Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo 2º Encontro Neonatal em Fortaleza 22-23 de setembro de 2011 Paulo Roberto Margotto www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com Prof. Do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) – Hospital de Ensino- Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido a termo Autor: Paulo R. Margotto

Hemorragia Intraventricular (HIV) no Recém - Nascido à termo HIV - mais frequente no RN pré-termo Sangue origina da matriz germinativa subependimária Deficiente auto-regulação do fluxo sang. cerebral HIV no RN a termo associada a hipóxia e trauma Evento raro Grande proporção de casos: sem fatores patogênicos Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Origem do Sangramento Hemorragia talâmica (presente em 12 de 19 RN) HIV - secundária a proximidade de canais venosos com a parede ventricular Matriz germinativa residual (eminência ganglionar entre a cabeça do núcleo caudado e o tálamo anterior) Plexo Coróide Roland e cl (1990); Bergman e cl (1995) Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Causa do Sangramento: Bergman e cl (1985): 12 RN -Trombose Venosa profunda: 1 RN -Encefalopatia Hipóxico - isquêmica: 3 RN -Trauma de Parto: 1 RN -Sem causa definida: 6 RN (50%) Falta de moderna imagem: RM, venografia por RM, TC e US Doppler de alta resolução Jocely e Casiro (1992) -Trombocitopenia aloimune (propõe tratamento Intra-útero) Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Causa do Sangramento: Trombose de Seios Venosos Cerebrais: 50% RN (Wu, 2003) Distúrbios protrombóticos: 20% dos casos Grow e cl (2002): 1 RN c/ 42 sem - 3700g - convulsões tônico-clônicas na 6 º h de vida Homozigoto para termolabilmetilenotetrahidrofolatoredutase (MTHFR):enzima envolvida no metabolismo da homocisteína Hiperhomocisteinemia Injúria oxidativa ao endotélio seios venosos Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Trombose de Seios Venosos Cerebrais: Distúrbios Protrombóticos: Heineking e cl (2003): Severa HIV Peso ao nascer:3530 g / 39 sem/masculino Gradivez sem complicação/Apgar 10/10 Com 6 dias de vida: Irritado/opistótono/revirando os olhos Fontanela anterior cheia PCR, eletrólitos, HC, gasometria: normais EEG: descarga de espículas focais Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Trombose de Seio Venoso Heineking e cl (2003): Eco cerebral: Severo Sangramento Intraventricular Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Haneking e cl (2003):Doppler de alta resolução:sem fluxo na parte anterior do seio sagital superior RN em discussão RN normal

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Trombose de Seios Venosos Cerebrais Heineking e cl (2003): RM com 19 dias: trombose da parte superior do seio sagital com recanalização parcial Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Trombose de Seios Venosos Cerebrais Heineking e cl (2003): TTP, fibrinogênio, antitrombina, ativ proteina S, ativ da proteina C, homocisteina:Normais (excluído Ac maternos anti-fosfolípides) História familiar: heterozigoto para mutação C677T do gene MTHFR Homozigoto para o gene 4G/4G (promotor do polimorfismo do gene inibidor ativador 1 do plasminogen 1 (gene PAI - 1) Anticonvulsivantes Shunt VP 30 dias após a internação Heparina de baixo peso molecular subcutanea 1x(6meses) Alta em 1 sem – com deficiências neurológicas aparentes Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Trombose de Seios Venosos Cerebrais Heineking e cl (2003): explicação do ocorrido Predisposição protrombinica genética O potencial fibrinolítico da vasculatura é modulado pela disponibilidade e atividade dos ativadores do plasminogênio que converte este em plasmina que degrada a fibrina O PAI-1 (ativador inibidor do plasminogênio) neutraliza A conc de PAI - 1 - controle genético A expressão do PAI - 1 - pode no stress / leve hipoxia no RN predisposto

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Baud e cl (2001)-RN com 2840g, Apgar 10/10;no 7o dia de vida:irritabilidade, choro agudo, convulsão. LCR normal TC: sangramento tálamo esquerdo/ventrículos RM: trombose venosa seio sagital Margotto, PR

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Baud e cl (2001) RN faleceu em 24 h de vida Exame (10º dia de vida): PTT, fatores II, V, VII, X, II, VII e fator Von Willebrand (NORMAIS) 16º dia de vida: Atividade plasminogênica (Normais) