Formas Farmacêuticas Modernas de Liberação Controlada FR602 – Farmacotécnica Curso de Graduação em Farmácia 03/12/2009 Formas Farmacêuticas Modernas de Liberação Controlada Julia Nogueira Varella RA: 044338 Cibele Zanardi Esteves RA: 059763 Martha Cristina Brito Barreira RA: 063062 Thays Castelhano RA: 064679

INTRODUÇÃO As formas farmacêuticas podem ser classificadas em: liberação convencional; liberação modificada. As formas farmacêuticas com liberação convencional são desenvolvidas para liberar o fármaco rapidamente após a administração, sendo empregados nesses sistemas diluentes solúveis, desintegrantes e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberação e dissolução do fármaco. Em contrapartida, as formas farmacêuticas de liberação modificada são concebidas para modularem a liberação do fármaco, retardando ou prolongando a sua dissolução. Diversas tecnologias podem ser empregadas para promover a liberação gradual de um fármaco veiculado em uma forma farmacêutica.

INTRODUÇÃO Expressões para definição dos variados sistemas de liberação de fármacos: liberação retardada (RETARD); liberação repetida; liberação controlada; liberação sustentada, entre outras. Este amplo leque de designações deve-se ao fato de surgirem classificações ligadas tanto a ação farmacológica propriamente dita como ao processo tecnológico de obtenção dos medicamentos. Não há definição legal na legislação Brasileira, assim como nas legislações internacionais. Dentre os vários termos, o mais adequado, segundo a maioria dos autores, é liberação controlada, por ser mais geral, englobando todos os outros sem, no entanto, especificar exatamente o tipo de controle existente e de que maneira este é alcançado.

Sistema de Liberação Controlada Figura 1. Comparação ilustrativa das variações de concentração de fármacos administrados por métodos convencionais de multidosagem (a) e sistema de liberação controlada (b), sendo A a administração do fármaco.

Vantagens Tipo Vantagens Farmacológica * Manter nível terapêutico com baixa oscilação * Impedir níveis tóxicos e efeitos colaterais locais e sistêmicos * Evitar subníveis terapêuticos * Aumentar concentrações plasmáticas de princípios ativos de meia-vida plasmática relativamente curta * Maior segurança na utilização de alguns fármacos de elevada potência Eficácia do Tratamento (Aderência do paciente) * Maior comodidade pela diminuição do número de administrações diárias * Facilita adesão do paciente ao tratamento * Administração noturna pode ser evitada * Efeitos indesejados reduzidos * Economia Tabela 1. Vantagens dos Sistemas de Liberação Controlada de Fármacos.

Desvantagens Custo inicial é mais elevado que as formas farmacêuticas convencionais; Cinética de liberação é dependente da integridade da forma farmacêutica; Restrições para fármacos com baixo tempo de meia-vida, com dificuldade de absorção no trato gastro-intestinal e muito potentes (toxicidade); Impossibilidade de interrupção do efeito terapêutico imediato em caso de intoxicação ou intolerância; Risco de acumulação do fármaco com velocidade de eliminação lenta; Dificuldade de adaptação da posologia às diferentes farmacocinéticas interindividuais.

Características Em termos gerais, os fármacos que mais se adaptam a estes sistemas possuem as seguintes características: - Velocidades médias de absorção e excreção; - Absorção uniforme no trato gastro-intestinal; - Absorção em doses relativamente pequenas; - Margem de segurança relativamente larga; - Utilização no tratamento de doenças crônicas em vez de agudas.

Tecnologia Farmacêutica para Produção de Medicamentos de Liberação Controlada Existem numerosos métodos para regular tanto o acesso quanto à disponibilidade de um ativo no seu local de ação, que vão desde métodos mecânicos, físico-químicos e químicos aplicados as formas farmacêuticas convencionais ou a sofisticados dispositivos. Todas as formulações de liberação controlada utilizam uma “barreira” química ou física para proporcionar uma liberação lenta da dose de manutenção. Muitas técnicas de obtenção têm sido utilizadas para formar essa barreira nas formas farmacêuticas sólidas, incluindo: - utilização de revestimentos; - incrustação do fármaco na matriz de cera ou plástica; - microencapsulação; - ligação química a resinas de permuta iônica; - incorporação em uma bomba osmótica.

Sistemas de Liberação A melhoria no desenvolvimento de sistemas de liberação controlada depende estritamente da seleção de um agente apropriado capaz de controlar a liberação do fármaco. Os agentes ideais para essas preparações devem garantir que o fármaco seja liberada no sítio certo, na dose certa e no tempo requerido.

