-indicação. HRAS / UNIDADE DE NEONATALOGIA

HRAS / UNIDADE DE NEONATALOGIA Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? RN com Síndrome do Bebê Bronzeado cuja bil. total está no nível de fototerapia intensiva e a fototerapia não está diminuindo o nível rapidamente, considerar exsanguineotransfusão. A bil. direta não deve ser subtraída da bilirrubina total na tomada de decisão para realizar exsanguineotransfusão. HRAS / UNIDADE DE NEONATALOGIA

RELAÇÃO BILIRRUBINA TOTAL/ALBUMINA correlaciona-se com a bilirrubina livre (bilirrubina indireta não ligada à albumina) que é tóxica deve ser usada como fator adicional na decisão de uma exsanguineotransfusão Relação B/A que deveria ser considerada para a exsanguineotransfusão (AAP, 2004)

Relação B/A para a Exsangüineotransfusão (AAP, 2004) Categoria de Risco Relação B/A (BT em mg% / Albumina em mg%) RN >=38 0/7 semanas 8,0 RN 35 0/7 – 36 6/7 semanas 7,2 Sem risco ou >=38 0/7 se alto risco para doença isoimune ou deficiência de G6PD. RN 35 0/7 – 37 6/semanas 6,8 Se alto risco ou doença hemolítica isoimune ou deficiência de G6PD.

Outras Intervenções Gamaglobulina endovenosa: Bloqueio de receptores Fc do Sistema reticuloendotelial - ↓velocidade de hemólise Associar com fototerapia eficaz 1g EV (única): ET (RR = 0,23 – Rh / 0,38 – ABO) Fototerapia Usamos no RN com doença hemolítica com CD + Fenobarbital: Sem valor Com a fototerapia: não mais eficaz que a fototerapia isolada Metaloporfirina: Inibição competitiva da hemo-oxigenase 6 μmol/Kg/dose: Elimina a necessidade de foto em RN de risco RN COM SINAIS DE ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA Devera ser submetido exsanguineotransfusão, independente do nível de bilirrubina total Considerar o uso de albumina 1g/Kg (tratamento de choque na fase aguda)

RN COM SINAIS DE ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA Devera ser submetido exsanguineotransfusão, independente do nível de bilirrubina total Considerar o uso de albumina 1g/Kg (tratamento de choque na fase aguda)

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Uso da imunoglobulina humana Rh (D) -a proteção ocorre pelo bloqueio ou ligação no local antigênico das hemácias fetais Rh-positivas -dose: 250-300mcg IM até 72 hs após o parto (90% das imunizações acontecem no mento do parto), podendo ser feita até 28 dias após o parto). Em grandes hemorragias transplacentárias (1/1000 partos), devem ser usadas doses maiores (600 até 900mcg.)

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Uso da imunoglobulina humana Rh (D) Indicações: -mãe Rh-negativa, Du-negativa, Prova de Coombs indireta negativa -RN Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo -Pesquisa de anticorpos anti-Rh no sangue do cordão umbilical (prova de Coombs direta) negativa para o fator Rh -Durante a gravidez (com 28 semanas): se o parceiro for Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo Teoria da avó: o feto Rh-negativo recebe hemácias da mães Rh-positiva (imunização intra-útero): administrar imunoglobulina Rh (D) a toda menina recém-nascida Rh-negativa filho de mães Rh-positiva ou gêmeo, cujo irmão for Rh-positivo

Bibliografia consultada -Corrêa DM, Jr. Correa DM. Isoimunização materna-Visão do obstetra. In. Filho Alves N, Corrêa MD, Jr. Alves JMS, Jr. Corrêa MD. Perinatologia Básica, 3a Edição, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2006, p.303-309 -Leone CR, Sadeck LSR. Doença Hemolítica pelos sistemas Rh e ABO – Visão do pediatra. In. Filho Alves N, Corrêa MD, Jr. Alves JMS, Jr. Corrêa MD. Perinatologia Básica, 3a Edição, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2006, p.310-314

Bibliografia consultada -Alves Filho N, Jr. Melo BR. Abordagem da hiperbilirrubinemia neonatal. In. Filho Alves N, Corrêa MD, Jr. Alves JMS, Jr. Corrêa MD. Perinatologia Básica, 3a Edição, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2006, p.485-495 Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termo Autor: Vinod K. Buthani (EUA).Realizado por Paulo R. Margotto         Prevenção da injúria cerebral pelo kernicterus Autor: Vinod K Buthani (EUA). Reproduzido por Paulo R. Margotto          

Isoimunização Rh Autor: Raquel Barreto Alencar Obrigado!