Rodrigo Grazinoli Garrido Farmacocinética Rodrigo Grazinoli Garrido

Farmacocinética A Farmacocinética avalia o movimento do fármaco dentro do organismo. De forma geral, esta parte da farmacologia estuda “o que o nosso organismo faz com o fármaco”. É constituída pelo estudo dos seguintes processos: absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e excreção. Estes processos são resultantes de reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo, conduzindo à biodisponibilidade. De forma geral, a ação do organismo visa impedir os possíveis efeitos nocivos do xenobiótico (molécula estranha ao organismo, no caso o fármaco) sobre ele.

FÁRMACO VIA GÁSTRICA VIA DÉRMICA MUCOSA BUCAL VIA PULMONAR TGI SANGUE OUTRAS VIAS VIA PULMONAR TGI DEPÓSITOS DE ARMAZENAMENTO SANGUE Proteínas do plasma FÍGADO BILE RINS SÍTIOS DE AÇÃO FEZES URINA RESPOSTA

ABSORÇÃO FATORES LIGADOS AO MEDICAMENTO Lipossolubilidade Peso molecular Grau de ionização Concentração FATORES LIGADOS AO ORGANISMO Vascularização do local Superfície de absorção Permeabilidade capilar

Absorção da Droga Para movimentar-se pelo organismo a droga deve transpor membranas biológicas. Assim, os fatores que regem transporte através de membranas devem ser entendidos para que se possa reconhecer a disponibilidade da mesma. Por outro lado, há fatores relacionados ao agente químico (polaridade) que interferem na transposição de membranas.

Membranas e Transporte Transmembranas

Membranas Biológicas As membranas biológicas apresentam dupla camada de fosfolipídeos (estrutura) e colesterol (fluidez). Com proteínas integrais e periféricas e carboidratos externamente (animais). A constituição de lipídios, carboidratos e proteínas varia muito entre tipos de membranas e células; As membranas variam de semicristalinas para fluidas. Ex: quanto maior o teor de ácidos graxos saturados mais rígida a membrana.

Funções das Membranas Delimitação e isolamento Controle de transporte Recepção de sinais extracelulares Interação celular Ancoragem do citoesqueleto Catálise e transporte de elétrons

Proteínas de Membrana Integrais Periféricas 20 – 25 AA, predominantemente hidrofóbicos em α-hélice; Tipo I e II – uma α-hélice; Tipo III – várias α-hélices; Tipo IV – agregado de I e II (podem apresentar estrutura β-pregueada; Tipo V e VI - lipídeos âncora Associadas à cabeça dos fosfolipídeos ou a outras proteínas integrais.

Passagem de Água - Osmose Movimento de água no sentido da maior concentração de solutos.

Transporte Transmembrana Para manter as diferenças entre meio extra e intracelular, vários mecanismos de transporte de substâncias são utilizados. De forma resumida, pode-se estabelecer que existam mecanismos ativos, ativos secundários e passivos de transporte.

Classificação do Transporte pelo Número de Partículas Transportadas Uniporte: uma única partícula. Ex: glicose em hepatócitos; Simporte: duas partículas diferente ao mesmo tempo. Ex: aminoácidos ou glicose com Na+ nos enterócitos; Antiporte: duas partículas, uma contra outra. Em geral regulando o gradiente. Ex: troca de HCO3- por Cl- nos heritrócitos.

Transportes Passivos - Difusão A difusão simples é a passagem de substâncias que se solubilizam na membrana. Em geral apolares e de baixo peso molecular. Seguem o gradiente de concentração ou eletroquímico.

Canais para Difusão Facilitada Canais protéicos de íons e porinas possuem um caminho hidrofílico por onde passam íons água; O transporte passivo (difusão simples ou facilitada) segue o gradiente de concentração ou eletroquímico. Voltagem e ligante dependentes.

Transporte Ativo Transportadores: permeases que reconhecem o ligante e, por mudanças conformacionais, fazem o transporte. Semelhante a enzimas possuem uma capacidade máxima e uma constante de afinidade; Pode ocorrer contrário ao gradiente. A energia é resultante da defosforilação de ATP.

Transporte Ativo Secundário Transporte não espontâneo que se torna possível pelo acoplamento com outros que gastam energia.