Sistemas de Liberação 1. Sistemas Matriciais Matrizes hidrofílicas: diversos polímeros hidrofílicos e em, sua maioria biodegradáveis são aplicados para obtenção de formas farmacêuticas bioadesivas, em sua grande maioria mucoadesivas. Ex: uso em vacinas. Matrizes hidrofóbicas ou lipídicas: lipossomas. Vantagens: versatilidade; eficácia; baixo custo; produção que recorre a equipamentos e técnicas convencionais; incorporação de quantidades relativamente elevadas de fármacos.

Sistemas de Liberação 2. Sistema Reservatório 3. Bombas Osmóticas

Sistemas de Vetorização de Fármacos 1. Nanossistemas: Lipossomas; Nanopartículas: nanocápsulas e nanoesferas. 2. Microssistemas: - Micropartículas: microcápsulas e microesferas; - Emulsões múltiplas; - Microemulsões.

Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais Formas Farmacêuticas sólidas de uso oral podem ser: Monoparticuladas: unidade funcional de liberação única – comprimido ou cápsula. Multiparticulada: fármaco dividido em várias subunidades funcionais de liberação que podem ser grânulos, pellets ou minicomprimidos, veiculados em cápsulas ou comprimidos.

Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais Tecnologias de sustentação de liberação Matriciais: a matriz pode ser hidrofílica ou hidrofóbica e a liberação do fármaco pode envolver processos de intumescimento do polímero, difusão do fármaco e erosão da matriz.

Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais

Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais Tecnologias de sustentação de liberação Sistema Reservatório: núcleo (comprimido, grânulo, pellet ou minicomprimido) contendo um fármaco é revestido por uma membrana polimérica. Também pode se fazer camadas alternadas de ativo e polímero insolúvel.

Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais

Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais Tecnologias de sustentação de liberação Bombas Osmóticas: utilizam pressão osmótica para modular a liberação do fármaco. A FF é constituída por um núcleo (comprimido, cápsula gelatinosa dura ou mole) revestido por uma membrana semipermeável que possui orifício feito a laser.

Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais ´Push-Pull´: um compartimento com o ativo e outro com um polímero hidrofílico (agente osmótico).

Lipossoma Vesículas formadas por fosfolipídeos de origem natural ou sintética, esteróis e um antioxidante. Lipídeos utilizados tendem a formar uma bicamada estável em solução aquosa (ex: fosfatidilcolina e fosfatidilglicerol). Temperatura de transição de fase (TC): camada lipídica passa de gel para cristal-líquido. As cadeias lipídicas influenciam na TC, dando diferente fluidez às membranas do lipossoma, de acordo com sua composição. A permeabilidade do lipossoma é baixa quando a temperatura do meio é menor que a TC, influenciando na medida em que o soluto sai do Lipossoma.

Lipossoma Tipos de Lipossomas Unilamelar Multilamelar

Produção de Lipossomas Lipídeos dissolvidos em solvente orgânico e evaporado – formação de filme lipídico. Hidratação com água ou solução tampão sobre agitação magnética – dispersão de lipossomas multilamelares. Processos mecânicos (extrusão, prensa de French, homogeinizador /fluidificador e sonicação), químicos (injeção de etanol ou éter) e eletrostáticos podem ser empregados para formação de lipossomas unilamelares grandes e pequenos.

Lipossoma

Lipossoma

Lipossoma com corante azul e 99mTc

Lipossoma

Lipossoma Imunolipossomas: lipossoma multilamelar contendo AZT e anticorpos anti-HLA – injeção subcutânea – duração de 2 semanas no caso do indinavir. TAT (trans-activating transcriptor): peptídeo presente na superfície do HIV. Lipossoma modificado com TAT: pesquisas para entrega de antiretrovirais no sistema imune. Lipossomas Galactosilados: entrega de AZT e Estavudina com diminuição da toxicidade do ativo.

Nanocristais

Função Aumentar superfície de contato Favorecer solubilização e absorção Melhor biodisponibilidade

Forma farmacêutica Suspensão aquosa de cristais nanoméricos - filme tensoativo Vantagens: melhorar solubilidade em meio (aquoso/orgânico) facilidade no processo produtivo Desvantagens: resíduos de solventes

Técnicas de produção Bottom up ou precipitação Top down ou redução particular Microfluidização

Bottom up ou precipitação Dissolução em solvente orgânico Precipitação por adição de não – solvente Formação de nanocristais amorfos

Bottom up ou precipitação Desvantagens Dificuldade em manter tamanho reduzido das partículas (fenômeno Ostawald rippening: aumento dos cristais em meio aquoso) Vantagens Equipamento simples transposição para escala industrial Baixo custo

