Nova Displasia Bronco pulmonar Dexametasona na Prevenção e Tratamento - VII Congresso Nacional de Pediatria-Região Norte 15 A 18 de junho/2004 Nova Displasia Bronco pulmonar Dexametasona na Prevenção e Tratamento Dr. Paulo R Margotto Prof do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF www.medico.org.br Neonatologia

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na Prevenção e Tratamento Congresso Nacional de Pediatria Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na Prevenção e Tratamento Dr. Paulo R Margotto Prof do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF www.medico.org.br Neonatologia

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamentos e Procedimentos sem avaliação de resultados Efeitos inesperados (verdade em Neonatologia) - Uso do O2 x retinopatia da prematuridade A história da Medicina: repleta de intervenções antes de uma avaliação completa Antes de adotar condutas: análise de resultados de ensaios clínicos randomizados para evitar desastres Estar atento para a segurança para tratamentos não suficientemente testados Margotto, PR, ESCS/SES/ DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar - Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - Fenobarbital pré e pós-natal na prevenção da HIV - Uso de imunoglobulina na prevenção da sepse neonatal - Uso de acatazolamida na dilatação ventricular pós-hemorrágica - Uso de indometacina EV na profilaxia da HIV - Uso de T4 na hipotiroxinemia transitória da prematuridade - Uso de fenobarbital na prevenção de convulsões na SHI - Uso de múltiplos cursos de esteróide pré-natal Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar O uso de: Esteroide pré-natal - Surfactante Pulmonar - VM Gentil DBP rara em RN > 1200 g ou IG > 30 sem Em RN < 1000 g: O2 na IGpC de 36 sem: 30% NOVA DBP Diminuição da Alveolarização - Não mais apresentam: - Metaplasia escamosa das vias aéreas - Fibrose peribrônquica - Severa fibrose septal alveolar - Mudança Vascular hipertensiva Jobe A,2002 ; www.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Idade Gestacional Idade Pós-Natal Nova Displasia Broncopulmonar Estágio Alveolar Estágio Sacular Estágio Canalicular Termo 20 25 30 35 40 1 2 Idade Gestacional Idade Pós-Natal (Semanas) (Anos) Margotto, PR, ESCS/SES/DF Jobe A,2002 ; www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Nova Displasia difere da velha DBP - Localização da Injúria: mais injúria pulmonar (Lesão brônquica é mínima) Alterações Histopatológicas no Sistema Respiratório (Diminuição da alveolarização) Makhoul (2002) Pneumopatia Crônica da Prematuridade Doença Pulmonar Crônica Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Nova Displasia X Citocinas pro-inflamatórias A Corioamnionite: o risco de DBP a exposição a endotoxina amadurecimento pulmonar por efeito direto no trato respiratório (Corticóide: efeito aditivo) V.Mecânica: amplifica a resposta pró-inflamatória na DBP Libera mediadores inflamatórios – Circulação Sistêmica Lesão Cerebral Jobe (2000), Jobe (2001), Jobe (2002) Margotto, PR www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Fator de Risco (vilão): Ventilação Mecânica: 13,4 vezes Inicia a inflamação – ativação de granulócitos e macrófagos IL – 6 e 8, TNF – α Parada da septação alveolar e inibição do desenv. Vascular Uso do CPAP precoce: s/início da resposta pró-inflamatória Volutrauma Atelectrauma Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores de Risco -Corioamnionite: citocinas-sinalizadoras da maturação pulmonar -Vent.mec >7dias: amplificação da injúria pulmonar -Infecção nosocomial: 3 x o risco -PCA: 3 a 4 x o risco -Sepses + PCA: 30 vezes maior o risco -Edema Pulmonar: tem predisposição para acúmulo de fluidos no pulmão Alterações funcionais na RVP/P. Oncótica e permeabilidade capilar - Cursos Múltiplos de Esteróide pré-natal (> 3 cursos) : 3,3 x Supressão adrenal IL – 1 beta e 8 PCA Banks e cl, 2002 Watterberg e cl, 1999 Bancalari, 2002 www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento Esteróide Pré-Natal: 1 Curso (2 doses de 12 mg de betametasona 24/24 h) DMH Melhor resposta ao surfactante VM Enzimas anti-oxidantes CPAP precoce Retirar o mais precoce o respirador Redução do fluido pulmonar: TH 70 ml/Kg/dia Isolete umidificada (90 – 95% 1º dias) Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento: Esteróide Pré-natal 1 Curso (2 doses de 12 mg de betametasona de 24/24 h) DMH Melhor Resposta ao Surfactante VM Enzimas anti-oxidantes - CPAP Nasal precoce - Retirar o mais precoce do respirador - Redução do Fluido Pulmonar: TH 70 ml/Kg/dia Isolete aquecida e umidificada (90-95% 1º 7 dias) Aporte Hídrico Hipernatremia Hipercalemia Azotemia Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Dependência de O2 na 36 ª sem não se modificou Nova Displasia Broncopulmonar Fatores Protetores: Thompson: CPAP precoce + surfactante profilático a necessidade de VM (sem diferença da dependência de O2 c/ 28 dias na 36 ª sem pós concepção) Narendram e cl (2003):CPAP precoce na sala de parto (RN < 1000g) de entubação Sala de Parto: (59,8% X 31,6%) dos dias de VM (28 x 13 dias) do uso de esteróide pós-natal: 42,4 x 13,9% Dependência de O2 na 36 ª sem não se modificou Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores Protetores: Klerk e Klerk: RN 1000 – 1499 g CPAP precoce (como Wung) RN ventilados (65% x 14%) dias de ventilação (6 dias x 2dias) Sem dependência de O2 aos 28 dias: 