Característica Química da Droga A lipossolubilidade/ionização é uma das principais características que interferem na passagem através de membranas. Também interferem o tamanho e a esterequímica. Quanto mais apolar é o agente, maior a facilidade de transpor por difusão passiva. Assim, tanto substâncias lipídicas, quanto ácidos ou bases fracas em pH que favoreça a forma não ionizada (desprovida de carga) são melhor absorvidas. Algumas substâncias hidrossolúveis de pequeno peso molecular são capazes de transpor membranas através de poros aquosos.

Determinação do Grau de Ionização Equação de Henderson-Hasselbalch Meio ácido Meio básico Droga ácida [HA] [A-] Droga básica

IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS C12H11CIN3NH3+ C12H11CIN3NH2 + H+ Cátion de Pirimetamina Próton Pirimetamina neutra C8H7O2COOH C8H7O2COO- + H+ Aspirina Ânion de Próton neutra aspirina

pH dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – pH 1 Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos HA H3O+ + A- Meio extracelular Meio intracelular

Quanto da Droga esta íntegro em determinado pH?

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK HASac + H2O = ASac- + H3O+ Rapidamente absorvido no estômago. Eliminado na forma de saliciliato. Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato. pH 4 5 7 8 Não ionizado 9,09 0,99 0,00999 0,001 absorção 64 35 30 10

Inalável (vias aéreas) Vias de Administração Tópica Enteral Parenteral Injeção ou infusão Outros casos Epidérmica Oral Intravenosa Transdérmica Inalável (vias aéreas) Duodenal Intra-arterial Transmucosa Oftálmica Retal Intramuscular Inalável (pulmão) Otológica Subcutânea Intranasal Intraóssea Retal (mucosa) Intracardíaca Intradérmica Intraperitoneal Intratecal Epidural A utilização das diferentes vias de administração vai depender das características do medicamento/fármaco, bem como da capacidade de metabolização e da velocidade de ação e eficácia do fármaco.

Benefícios e Problemas de Algumas Vias de Administração Via oral Benefício: Uso de medicamentos não estéreis; o próprio paciente administra, a qualquer hora e qualquer lugar. Problema: Facilidade de intoxicação acidental ou proposital, absorção lenta e errática, cooperação do paciente.   Via intravenosa Benefício: Grandes volumes; rápida ação (não há absorção);dose conhecida Problema: Uso de medicamentos estéreis; dolorosa; apenas medicamentos hidrossolúveis; necessidade de auxílio na administração (em geral). Via intramuscular Benefício: Liberação lenta e gradual; rápida ação; Problema: Dolorosa; apenas medicamentos lipossolúveis; volumes moderados; necessidade de auxílio na administração (em geral).

Absorção pelo Trato Gastrointestinal O processo de passagem do fármaco pelas membranas até o sangue é a absorção. O meio externo, por vezes, está dentro do organismo como no trato gastrintestinal ou alvéolos, mas fora do sangue. No trato gastrintestinal, a droga poderá ser absorvida da boca ao reto por difusão passiva. Todavia, são poucas as substâncias absorvidas na boca, até pelo tempo mínimo de contato. Aquelas absorvidas neste sítio resultam em níveis sanguíneos elevados, uma vez que não sofrem ação digestiva e nem metabolismo de primeira passagem hepática.

Via Oral: Fatores interferem a absorção Conteúdo estomacal: a absorção é favorecida no trato vazio, pois permite o contato direto do fármaco com a mucosa; Secreções gastrintestinais: a concentração e o pH altera a atividade e a estrutura química dos agentes químicos; Mobilidade intestinal: quanto maior, menor o tempo para absorção;

Efeito de Primeira Passagem e Circulação Entero-hepática As substâncias absorvidas pelo TGI caem na circulação porta hepática, sendo biotransformadas (metabolizadas) pelo fígado antes da distribuição. Podem ser secretadas pela bile, sendo excretadas ou reabsorvidas pelo ciclo entero-hepático, o que altera a biodisponibilidade. Biodisponibilidade: fração da droga administrada por via oral que alcança a circulação sistêmica.