Top down ou redução particular Homogeneização por alta pressão

Top down ou redução particular Vantagens Baixo aumento de temperatura Aumento da pressão não chega a provocar degradação na maioria das moléculas

Microfluidização Câmara em Z e em Y Aplicação: rapamune

Insulinas- tipos Início de efeito Período de concentração máxima Duração do efeito Liberação controlada -> evitar hipo ou hiperglicemia

Microesferas

Microesferas Dificuldades: Construir esferas inertes e homogêneas Colocar o material a ser transportado dentro

A Pele Estrato córneo camada mais externa e queratinizada. Difícil penetração.

Fatores que afetam a absorção percutânea Propriedades físico químicas : peso molecular, solubilidade, coeficiente de partição, constante de dissociação. A concentração do fármaco; Tamanho da área aplicada; Apresentação de maior afinidade com a pele do que com o veículo; Peso molecular entre 100 e 800 e solubilidade em lipídeos e água; Pele hidratada; Espessura do estrato córnea.

Formas farmacêuticas de aplicação percutânea Emulsões, géis, pomadas, cremes Patches transdérmicos Promotores da absorção percutânea Promotores químicos Iontoforese Fonoforese Microagulhas

Iontoforese Método eletroquímico. Criação de gradiente de potencial na pele por meio de corrente elétrica ou voltagem. Cuidados: irritação cutânea.

Fonoforese Utilização de ultrasom. Fármaco misturado com agente de acoplamento, gel. Rompimento estrato córneo lipídico. Muito usado em fisioterapia.

Estrutura dos sistemas de liberação transdérmica de fármacos Sistema monolítico: o fármaco é incorporado em uma camada matricial, localizada entre as camadas anterior e posterior; Sistema transdérmico controlados por membrana: contém um reservatório de fármaco, usualmente na forma líquida ou de gel sendo uma membrana que controla a velocidade de liberação .

Exemplos no mercado Nitroglicerina transdérmica Clonidina transdérmica Nicotina transdérmica Estradiol transdérmico Sistemas transdérmicos contraceptivos Testosterona transdérmica

Entrega de proteína transcutânea em emulsão sólido em óleo

Efeito da iontoforese na penetração cutânea da DOX

Imunização transcutânea

Conclusão Tópico muito amplo Muitos estudos sendo conduzidos Indústrias com patentes vencendo procurando novas formulações Melhoria da qualidade de vida do paciente Maior adesão à terapia Muitos tipos de formulações possíveis

Referências bibliográficas Batista CH, Carvalho CMB, Magalhães NSS. Lipossomas e suas aplicações Terapêuticas: estado da arte. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas,2007, 43(2) 167-179. Pezzini PR, Silva MAS, Ferraz HG. Formas Farmacêuticas sólidas de liberação prolongada: sistemas monolíticos e multiparticulados. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, 2007, 43(4) 491-502. Jain R, Dandekar P, Patravale P. Diagnostic nanocarriers for sentinel lymph node imaging. Journal of Controller Release, 2009, 138 (2009) 90-102. Sosnik A, Chieppetta DA, Carcaboso AM. Drug delivery sistems in HIV pharmacoterapy: What has been done and the challenges standing ahead. Journal of Controller Release, 2009, 138 (2009) 2-15. Tahara Y, Honda S, Kamiya N, Piao H, Hirata A, Hayakawa H, Fujii T, Goto M. A solid-in-oil nanodispersion for transcutaneous protein delivery. Journal of Controlled Release 131 (2008) 14–18 Lyra de A.M., Soares-Sobrinho , J.L., Brasileiro, M.T., La Roca de F.L., Barraza, J.A., Viana de R.O., Rolim-Neto, P.J. Sistemas Matriciais Hidrofílicos e Mucoadesivos para Liberação Controlada de Fármacos . Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense) Lat. Am. J. Pharm. (2007)26 (5): 784-93

Referências bibliográficas Karande P, Arora A, Pham TK, Stevens D, Wojicki A, Mitragotri S. Transcutaneous immunization using common chemicals. Journal of Controlled Release 138 (2009) 134–140 Taveira SF , Nomizo A , Lopez RFV. Effect of the iontophoresis of a chitosan gel on doxorubicin skin penetration and cytotoxicity. Journal of Controlled Release 134 (2009) 35–40 ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, L.V.; “Farmacotécnica: Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação Fármacos. Porto Alegre: Editora Artmed, 2007, p. 143-147; 255-263; 307.

Obrigado