Efetividade e Segurança dos Anorexígenos Tratamento da obesidade na perspectiva da Saúde Pública Francisco José Roma Paumgartten Escola Nacional de Saúde Pública - FIOCRUZ CEENSP, 30 / Março / 2011

Obesidade : Problema de Saúde Pública Excesso de peso / obesidade Prevalência crescente nas últimas décadas Impacto na Saúde Pública Morbidade / mortalidade associadas Custo para o sistema de saúde Prevenção primária secundária Tratamento terciária

Índice de Massa Corporal (IMC, BMI) IMC (kg/m 2) = [peso (kg)] ÷ [altura (m) x altura (m)] Obeso: IMC > 30,0 Classes IMC: < 18,5 baixo peso 18,5 – 24,59 normal 25,0 – 29,9 sobrepeso 30,0 – 34,9 obesidade grau I 35,0 – 39.9 obesidade grau II > 40,0 obesidade mórbida

Table 2. Prevalence of Obesity and Overweight for Adults Aged 20 Years or Oldera. Flegal, K. M. et al. JAMA 2010;303:235-241 Copyright restrictions may apply.

Obesidade: Co-morbidades (Fator de Risco) Aparecimento / agravamento de doenças crônicas diabetes tipo-2 hipertensão doenças cardiovasculares alguns tipos de câncer mama, cólon, endométrio,... doenças da vesícula síndrome ovário policístico osteoartrite depressão apnéa do sono

Curva IMC vs mortalidade tipo J Obesidade: Mortalidade Excesso e deficits de peso corporal:  RR mortalidade Curva IMC vs mortalidade tipo J

♂

♀

Obesidade: Prevenção primária  Promoção de hábitos nutricionais saudáveis (↓ consumo alimentos industrializados)  Combate ao sedentarismo

Obesidade: Tratamento Objetivo: Prevenir / atenuar morbidades associadas ao excesso de peso Objetivo não é a mera redução de peso. Objetivo não é alcançar o “peso ideal” .

Tratamento da obesidade: Abordagens Diminuir ingestão calórica / Aumentar consumo de energia  Dieta / Reeducação alimentar  Exercícios físicos Tratamento comportamental Tratamento farmacológico Tratamento cirúrgico (bariátrico)

orlistat

Tratamento farmacológico: Indicações  IMC > 30 kg/m2 IMC > 27 kg/m2 + outros FR (diabetes tipo-2, hipertensão, dislipidemia)  Pacientes que não responderam ao tratamento com dieta hipocalórica + exercícios  Medicamento sempre concomitante com dieta + exercícios  Ausência de contra-indicações

Anorexígenos: Inibidores do apetite  Ação ao nível das sinapses do SNC  Efetividade  Segurança

Anfetaminas 1930s – inibidor do apetite  DA, 5-HT e NE na fenda sináptica psicoestimulante:  alerta,  fadiga,  apetite euforia / abuso, dependência surtos psicóticos Efeitos Cardiovasculares hipertensão arritmias, derrames, infarto morte súbita 1960 / 70s – banidas ou drasticamente restritas

Fenfluramina (dextrofenflramina) 1973 - Inibidor do apetite Liberação 5-HT fenda sináptica Agonista potente receptor 5HT2B – válvula cardíaca Lesão valvular – hipertensão pulmonar 1997- retirada do mercado “Fen-phen” (fenfluramina + phentermina) Benfluorex

Rimonabanto Inibidor seletivo receptor canabinóide 1 (CB1) EU - Junho 2006 Brasil – Abril 2007 (“Pílula anti-barriga”) EUA – FDA não aprovou registro Junho 2007  depressão, idéias suicidas, ansiedade EU- retirou do mercado 2008 -Sanofi-Aventis suspendeu vendas e estudos clínicos em todos os países

Sibutramina Originalmente desenvolvida como fármaco antidepressivo Inibidor da captação de NE e 5HT (em menor grau DA) Não é agonista de receptor 5HT (não produz lesão valvular cardíaca) 1997 – acesso ao mercado substituindo a fenfluramina para tratamento de longa duração da obesidade

Efetividade da sibutramina (e outros anorexígenos) Pacientes obesos em tratamento com “dieta + exercícios”:  Medicamento induz - em média - perda de 5-8 % do peso corporal pré-tratamento versus perda de 2-4 % do peso alcançada com placebo.  Com a continuidade do tratamento farmacológico por mais de 01 ano há recuperação de parte (aproximadamente ½) do peso perdido nos meses iniciais.  A perda de peso obtida com o anorexígeno é totalmente revertida com a interrupção do tratamento farmacológico.

Efetividade da sibutramina (e tb de outros anorexígenos) A perda de peso conseguida com o medicamento é modesta. O anorexígeno não ajuda a formar hábito alimentar novo e permanente. Como a obesidade é condição crônica, é provável que, para manter esta perda, o paciente tenha que tomar o medicamento durante muitos anos, ou ao longo de sua vida. Os estudos de eficácia e segurança pré-comercialização limitam-se a 01 ou 02 anos de duração, e a redução da morbidade e mortalidade associada não é avaliada como desfecho de eficácia.