Via Tópica: cutânea (epidérmica) A pele íntegra é um abarreira efetiva, mas dependendo da anatomo-fisiologia da pele e da característica físicoquímica do fármaco, essas substâncias podem ser absorvidas pela pele ou causar danos locais. Fatores Interferentes: Superfície corpórea: maior em homens; Volume total: quanto maior o volume aquoso, maior a hidratação da pele e a absorção; Abrasão da pele; Fluxo sanguíneo na área do contato; Pilosidade: aumenta a absorção A presença de outras substâncias, como vasoconstritores reduzem a absorção, enquanto certos veículos (água, sabões, solventes orgânicos) podem auxiliar na absorção. Além disso, o tempo de exposição e a temperatura do local incrementam a absorção.

Distribuição Após a absorção, o fármaco reage com os componentes do sangue que interferem na distribuição. Há equilíbrio entre a concentração da droga livre no sangue e a que acessa o tecido. A velocidade de distribuição é interferida pelo fluxo sanguíneo e pela facilidade do fármaco atravessar membranas e acessar outros tecidos. Com a distribuição, o fármaco pode alcançar o sítio alvo ou ser depositado. A distribuição é maior para os tecidos e órgãos que recebem maior fração do débito cardíaco (volume de sangue por minuto), por exemplo: coração, rins, pulmão e fígado.

Droga Livre X Combinada Substâncias lipossolúveis se solubilizam em lipoproteínas; Outras substâncias ligam-se às proteínas plasmáticas, principalmente por interação com o nitrogênio do ácido aspártico terminal de albuminas; O elevado peso molecular do complexo impede a travessia de membranas dos capilares, tornando o agente indisponível. Todavia, esta ligação é reversível, sendo liberada aos poucos.

Fatores que Afetam a Ligação competição entre agentes químicos; alterações patológicas do pH do meio; estrutura ou concentração das proteínas do sangue; a própria concentração do xenobiótico. A fração da droga ligada não está biodisponível e, por isso, é considerada inativa!!!!!!

Volume de Distribuição   Vd = quantidade no organismo quantidade no plasma O volume de distribuição pode estar aumentado por insuficiência renal (devido a retenção de fluidos) e insuficiência hepática (devido ao fluido corporal alterado e ligação a proteínas plasmáticas). Desta maneira, também pode estar diminuído na desidratação. A distribuição do xenobiótico para certos tecidos é alterada também por barreiras membranares presentes nos capilares cerebrais (hematoencefálica) que apresentam poucos poros e astrócitos ao redor e, em certos casos, a barreira placentária.

Depósito O armazenamento ocorre, mormente no tecido adiposo (substâncias lipossolúveis) e nos ossos (por imobilização com a apatita); Estes locais funcionam como depósitos de liberação lenta; Em casos de emagrecimento rápido, pode haver intoxicação.

Eliminação: biotransformação e excreção Biotransformação é o conjunto de alterações, metabolismo, que um agente químico sofre no organismo, visando reduzir sua atividade e aumentar a polaridade (solubilidade em água) e facilitando a excreção. Estas reações podem ocorrer em quaisquer órgãos. Entretanto, enzimas dos mirossomas hepáticos (Citocromo P450) são as mais importantes neste processo. A partir da biotransformação podem-se alcançar três possíveis resultados: Pró-droga (sem atividade) Droga (ativa) Droga Metabólito (ativo) Droga Metabólito (inativo)

Fases da Biotransformação Pré-sintética (Fase I): reações de oxidação, redução e hidrólise; Oxidação – ação de oxidases de função mista. Estas enzimas utilizam NADP+ e O2 e agem de forma pouco específica. O principal complexo enzimático de oxidação terminal é o citocromo P450. Trata-se de um complexo de proteínas-heme que está localizado nas vesículas microsomais hepáticas. O cit P450 sofre ativação e indução por vários compostos, como barbitúricos, meprobamato e etanol. Enzimas extramicrosomais, como o citocromo b5, também agem na oxidação de xenobióticos. Redução - reação menos comum que a oxidação, uma vez que se desenvolve contra a tendência natural oxidativa do organismo. Já foi mostrada a presença de citocromo P450 redutase, dependente de NADPH+H+, extramicrosomal. Hidrólise – As formas que mais comumente sofrem hidrólise são ésteres, amidas, nitrilas e hidrazidas. As esterases microssomais ou não atuam nestas reações. Além de atuarem sobre ésteres, podem atuar sobre acetanilidas e amidas.

