Metabolismo de cobre e as doenças associadas

Raios iônicos dos principais metais de transição Zn (+2) 74 Cu (+2) 72 Fe (+2) 75

Valências principais dos metais de transição Zn +2 Cu +1, +2, +3(?) Complexos binuclesres (citocromoxidase, urinase) Fe +2, +3, +4, +6 Co +2, +3

Fontes 1. Meio ambiente a. industrial (usinas, queimadura de carvão, etc.); b. doméstico (panelas, alambiques, etc). 2. Alimentos (mg/100g): a. mariscos (100-180); b. carnes ( bife -90, frango - 130, porco - 180); c. bebidas (cidra 180, café - 230; Coca-Cola - 240, vinho - 100; whisky - 30). d. ovos e queijos (ovo - 50, queijo - 120). 3. Braceletes de cobre, ligas de próteses, etc

Quantidades recomendadas (mg/dia, Murray, 1996)

Absorção Conteúdo no organismo 5 – 120 mg Absorção ao nível de duodeno e jejuno, 35 – 70% do ingerido, transporte ativo dentro de epitélio intestinal Favorecem a absorção (formação de complexos intermediários): 1.Citrato 2.Histidina

Transporte: Dois genes regulam a síntese de proteínas especializadas para o transporte e homeostase: ATP7A e HAH1 1. Proteína de Menkes a. ATP-ase de baixo peso molecular (terminais C – e N-) b. Ligação nos imidazois da histidina; c. Coordenação: 3Cu + H2O d. pH ~ 7.5 2. Proteína Q9P7F9, somente terminal N

Inibem a absorção: 1. Cádmio e zinco (competição por metalotioproteína); 2. Fibra (estimulação do intestino, cinética lenta); 3. Ferro (competindo ao nível de células transportadoras) 4. Fitatos contidos nos cereais e vegetais (hexafosfato de inositol) 5. Vitamina C (inibe a atividade plasmática das enzimas de cobre) 6. Carbohidratos refinados 7. Molibdênio (Cu:Mo = const)

Excreção - trato gastrointestinal: 1. Fígado (destruição de enzimas)  bílis  fezes; 2. Plasma  rim  urina (quantidades insignificantes) Excreção é diretamente proporcional à absorção diária

Cobre absorvido  complexos com albuminas e aminoácidos Distribuição Cobre absorvido  complexos com albuminas e aminoácidos    fígado, cérebro, rim, coração sangue outros órgãos 10 g/g 1 g/g < 1 g/g (fígado de bebês 100 g/g) Plasma: 93% na ceruloplasmina, 7% - complexos Soro: 0.8 - 1.2 g/g (mulheres 10% a mais; gestantes 30% a mais)

Formas de determinação analítica 1. Diretamente em plasma; 2. Na forma de ceruloplasmina; 3. Na forma de Zn, Cu - superóxido - dismutase de eritrócitos (se alteram no estado de stress; técnicas não padronizadas); 4. Citocromo-oxidase de plaquetas (confiável); 5. Citocromo-oxidase de leucócitos (confiável).

Exemplos de enzimas contendo cobre: 1. Citocromo-oxidase (produção de energia); 2. Zn, Cu -superóxido-dismutase (ação antioxidante); 3. Ceruloplasmina (transporte de ferro e processos redox) 4. Lisil-oxidase (ligação da elastina e colágeno); 5. GHK (Glicil- L - Histidil - Lisina), peptídeo que liga o cobre; 6. Tirosinase (regulação de catecolaminas).

Funções do cobre 1. Metabolismo de ferro A ceruloplasmina é uma proteína que tem 6 átomos de cobre e que desempenha três funções importantes no metabolismo de ferro: 1.Oxida Fe2+ para Fe3+ no nível da membrana basal de enterócitos; 2. Carrega ferro para os eritrócitos; 3. Mobiliza o ferro dos macrófagos até os tecidos para ser reciclado; 4. Oxida Fe2+ para Fe3+ para ser transportado pela transferrina. Desativação da função  anemia hipocrômica

Funções do cobre 2. Formação e funcionamento do tecido conjuntivo Peptidil- lisil- oxidase: regulação da “cross-linking” do colágeno e a elastina (“costura” as proteínas fibrosas) 1. aminigrupos da lisila na posição  grupos aldeído; 2. aldeído + amina formação da base Schift; 3. base Schift  aminas secundárias estáveis Processo paralelo - condensação aldólica não enzimática Inibição da Peptidil- lisil- oxidase com nitrilas (-aminopropionitrila)  latirismo e alterações no tecido conjuntivo

Funções do cobre Cross-linking de biopolímeros

2. Formação e funcionamento do tecido conjuntivo Alterações do tecido conjuntivo 1. Ossos e articulações a. Formação de osso defeituoso com a estrutura desordenada e osteoporose, fragilidade dos ossos; b. A morfologia normal das juntas está distribuída aleatoriamente; c. Lesões na capa elástica dos vasos arteriais e venosos, estrutura desordenada levando a aneurismas; d. A pele se faz menos elástica, há tendência para a formação de quelóides.

