Nefroproteção e o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

Bloqueio do SRAA Experimental Vasodilatação renal, Irbesartan, DM 2 e obesidade Menor expansão mesangial / esclerose Losartan, ratos com DM 2 Menor fibrose glomerular e intersticial Ramipril, candesartan, ratos Perindopril, DM 1 e 2 Enalapril, DM 1 com MAU

Bloqueio do SRAA Ensaios clínicos DM 2 MICRO-HOPE Ramipril RENAAL Losartana IRMA2 Irbesartana LIFE IDNT DETAIL Telmisartana vs. Enalapril HA IMPROVE Ramipril+ Irbesartana vs Ramipril VALERIA Lisinopril+Valsartana vs Lisinopril vs Valsartana

Enalapril estabiliza proteinúria e FG em DM 2 sem HA anos Ravid M et al,1993

Enalapril estabiliza proteinúria e FG em DM 2 sem HA Percentual do clearance inicial anos anos Ravid M et al,1993

Ramipril é renoprotetor Diabete Melito tipo 2 Heart Outcomes Prevention Evaluation N = 3577, DM 2, placebo Nefropatia < 24% vs placebo MAU ramipril 6,5% vs 19% placebo

Heart Outcomes Prevention Evaluation : Ramipril Protege Rim e Vasos em DM % N=3.577 Lancet 2000;355:253-259

BRA reduz risco de MAU Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension N = 1195, DM 2 Losartan 7 % novos casos Atenolol 13 % Menos AVC e Mortes IRC BErgamo NEpephrologic Diabetes Complication Trial HA, DM 2, normoalbuminúria Trandolapril 6% progrediu Verapamil 11% Placebo 10% Lindholm LH et al, 2002 Ruggenenti P et al, 2004

ReductionEnd PointsNoninsulinDM Angiotensin Antagonist Losartan Proteinuria Basal Prediz Eventos Renais de Zeeuw et al, 2004

ReductionEnd PointsNoninsulinDM Angiotensin Antagonist Losartan Resposta ao BRA depende da Proteinúria Basal de Zeeuw et al, 2004

Hospitalização e mortalidade CV PreventionREnalVascularENdstageDisease-InterventionTrial Intervenção Reduz Risco N = 864, MAU (15-300mg/d), 3,8 anos Fosinopril 20 mg Pravastatina 40 mg Hospitalização e mortalidade CV Fosinopril 40% < Pravastatina 13% < Risco de desfechos CV Dependente de Albuminúria Asselbergs FW et al, 2004

PreventionREnalVascularENdstageDisease-IT >Reduz Risco CV c/ >AlbU 29 % < 60 % < Asselbergs FW et al, 2004

BRA retarda perda da Filtração Glomerular

DiabetesExposed toTelmisartan And EnalaprIL Queda FG IECA igual BRA Barnett AH et al, 2004

DETAIL: IECA vs BRA Filtração Glomerular igual Ano 1-Ano 2 Ano 2-Ano 3 Ano 3-Ano 4 Ano 4-Ano 5 Basal-Ano 1 Barnett AH et al, 2004

Desafios para nefroproteção? Dobrar a Dose Combinação Começar mais cedo

IRbesartan MicroAlbuminuria-2 Dose de BRA faz diferença N = 590 DM 2 com MAU, 2 anos Irbesartan 150 mg/dia MAU < 34% 9,7 % progrediu para proteinúria Irbesartan 300 mg/dia MAU < 60% 5,2 % progrediu para proteinúria Parving HH et al, 2001

Efeito persistente em doses maiores de BRA? IRMA-2 Losartan retirado Dose Baixa Dose Alta Andersen S et al, 2003 meses

Efeito persistente em doses maiores de BRA? IRMA-2 Losartan retirado Dose Baixa? Dose Alta? Andersen S et al, 2003 meses

DiabetesExposed toTelmisartan And EnalaprIL Dobrar Dose de BRA?

Candesartan And Lisinipril Microalbuminuria IECA e BRA melhor N = 199, DM 2, HA, MAU Candesartan 16 mg/d Lisinopril 20 mg/d Albuminina/creatinina C < 24% L < 39% C + L < 50% Morgensen CE et al, 2000

C O O P E R A T E IECA + BRA melhor N = 366 Renais não-DM e AU Proteinuria < 75,6% Losartan, 100mg < 42% Trandolapril, 3mg < 44% Risco IRC < 60 % Losartan HR = 0,40 Trandolapril HR = 0,38 Independente da PA casual ou MAPA Nakao et al, 2003 e 2004

C O O P E R A T E IECA + BRA melhor 2x Cr ou IRC 5 23% Isolado 11% Combo Queda da Proteinuria 42-44 % Isolado 76 % Combo

A V O I D: Alisquireno aditivo a Losartana N = 599, DM 2 + HA + Nefropatia Losartana 100 mg 12 -14 semanas Alisquireno 150-300 mg ou Placebo Redução de Albuminúria, 24 semanas PAS 2mmHg/ PAD 1 mmHg , NS 20% menos AlbU LOS+ALK vs. LOS+Pl Parving HH et al, 2008

N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCV-Vascular, 56m ONgoingTelmisartanAlone or In CombinationRamiprilGlobalEnd PointT Risco Renal com BRA + IECA N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCV-Vascular, 56m Telmisartan 80 mg/d (8.576) Ramipril 10 mg/d (8.542) Combinado (8.502) Desfechos: Morte CV , IAM, AVC, Hosp ICC T: 16,7% R : 16,5% TR: 16,3%, +Hipotens, Síncope, I.Renal Yusuf S et al, 2008

Tempo de ação do BRA determina resposta Angio I % Inibição da Resposta Angiotensina I * * * * Losartan Losartan Lisinopril Telmsartan Telmsartan Lisinopril + Forclaz A et al, 2003

Recomendações para Nefroproteção Iniciar IECA / BRA, Controle agressivo da PA Elevar doses IECA / BRA Tratar Dislipidemia Adicionar outro antiproteinúrico BRA, IECA, Inib.Renina Observar K+ K<5,5 mEq/l ou K>5,5 mEq/l Acompanhar Creatinina Baixo risco renal (ñDM, ñHA, s/Micro/Macro Alb ) Alto risco vascular e DRC avançada Aguardar para Combinar? VA-Nephron-D, VALID, SDBRAS, HALT-PKD,

Para Ler: Renal protection by inhibition of RAAS. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2009; 10:1-8 Dual blockade of RAS for cardiorenal protection: an update. Am J Kidney Dis 2009; 53:332-345 Target-organ protection w/ combination RAS blockade Clin Cardiol 2009; 32:4-12