Fases da Biotransformação Sintética (Fases II): reações de conjugação. Envolvem interações do fármaco ou metabólitos com compostos endógenos. Em geral, formam substâncias altamente hidrossolúveis e facilmente excretadas. A principal reação é a conjugação com UDPGA (glicurônica), com glicina, com sulfato (PAPAS), mercaptúrica e acilação. Conjugação glicurônica ocorre na fração solúvel dos hepatocitos, com compostos que apresentem hidroxilas, carboxilas, amino e sufidrilas. Alcoóis e aminas primárias conjugam-se com sulfato após prévia ativação com ATP. Ácidos carboxílicos conjugam-se com glicina na presença de CoA na mitocôndria. A CoA também participa das acetilações, formando derivados de acetil CoA. A conjugação mercaptúrica ocorre em hidrocarbonetos aromáticos, aromáticos halogenados e nitrobenzenos halogenados que serão excretados com resíduos de cisteína e glutationa.

Fatores que Afetam a Biotransformação A dose e frequência do contato com o fármaco. A dose pode alterar a via de biotransformação devido ao Km de certas enzimas. A frequência é capaz de sensibilizar receptores, além de induzir ou ativar enzimas. A dieta é responsável pela reposição de coenzimas necessárias, com o grau de peroxidação lipídica (altera sistemas enzimáticos de membrana) e com a quantidade de enzimas. Sexo, idade e peso: o exemplo mais clássico é a menor atividade de álcool desidrogenase em mulheres, jovens e idosos. Em recém nascidos a atividade do cit P450 é apenas 20 a 50% da encontrada em adultos. Além disso, deficiências em outros sistemas afetam a biotransformação. Existem polimorfismos genéticos de diversas enzimas responsáveis pelo metabolismo que produzem indivíduos metabolizadores lentos e rápidos.

Excreção Processo inverso ao da absorção. Os fatores que favorecem a saída do xenobiótico são contrários àqueles que favorecem a absorção. Pode-se eliminar drogas por: secreções (biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea); por excreções (urina, fezes, catarro); pelo ar expirado.

Excreção A excreção urinária é a mais importante. Os glomérulos renais filtram 20% do fluxo cardíaco, separando substâncias hidro e lipossolúveis, ácidas ou básicas desde que tenha, menos que 60.000 de massa molecular. Processos: Filtração glomerular; Reabsorção tubular; Excreção tubular passiva e ativa (específico) Dessa forma, as substâncias filtradas podem permanecer no lúmem do túbulo e serem eliminadas ou serem reabsorvidas passivamente pela membrana tubular (dependendo da lipossolubilidade). Substâncias alcalinas são eliminadas na urina ácida e vice-versa.

Excreção Suor e saliva - pouco importantes (ex: etanol) Ar expirado - Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados, dependendo da pressão de vapor da substância e da interação com constituintes do sangue. Fecal – menor importância. Fármacos que não foram absorvidos após ingestão oral ou aqueles secretados pela saliva, bile ou suco gástrico. Substâncias que penetram o trato pulmonar podem ser expectoradas no trato gastrintestinal. Fármacos e seus metabólitos podem aparecer na bile, através do transporte para substâncias ácida, básicas, neutras e metais. Todavia, é possível o estabelcimento do ciclo entero-hepático (Ex: morfina – glicuronídeos de morfina secretado na bile – ação de β-glicuronidases – morfina reabsorvida).

Aplicação Terapêutica da Farmacocinética Vida média ou meia-vida (t1/2) de eliminação: tempo necessário para que a concentração plasmática de uma droga previamente absorvida seja reduzida em 50% pela distribuição (depósitos) e eliminação (biotransformação e excreção). Gráficos Farmacocinéticos: Dose única, via oral; Dose única, via intravenosa; Doses múltiplas, via oral; Doses múltiplas, via intravenosa;

Para Pensar... Aponte e explique dois fatores que afetam a absorção dos medicamentos: Aponte três benefícios e três problemas das vias de administração oral e intravenosa: O que se entende por biodisponibilidade: Quis os possíveis resultados da biotransformação hepática? Descreva sucintamente as reações de Fase I e II da biotransformação: Quais os processos envolvidos na eliminação de fármacos? Construa os gráficos farmacocinéticos para uma dose única e para doses múltiplas administradas por via oral com Concentração plasmática máxima de 25 mg/ml, alcançada após 5 horas da administração e t1/2 de 2,5 horas.