Estudo pós-registro de longa duração para avaliar a efetividade e segurança da sibutramina. Estudo SCOUT

SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial)  Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado  Período de introdução [Lead-in] cego de 6 semanas durante o qual todos os participantes receberam sibutramina 10 mg/dia  10 744 pacientes obesos > 55 anos com doença cardiovascular, diabetes tipo-2, ou ambas Lead-in Basal Randomização Basal Visita Final Período de Lead-In de 6 semanas Período de Randomização (Duplo-Cego) (até 6 anos) Sibutramina 10 - 15 mg ao dia Build 1: After an initial 2 week screening period subjects satisfying the inclusion and exclusion criteria were entered into a single bind phase (Investigator aware of Tratamento) Build 2: Due to the high CV risk nature of the target study population it was considered important to ensure that patients were able to tolerate the effects of Sibutramina and therefore all study subjects received 10 mg of Sibutramina for 6 weeks together with a program of non-pharmacological dietary, activity and behavioural advice designed to support weight loss. It is the data generated from this 6 week lead-in period which is the main focus of this presentation Build 3: At randomisation patients were assigned either to placebo or Sibutramina for the double blind Tratamento phase Build 4: During the Tratamento phase there was the opportunity for physicians to up-titrate due to lack of Edicácia and all subjects continued to receive a program of non-pharmacological weight loss support . Build 5: Except for the withdrawal of consent all subjects were entered into the follow up period upon Tratamento discontinuation and sites were encouraged to follow these patients until the end of the study Build 6: A final visit was planned and the end of the study and a minimum follow up period of 3 years was anticipated Sibutramina 10 mg ao dia Placebo Sem -8 Sem -6 Sem -4 Sem -2 Mês 1 Mês 2 Mês 3 Mês 6 Visitas a cada 3 meses e anualmente Dia 1 do Estudo

 O benefício esperado da perda de peso (modesta) causada pela sibutramina seria a redução da morbidade / mortalidade associada à obesidade.  A sibutramina não foi eficaz em reduzir a morbidade cardiovascular e a mortalidade no SCOUT, na verdade ela aumentou (em 16 %) os riscos de infarto do miocárdio e acidentes vasculares encefálicos.

Tem sido argumentado que o estudo SCOUT investigou uma sub-população vulnerável de pacientes obesos (com diabetes tipo-2, doença cardiovascular, ou ambas) e que a sibutramina poderia ser segura para pacientes que não tivessem essas co-morbidades. Embora o risco seja mais fácil de evidenciar em uma subpopulação com co-morbidades pré-existentes, é plausível pensar que ele também existe para pacientes assintomáticos e com doença cardiovascular ainda não diagnosticada. A obesidade é fator de risco para doença cardiovascular, e na prática clínica é difícil excluir de forma confiável pacientes com doença silenciosa que poderiam estar sob risco com a sibutramina.

Entretanto, o argumento decisivo para recomendar a retirada do mercado, em vez de adotar uma estratégia de atenuação do risco (sugerida pela Abbott), foi a indicação clara de que a sibutramina foi ineficaz em reduzir as co-morbidades cardiovasculares associadas à obesidade. Se não há benefício comprovado, não faz sentido estabelecer estratégias de minimização do risco.

Outro argumento que tem sido levantado a favor do uso de anorexígenos em geral, é o de que reduções de peso, ainda que modestas (5-10%), seriam em princípio benéficas para atenuação das co-morbidades relacionadas à obesidade. De fato, vários estudos sugerem que reduções mesmo modestas de peso corporal, alcançadas por meio de dieta e exercícios físicos, tem efeito benéfico em relação a fatores de risco para eventos cardiovasculares, tais como diabetes tipo-2, hipertensão, e dislipidemias.

 Reduções de peso obtidas com inibidores do apetite, entretanto, não são necessariamente traduzidas em benefícios à saúde à longo prazo.  Anorexígenos podem alterar alguns fatores de forma positiva (e.g. reduzir peso, LDL, triglicerídeos) e outros de forma negativa (e.g., aumentar PA). Dieta e exercícios, por outro lado, parecem alterar todos os fatores de forma positiva. A sibutramina, por exemplo, reduziu o peso, mas aumentou a PA e o risco de eventos cardiovasculares no estudo SCOUT.

Anorexígenos registrados no Brasil

No Brasil, além da sibutramina, há 03 outros anorexígenos em uso: femproporex, anfepramona (ou dietilpropiona) e mazindol. Todos 03 tem efeitos adrenérgicos (e portanto sobre a PA) mais acentuados que o da sibutramina, mas não foram submetidos a estudos a longo prazo como o SCOUT. O femproporex é transformado em anfetamina no organismo e tem alto potencial de abuso e causar dependência. Anfetamina Mazindol

HDL >1.55 mmol.l-1 LDL <1.30 mmol.l-1 (ótimo) <2.6 mmol.l-1 (ótimo, risco baixo, mas não zero) 2.61-3.30 mmol.l-1 (próximo ao ótimo) Triglycerides <1.69 mmol.l-1 (ideal)

Situação dos anorexígenos comercializados no Brasil. Sibutramina: Reductil® (produto de referência) suspensão das vendas comunicada pela Abbott em Novembro de 2010. Genéricos (Medley, Eurofarma) no mercado. Farmácia magistrais responsáveis por grande parte da comercialização.

Situação dos anorexígenos comercializados no Brasil. Femproporex (“Brazilian diet pill”), anfepramona: Brasil maior consumidor/produtor mundial Vendas quase exclusivamente em farmácias magistriais Produto industrializado pouco expressivo

Auguste Renoir 1841-1919 Fernando Botero 1932

Fernando Botero 1932 Amodeo Modigliani 1884-1920

José Posadas 1852-1913

FIM

Intention to treat (ITT) analysis (sometimes also called intent to treat) is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. ITT analysis is intended to avoid various misleading artifacts that can arise in intervention research. For example, if people who have a more refractory or serious problem tend to drop out at a higher rate, even a completely ineffective treatment may appear to be providing benefits if one merely compares the condition before and after the treatment for only those who finish the treatment (ignoring those who were enrolled originally, but have since been excluded or dropped out). For the purposes of ITT analysis, everyone who begins the treatment is considered to be part of the trial, whether he or she finishes it or not.