11% x 0% Vasopressor, ECN, tempo para dieta plena A ventilação mecânica leva a injúria pulmonar inevitavelmente Ao ventilar: Menor tempo possível Mais gentil possível: * Tinsp < 0,4 seg * PIM * PEEP de 6 cm H2O * VC (4-5 mlKg) * paCO2: 50 – 55 mmHg * Ventilação sincronizada Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento: Nutrição: Má nutrição arrasa o crescimento somático e o desenvolvimento de novos alvéolos Dificulta desmame < 1000g: Iniciar aa: 1 – 1,5 g/kg/dia EV TIG: 4 – 6 mg/Kg/min Iniciar precoce a dieta enteral (LM suplementado) 3,5 – 4 g/Kg/dia de proteína Tratar o canal arterial patente Diagnosticar e tratar a infecção Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento: Diurético: 14 estudos (8 EV/6 inalatório) Sem evidência no RN c/DBP < 3 semanas Outras crianças: melhora transitória na mec pulmonar Diuréticos inalatórios: sem evidência de eficácia Hidroclorotiazida + espironolactona Sem melhora na função pulmonar Não reduz requerimento de K+ (RN < 34 sem não responde a aldosterona e talvez também não ao seu antagonista) Edema pulmonar: furosemide 1mg/Kg/dia Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - A nova DBP: atraso do desenvolvimento alveolar/vascular esteróides (uso prolongado): pulmões enfisematosos (menos alvéolos) - Inflamação (resposta a exposição intra-útero as citocinas pró-inflamatórias) - Exposição pós-natal ao estímulo pró-inflamatório (O2,VM) - Inadequada nutrição - Uso do esteróide pós-natal Ironia: esteróide inibe a inflamação e prejudica a alveolarização www.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - História: - 1 º estudos (1956): Haddad e cl: sem benefícios - 1965 (Altman): benefícios - 1972 (Baden e cl): 1 º estudo controlado-cego Hidrocortisona: 12,5 mg/Kg - admissão - 12 h após Sem benefício - 1983/1984 (Mammel e cl /Avery e cl): O2 e VM ( infecção) - Inúmeros estudos: incidência/severidade da DBP - Esteróides: - droga potente/uma das mais controversas na UCIN - mísseis teleguiados (Jobe) - uso: 43% (1990) 84% (1993-1995) Margotto, PR, ESCS/SES/ DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - Época de uso: Metanálise de Halliday e Ehrenkrane, 2001) - Tardio (> 3 semanas): leve aumento da PC - Moderadamente precoce (7-14 d): s/evidências de efeitos a Longo prazo - Precoce (< 96h): PC (RR: 2,32 - IC: 1,48 - 3,65) Perfuração intestinal (Strak e cl, 2001) (Garland e cl, 1999) ( Gordon e cl, 2001) - O’Shea e cl (1999): PC - 29% x 7% - Yeh e cl (1998): atraso desenvolvimento neuromotor (40% x 3%) disfunção neuromotora (24% x 17%) - Shinwell e cl (2000): PC: 49 x 15% ( uso precoce) OR: 4,62 (IC: 2,38 - 8,98) - diplegia espástica Atraso desenv. Neuromotor: OR: 2,0 (1,53 - 5,38) Margotto, PR, ESCS/SESE DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl): PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65) (para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.) Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzenta Barrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN: PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7) Sugere: abandonar Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) (NNT=11) Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kg LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04) - Hiperglicemia, perfuração intestinal - sem redução da DBP com IGpC de 36 sem www.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - Finer e cl: na década de 60 c/ 2- 4 dias: (estudos animais) - Interferência na síntese de DNA, RNA e proteína do cérebro - Redução irreversível no tamanho da cabeça, peso, nº de cels (por toda a vida) - Shrivastava e cl (2000): da absorção de cálcio e retenção de Ca e P Uso da dexametasona Do pequeno ganho a curto prazo Dor a longo prazo Melhora clínica significante Riscos clínicos significativos www.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP Yeh e cl: Estudo controlado e cego com 146 RN/72 com dexa/74 controles) na idade escolar (8 anos) Todos com severa DMH – VM Dexametasona nas 1ª 12 h de vida (média 8 h): 28 dias 0,25 mg/Kg cada 12 h – 7 dias 0,12 mg/Kg cada 12 h – 7 dias 0,05 mg/Kg cada 12 h – 7 dias 0,02 mg/Kg cada 12 h – 7 dias Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP Yeh e cl (2004) :aos 8 anos de idade - da DBP no grupo da Dexametasona {21% X 35% (p=0,08)} - Significativa do perímetro cefálico no grupo da dexa (p=0,04) { do volume substância cinzenta: explica o deficiente prognóstico cognitivo (Hack,1991)} Criança com menor PC – maior desabilidade Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP Yeh e cl (2004) : Significativa na estatura (grupo dexa) (comprometimento do acréscimo de osso mineral afetando veloc. do cresc. ósseo (Weiler, 1997) Deficiente coordenação motora (p<0,001), habilidade motora (p < 0,001) e coordenação visual – motora (p< 0,02) Moderada disfunção motora aos 2 anos – melhoram aos 8 anos em 62% (grupo dexa) e 67 % controle Severa disfunção motora aos 2 anos – s/ melhora aos 8 anos QI no grupo Dexa (p< 0,008) QI verbal (p< 0,04) Escores na matemática, gramática Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP Yeh e cl (2004): Conclusão: Apesar da redução da DBP Não está indicada prevenção e tratamento Efeitos adversos na função motora e cognitiva e cresc. somático na idade escolar (Taxa de significante desabilidade: 39% x 22%) : p = 0,04) N Engl J Med 350;1304-13, 2004 Margotto, PR, ESCS/SES/DF www.medico.org.br

