Encefalites Elda A. Botelho

Neurologistas e infectologistas Artigos de revisão (língua inglesa) : 1996 – 2006

Introdução Encefalite : presença de processo inflamatório no cérebro associado a evidência clínica de disfunção neurológica Febre + cefaléia + alteração do nível de consciência (meningite aguda) Alteração precoce do estado mental (comum mas não característico!) Disfunção cognitiva aguda, distúrbio do comportamento, sinais neurológicos focais, convulsão Meningite + encefalite = “meningoencefalite”

Introdução Causas infecciosas X pós infecciosas (imunização) X não infecciosas ADEM Encefalomielite difusa aguda Pós infecciosa (imunização) Crianças e adolescentes Resposta imunomediada contra antígenos previamente apresentados Tratamento imunossupressor Encefalopatia Metabólica, hipóxica, isquêmica, droga, intoxicação, disfunções orgânicas, infecções sistêmicas Disfunção cerebral na ausência de processo inflamatório direto no parênquima cerebral

Etiologia Modificada nos últimos anos por interferência da vacinação. Herpes simples 1, Vírus do Nilo do Oeste, Enterovírus 32-75% desconhecida! 10% dos pacientes inicialmente com “encefalite infecciosa” é não infecciosa! 69% viral – 20% bacteriana – 7%príon – 3%parasitária – 1% fúngica A importância de se identificar o AE é: prognóstico, profilaxia, orientação aos pacientes e familiares, intervenção de saúde pública.

Quais achados clínicos e epidemiológicos sugerem etiologia específica de encefalite?

Achados Clínicos

Epidemiologia - Clínica ADEM Encefalomielite difusa aguda Doença monofásica Crianças e adolescentes 1-14 dias após vacinação ou menos de 1 semana do rash ou exantema Pós infecciosa : sarampo, caxumba, rubéola, HVZ, EBV, CMV, herpes simples, HAV, influenza, enterovírus Pós imunização: antraz, encefalite japonesa, febre amarela, sarampo, influenza, varicela, raiva Afebril no início dos sintomas neurológicos Sinais neurológicos multifocais: n. óptico, cérebro, medula Alteração do nível de consciência Resposta imunomediada contra antígenos previamente apresentados Tratamento imunossupressor

Estudos Diagnósticos Hemograma completo, função renal e hepática, coagulação RX tórax Cultura: sangue, vesícula Biópsia: pele, linfonodo Testes sorológicos / PCR: saliva, soro, linfonodo

Neuroimagem RM*, TC com contraste Imagem pesada em difusão é melhor do que a RM convencional para detectar alteração de sinal precoce nas encefalites virais (Herpes simples, Enterovírus 71, vírus do Nilo do Oeste) Encefalite por herpes simples: edema significativo, hemorragia no lobo temporal (bilateral- tardio), áreas hipodensas em T1 e sem captação homogênea de contraste (>90% PCR positivo) Flavivirus / Encefalite eqüina do Leste: imagens de intensidade mista ou hipodensas em T1 no tálamo, gânglios da base e mesencéfalo, hiperintensas em T2 e FLAIR Enterovírus 71: imagens hiperintensas localizadas no mesencéfalo, ponte e bulbo. (Pode evoluir com desmielinização e necrose!)

Neuroimagem ADEM: RM com múltiplos focos ou áreas confluentes de sinal alterado na substância branca subcortical e às vezes substância cinzenta subcortical em T2 e FLAIR. As imagens são geralmente captantes com o mesmo estágio de evolução. DD: EM (lesões em vários estágios de evolução), LMP (lesões similares porém raramente brilha e não afetam substância cinzenta) Imagem pode negativa no início do curso da doença e a RM deverá ser repetida quando clinicamente indicado. FDG-PET: hipermetabolismo com áreas de hipometabolismo Não consegue diferenciar encefalite de outras condições Não deve ser rotineiramente recomendado

EEG Indicador sensitivo de disfunção cerebral. Pode demonstrar o envolvimento em fases precoces da encefalite. Resultados inespecíficos mas podem sugerir a etiologia. Ex: herpes simples Em mais de 80% dos pacientes com encefalite por herpes simples há foco temporal com PLEDS (descargas epoleptiformes lateralizadas) Complexos ponta e onda lenta a intervalos de 2-3seg e tipicamente observados entre o 2⁰ e 14⁰ dia depois do início do quadro. As anormalidades EEG podem ser desproporcionalmente moderadas comparado ao estado clínico do paciente. Atividade com ondas lentas difusas e atividade intermitente ritmica delta foi descrita nestes pacientes Importante na identificação de atividade não convulsiva em pacientes confusos, obnubilados ou comatosos. A gravidade das alterações EEG não correspondem à extensão da doença aguda, mas a melhora EEG indica bom prognóstico!

LCR Avaliação essencial a menos que seja contra-indicada a todos os pacientes com suspeita de encefalite! Encefalite viral: pleocitose mono moderada (PMN inicial) + PTN pouco elevada Pleocitose linfocítica na encefalite do Nilo do Leste Hemácias (encefalite hemorrágica – herpes) Predomínio eosinofílico: helmintos, T. pallidum, M. pneumoniae, R.rickettsii, C. immitis, and T. gondii Glicose baixa é incomum (L. monocytogenes , M. tuberculosis, , fungos, protozoários (Naegleria species). 10% tem LCR normal ADEM: pleocitose linfocítica leve + PTN pouco elevada + glicose normal. Marcadores intratecais com síntese de Ig incluindo bandas oligoclonais e elevação da IgG podem ocorrer (menos que esclerose múltipla).