3. Função antioxidante Duas enzimas principais: 1. Zn-Cu-Superóxido-dismutase: O22-  H2O2  H2O 2. Ceruloplasmina: Proteção contra Cu2+ livres cataliticamente ativos Proteção contra Fe2+ livres

4. Função imunológica 1. Desenvolvimento do timo (protege o DNA envolvida na síntese hormonal); 2. Proliferação normal de neutrófilos; 3. Produção do ânion superóxido nos neutrófilos (fagocitose); defesa da primeira ordem 4. Proliferação de anticorpos da linha de linfócitos (interleuquina 2  linfócitos T, B e “células assassina”) defesa da segunda ordem

5. Produção de energia Citocromo- oxidase Produção de ATP  fluxo de prótons através da membrana da mitocôndria

7. Sistema nervoso central 6. Papel na inflamação 1. Ação da ceruloplasmina como agente anti-inflamatório; 2. Reparações de tecido conjuntivo; 7. Sistema nervoso central 1. Monoaminooxidase (MAO) e Dopamine--monoaminooxidase (metabolismo de catecolaminas, por exemplo dopamina  noradrenalina, degradacão da serotonina); 2. Citocromo - c -oxidase regula metabolismo de fosfolipídeos que protegem a mielina dos troncos nervosos.

8. Formação da melanina Tirosinase converte a tirosina em melanina.

Deficiência de cobre 1. Malabsorção. Alteração da cinética de absorção: enteropatias agudas, diarréias, fístulas e bypasses enterais; 2. Nutrição parenteral total: perdas de Cu na urina; 3. Poli traumatismo e queimaduras: balance negativo de minerais, saída de eletrólitos a. queimaduras de 15% - hipocupremia; b. queimaduras de > 15% - perda até 40 % de cobre com cuprepenia grave; 4. Tratamento de prematuros: mecanismos de homeostase instáveis, estoques insuficientes; 5. Ingestão excessiva de ferro; 6. Ingestão excessiva de zinco (pastilhas sem receita)

Hipercupremia 1. Artrite reumatóide: altos níveis de ceruloplasmina, cobre livre está baixo; 2. Diabete tipo II (resistência à insulina); 3. Câncer (mecanismos envolvendo Zn- Cu- Superóxido dismutase); 4. Quadros obstrutivos biliares: atresia biliar extrahepática, hepatite neonatal, quistes de colédoco.

PATOLOGIA ASSOCIADA 1. Doença de Menkel 1. Codificação genética errada (cromossomo X) na produção da proteína ATP7A, somente em homens; 2. Inversão da distribuição de cobre: a. fígado, cérebro - conteúdo muito baixo; b. rim, trato gastrintestinal – conteúdo alto; 3. Hipocupremia dos órgãos vitais; 4. Desativação de sistemas enzimáticos.

PATOLOGIA ASSOCIADA Quadro clínico da doença de Menkel: 1. Começo nos primeiros 2-3 meses; 2. Cabelo cinza e frágil; 3. Perda de hábitos adquiridos; 4. Temperatura subnormal; 5. Alterações do sistema nervoso central; 6. Paralisias; 7. Óbito. Anatomia patológica: 1. Alterações degenerativas nos centros cerebrais; 2. Deformação de artérias cranianas, fraturas da parede interna;

PATOLOGIA ASSOCIADA 2. Doença de Wilson Autossoma recessiva Gene está no cromossomo 13, proteína mutada ATP7B, área His1069Glu Patogênese: 1. Alteração da excreção biliar do cobre; 2. Acumulação do cobre no fígado; 3. Acumulação do cobre no cérebro; 4. Acumulação do cobre em outros órgãos; 5. Degeneração lenticular progressiva (núcleus lenticulares, glóbus pallidum); 6. Cirrose hepática; 7. Deposição de cobre na córnea; 7. Alterações irreversíveis cerebrais e hepáticas.

PATOLOGIA ASSOCIADA Manifestações clínicas: 1. Hepáticas: cirrose, insuficiência hepática aguda; 2. SNC: Distonia, hipertonia, ataxia, disartria. convulsões; 3. Psiquiátricas: Apatia, alterações cognitivas, afetivas, psicoses; 4. Oftalmológicas: Anelos de Kaiser- Fleicsher, cataratas; 5. Hematológicas: Hemólise, coagulopatias; 6. Renais: Tubulopatia, redução do filtrado glomerular, nefrolitiase; 7. Cardiovasculares: Cardimiopatias, arrítmias, alterações de condução; 8. Musculoesqueléticas: Osteomalacia, osteoporose, doença articular degenerativa; 9. Gastrointestinal: Colelitiase, pancreatite, peritonite; 10.Endocrinológicas: Amenorrea, abortos espontáneos, ginecomastia; 11. Dermatológicas: Hiperpigmentção, acantosis, nigricans.

PATOLOGIA ASSOCIADA Critérios de diagnóstico: 1.Anelos de Kaiser- Fleischer; 2. Ceruloplasmina baixa, < 100 mg/100 g; 3. Cupremia alta, < 100 mg/100 g; 4. Clearence renal alto; 5. Biopsia do fígado não é confiável (distribuição não homogênea de Cu);

PATOLOGIA ASSOCIADA nozes, cogumelos, cacau, brócoli; Tratamento: 1. Dieta sem cobre, excluem-se: chocolate, fígado, nozes, cogumelos, cacau, brócoli; 2. D- penicilamina; 3. EDTA; 4. Trientina; 5. Sulfato de zinco; 6. Tiomolibdato de sódio; 7. Vitamina B6 8. Transplante de fígado (casos fulminantes).

Níveis de cobre em diferentes situações clínicas

Obrigado Petr Melnikov