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP Esteróide Baixa Dose - Jobe (0,5 mg/Kg) - 15 a 20 x maior secreção fisiológica Basal: 0,5 mg/24h: < 1000g Stress: 1,5 mg/dia Dexametasona: longa vida media/sulfetos (tóxicos do cérebro) Doses menores: 0,15 mg/Kg/dia: não seguro – ensaio clínico NICHD Uso de Dexametasona: Mal prática (Barrington, 2002) Metilprednisolona (André e cl, 2000) Menos efeitos colaterais São necessários mais estudos e follow-up www.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Nova Displasia Broncopulmonar Esteróide Watterberg e cl (1999, 2000) RN com DBP - ACTH (insuficiência adrenal precoce) RN com níveis de cortisol PCA IL – 1 β e IL – 8 Altas doses de esteróide (1ª sem): DBP (efeitos colaterias/neurológicos) Suplementação fisiológica de esteróides www.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Nova Displasia Broncopulmonar Esteroide - Watterberg e cl (1999): Estudo duplo cego (<48 h de vida) 1 mg/Kg/dia – 9 d9as (0,04 mg/Kg – dexametasona) 0,5 mg/Kg/dia por 3 dias - Significativa na dependência O2 (36 ª sem) - dias em FiO2 > 40% e 25% - dias VM - Estudo: Procolo Watterberg Follow-up: 18-22 meses (final: outubro/2006) www.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Nova Displasia Broncopulmonar Esteróide - RN sob VM > 7 dias - RX - DBP - Hidrocortisona (p/extubação) 1mg/Kg/dia por 9 dias 0,5 mg/Kg/dia por 3 dias - Esteróide inalatório: Budesonida/Beclometasona - Nova Displasia s/ comprometimento de VA - Beneficio a largo prazo: não aparente - Necessidade de dexametasona (em 38,4%) - São necessários mais estudos: Prevenção/Tratamento Walterberg e cl, 1999, 2000; Wright, 2002; Cole e cl, 1999; Amon e cl, 1996; Cochrane, 2003 Jonsson e cl, 2000; Halliday e cl, 1999; Baud, 2004 www.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Nova Displasia Broncopulmonar Esteróide Inalatório

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas - A prevenção continua sendo a melhor cura Uso cuidadoso de O2 Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4) Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível Ao usar VM: Quais os objetivos Uso precoce de CPAP Nasal Uso de esteróide de 42,4 x 13,9 Kaempf e cl, 2003 Margotto, PR, ESCS/SESE DF www.medico.org.br

Na decisão do uso de um medicamento Pesar sempre o risco beneficio !!! Nova Displasia Broncopulmonar Na decisão do uso de um medicamento Pesar sempre o risco beneficio !!! www.medico.org.br (neonatologia) Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Ao usar uma Terapia no RN: Nova Displasia Broncopulmonar Ao usar uma Terapia no RN: Pensar sempre no amanhã

Nova Displasia Broncopulmonar Muito Obrigado!!! www.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SESE DF