Quais testes devem ser feitos para avaliar o LCR e tecido cerebral coletados para estabelecer a etiologia da encefalite? Anticorpo IgM vírus-específica positiva = acometimento SNC Flavivírus IgM varicella positiva em casos PCR negativo! PCR Herpes simples 1 (Sens. 96-98% Espec. 95-99% - É variável em neonatos!) Já é positivo precocemente no início da doença Permanece positivo até 1 semana após a instituição do tratamento Falso negativo: hemoglobina e menos de leucócitos Repetir punção 1-3 dias após início do tratamento pode positivar! VVZ(DNA): teste negativo não exclui! CMV: alta especificidade e sensibilidade EBV: resultado positivo deve estar correlacionado à clínica (pode ser latente!) Vírus Nilo do Oeste: positivo em <60% e requer confirmação sorológica Vírus JC(DNA): [PCR] indicador de resposta terapêutica à LMP M. pneumonie: ruim no LCR (solorogia ou PCR na secreção respiratória) PCR positivo auxilia no diagnóstico mas negativo não afasta a possibilidade!

Quais testes devem ser feitos para avaliar o LCR e tecido cerebral coletados para estabelecer a etiologia da encefalite? Cultura Valor limitado no isolamento de vírus (causa mais comum de encefalita) 5,7% conseguiu isolar (98,4% enterovírus e 1,3% herpes simples) Importante no diagnóstico de causas não virais (bactérias e fungos) Micoplasma, bartonella, ehrlichia , ricketsia e T. pallidum (não são isolados!) Biópsia cerebral Raramente utilizada atualmente Pacientes com causa indeterminada mesmo após extenso estudo estilógico e que permanecem piorando mesmo em uso de aciclovir. Encefalite por toxoplasmose difusa sem lesão focal Local: área acometida do cérebro, amostr a de pelo menos 1cm2 PCR, imunofluorescência, ME, histopatologia O ideal é fazer o quanto antes no curso da doença Mas como?

Quais antimicrobianos específico devem ser usados empiricamente no paciente com suspeita de encefalite? Aciclovir 10mg/kg IV 8/8h (crianças e adultos com função renal normal) Aciclovir 20mg/kg IV 8/8h em neonatos Iniciar em TODOS os pacientes SUSPEITOS DE ENCEFALITE o mais RÁPIDO possível! Escolha pela alta morbimortalidade da encefalite herpética e bons resultados com a instituição precoce do tratamento. Se suspeitar de envolvimento por ricketsia ou ehrlichia usar Doxiciclina ASSOCIADA! Manter até afastar herpes como causa da encefalite!

Uma vez determinada a etiologia, qual tratamento específico deverá ser feito? Herpes simples Aciclovir * 10mg/kg IV 8/8h por 14-21dias 20mg/kg em neonatos por 21 dias - ↓5% mortalidade – 10% dos sobreviventes normal) Mortalidade em 18 meses = 28% Preditores de mau prognóstico: >30 anos, EGC<6, mais 1 dia para iniciar o tratamento mortalidade 8% se o tratamento for instituído com menos de 1 dia de evolução PCR negativo ao término do tratamento = melhor evolução! PCR no LCR se não tiver melhora clínica “resistência” em até 5% dos casos Corticóide? (ainda é dúvida) Varicella Zoster Aciclovir * 10-15mg/kg IV 8/8h por 14dias Ganciclovir Corticóide? (encefalite primária e imunocompetentes com encefalite e vasculopatia pelo HVZ)

Uma vez determinada a etiologia, qual tratamento específico deverá ser feito? CMV Ganciclovir 5mg/kg IV 12/12h por 2-3semanas resultados ruins não são incomuns Ganciclovir 5mg/kg IV 12/12h + Foscarnet 60mg/kg 8/8h ou 90mg/kg IV 12/12h por 3 semanas seguido de manutenção em pacientes HIV+ (melhora em até 74% dos casos) EBV Aciclovir tem pouco ou nenhum benefício e por isso não é recomendado. CT deve ser usado em pacientes com HIC (risco de piorar a infecção viral e atrasar o diagnóstico de linfoma primário do SNC em HIV+) HVH6 Ganciclovir ou Foscarnet podem ser usados.

Uma vez determinada a etiologia, qual tratamento específico deverá ser feito? Vírus B Indicada profilaxia em pacientes com grande risco de exposição ao vírus B Valaciclovir 1g VO 8/8h por 14dias Aciclovir 12,5-15mg/kg IV 8/8h Ganciclovir 5mg/kg IV12/12h por pelo menos 14 dias até melhora dos sintomas neurológicos Outros vírus Sarampo: Ribavirina por 2-3 semanas Influenza B: Oseltamivir (o metabólito ativo não é detectado no LCR) Vírus Nilo do Oeste: IFNα (resultados inconclusivos) Vírus da Raiva: profilaxia pós-exposição com Ig e vacina ADEM Metilpredisolona 1g IV/dia por 3-5 dias Troca do Plasma Imunoglobulina IV

Notas do Artigo A avaliação diagnóstica de pacientes com encefalite deve incluir exame de neuroimagem: RM ou TC. Se não puder ser realizado deverá ser anotado o motivo no prontuário! Terapia antimicrobiana empírica para pacientes suspeitos deve incluir administração rápida de aciclovir IV na dose adequada. Quando apropriado deve ser associado tratamento antimicrobiano ricketsia e ehrlichia). Uma vez identificado o agente etiológico causador da encefalite a terapia antimicrobiana deve ser direcionada para combater o agente específico ou descontinuada se o tratamento não estiver disponível.