A HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR E A DOENÇA CARDIOVASCULAR PREMATURA Isabel Mendes Gaspar, Ana Gaspar, Sara Martins, Inês Gomes, Milica Simão, Heloisa Santos, Renata Rossi, Alberto Mello Silva, Nuno Vasconcelos, Ana Catarina Alves, Ana Margarida Medeiros, Mafalda Bourbon Serviço de Genética Médica, Hospital Egas Moniz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Consulta de Prevenção de Doenças Cardiovasculares, Serviço de Pediatria, H Santa Maria Serviço de Genética Médica, Hospital Santa Maria GENOMED Serviço de Cardiologia Pediátrica, Hospital Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Serviço de Medicina I, Hospital Egas Moniz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Serviço de Cardiologia, Hospital Egas Moniz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Unidade de Investigação Cardiovascular, Instituto Nacional de Saúde

ATEROSCLEROSE / D. CORONÁRIA SITUAÇÕES MULTIFACTORIAIS Genes predisponentes de susceptibilidade Causas desencadeantes ambientais “estilo de vida” : alimentação - obesidade, tabagismo, sedentarismo, stress IMG e AG

ATEROSCLEROSE / D. CORONÁRIA SITUAÇÕES MONOGÉNICAS ( 20% enfartes precoces ) Hipercolesterolémia Familiar AD 1/500 Hiperlipidémia combinada AD 1/200 Hipertrigliceridemia familiar AD 1/100 Hipertensão com Dislipidémia AD 1-2/100 IMG e AG

HIPERCOLESTEROLÉMIA FAMILIAR Hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética do metabolismo lipoproteico caracterizada por aumento dos níveis de LDL e de colesterol, aumento de depósitos de colesterol nos tendões e artérias, tendo como consequência o processo acelerado de aterosclerose e aumento de risco de doença coronária prematura.. Golstein e Brown 1973-74 IMG e AG

HIPERCOLESTEROLÉMIA FAMILIAR Autossómica dominante gene LDLR: cromossoma 19p13.1-13.3 > 800 mutações Penetrância completa Gene APOB Gene PCSK9 IMG e AG

HIPERCOLESTEROLÉMIA FAMILIAR Heterozigotos: 1:500 Défice parcial receptores 75% M e 50% F DCV antes dos 55 anos Xantomas e xantelasmas Homozigotos: 1: 1000000 Défice +/- total receptores Enfartes crianças e adolescentes RN xantomas entre 1º e 2º dedos Golstein e Brown 1973-74 IMG e AG

Hipercolesterolemia Familiar Objectivos: caracterização clínica e molecular dos doentes e familiares com historia de doença cardiovascular e perfil lipídico patológico. IMG e AG

Critérios de inclusão Critérios de diagnóstico Simon Broome Heart Research Trust Crianças e adolescentes < 16 A Colesterol total > 260 mg/dL (6.7 mmol/L) LDL colesterol >155 mg/dL TG normais Adultos Colesterol total > 290 mg/dL (7.5 mmol/L) LDL colesterol > 190 mg/dL História familiar: EAM < 60A se familiares 1º grau ou < 50A se 2º grau) e/ou Hipercolesterolémia (familiares 1º ou 2º grau) IMG e AG

Hipercolesterolemia Familiar Material e Métodos caracterização e datação da DCCV do caso index Historia familiar com 3 gerações; Doenças associadas (hipertensão arterial, diabetes, dç da tiroide, renal, pancreatite) hábitos de vida (tabaco, alcool, actividade física); Parâmetros antropométricos; Xantomas e xantelasmas; Medidas dietéticas e farmacológicas, e actividade física IMG e AG

Hipercolesterolemia Familiar Material e Métodos doseamento do colesterol total, LDL, HDL, TG, ApoA1, ApoB e Lp(a) estudo molecular dos genes LDLR, APOB e PCSK9. IMG e AG

Hipercolesterolemia familiar Casos Index (CI) 16/64 (25%) Doença Cardio-cerebro-vascular Prematura 13/16 (81.25%) EAM (27 - 55 anos) 3/16 (18.75%) AVC (33 – 50 anos) faleceram 2 doentes com EAM (1º episódio EAM, bypass coronário sucessivas angioplastias coronárias associada a terapêutica irregular IMG e AG

Hipercolesterolemia familiar Tabagismo: 12.1% CI Hábitos etanólicos: 26.8% CI Adultos: 18.8% CI com IMC 75 – 90 Xantelasmas: 14.6% CI Xantomas: 4.8% CI IMG e AG

Hipercolesterolemia Familiar 16 CI Colesterol aT: 342.39±69.46mg/dl; dT: 269.28±22.09mg/dl LDL aT: 274.15±57.48mg/dl; dT: 190.94±16.32mg/dl HDL aT: 50.67 ± 14.73mg/dl; dT: 48.35±13.31mg/dl Apo A1:125.83±37.56mg/dl ApoB: 126.50±60.11mg/dl Lp(a): 53.85±62.68mg/dl IMG e AG

Hipercolesterolemia familiar Adesão Dieta Adequada: 40% adultos Actividade física: 32.9% adultos Terapêutica Farmacológica: 41.17% adultos IMG e AG

Caracterização Bioquímica IMG e AG

Gene LDLR e proteína (receptor) IMG e AG

Mutações no Gene LDLR responsáveis pela DVC prematura 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Exão Proteina Mutação D341fsX348 (del A) C.2547+1G>A c.-42C>G IMG e AG

c.2547+1G>A B) C) B) Sequência de nucleótidos de parte do exão 17 e intrão 17 que apresenta uma mutação na região conservada de splicing (no codão 2547 identificou-se a substituição de G-A na posição 1 no intrão 17). C) Produto amplificado de RNA mensageiro do CI: banda 1 – tem um alelo normal (490 pb) e outro alelo mutado (330 pb) (delecção do exão 17); banda 2 – tem os dois alelos amplificados de mRNA de controle normal. IMG e AG

Mutação c.-42C>G Ausência de expressão de mRNA N IMG e AG II:1 II:2 48 410 Age (years) C (mg/dL) II:2 46 464 EAM 38y III:1 10 208 III:2 7 221 N Ausência de expressão de mRNA IMG e AG

D341fsX348 (c.1085delA) EAM IMG e AG Del A Control Patient 37 243 6 478 Age (years) C (mg/dL) 37 243 EAM C C C G A C A C C T G C A G C C A G C T C T C C C G A C A C C T G C A G C C A G C T C T C A C C T G C A G C C A G C T C T G Del A Control Patient IMG e AG

PREVENÇÃO de DCCVP A caracterização clínica, bioquímica e molecular das mutações pode modificar e prevenir a progressão para a DCV prematura modificando a morbilidade e mortalidade. A importância de identificar os consultandos em risco de desenvolver DCV requer uma equipa multidisciplinar. Pretende-se que as crianças, adolescentes e jovens adultos não venham a desenvolver DCV devido ao diagnóstico precoce de mutações, vigilância multidisciplinar e medidas preventivas incluindo técnicas invasivas. Adaptação/modificação precoce nas atitudes e hábitos saudáveis de vida, medidas dietéticas e terapêuticas adequadas às mutações, e expressão de RNA mensageiro através de estudos funcionais. IMG e AG