Inhibition of hypothalamic Foxo 1 expression reduced food intake in diet-induced obesity rats J Physiol 587.10 2341-2351, 2009

Desequilíbrio entre ingestão alimentar e gasto energético Obesidade Desequilíbrio entre ingestão alimentar e gasto energético

Hipotálamo Peptídios  ingestão alimentar Sinais neurais, metabólicos e humorais Insulina e leptina  inibem apetite

Matsuzaki et al., 2003

importante regulador da ingestão alimentar e do balanço energético FOXO 1 hipotalâmica importante regulador da ingestão alimentar e do balanço energético transcrição de neuropeptídios orexigênicos: NPY e AgRP  Transcrição de POMC (anorexígeno)

Objetivos Verificar a contribuição da Foxo1 hipotalâmica na ingestão alimentar e no ganho de peso em ratos com obesidade induzida pela dieta (DIO) Microinfusão icv de Foxo1-ASO no hipotálamo

Métodos Ratos Wistar machos de 4 semanas de idade Controles: dieta padrão DIO: dieta hiperlipídica por 8 semanas

Parâmetros fisiológicos e metabólicos TTI (1U/kg pc insulina) após 6 h de jejum Glicemia: 0, 4, 8, 12, 16 min velocidade de desaparecimento da glicose plasmática

Métodos Canulação intracerebroventricular Estereotaxia VL Injeção de oligonucleotídios sense e antisense Foxo 1 (2x/dia) – 24, 48 e 72 h Controle Sense Antisense (ASO)

Métodos Injeção icv salina ou insulina (10-6 M) após 6h de jejum Ingestão alimentar

Métodos Análise de proteínas no hipotálamo por WB Extração nuclear para caracterizar a expressão e a localização subcelular de Foxo1 em hipotálamos de ratos tratados ou não com Foxo-ASO WB com anti-CBP/p300 ou Foxo1

A glicemia de jejum foi semelhante entre os grupos

A insulina foi menos eficaz nos ratos DIO 27% 63% 21% 14% 31% 41% 31% 41% A insulina foi menos eficaz nos ratos DIO

50% 85%

Conclusão A microinfusão icv de insulina: reduziu a expressão de Foxo1 no hipotálamo de ratos controles, mas não em ratos DIO aumentou a fosforilação de Foxo 1 em extensão maior nos ratos controles que nos animais DIO

Conclusão Os dados sugerem que a fosforilação e a degradação de Foxo 1 hipotalâmica são requeridas para a indução de anorexia pela insulina Três dias de tratamento com Foxo1-ASO reduziu a ingestão alimentar, o ganho de peso, a gordura epididimal e os níveis de insulina no jejum e aumentou a sensibilidade à insulina em animais DIO, mas não em controles A resistência central à insulina diminuiu a fosforilação e a degradação da Foxo1 induzidas pela insulina

Conclusão Uma dieta hiperlipídica prejudicou a fosforilação hipotalâmica da Foxo1 e aumentou sua atividade nuclear, aumentando a resposta hiperfágica nos ratos A manipulação farmacológica da Foxo1 poderia ser usada para prevenir ou tratar a obesidade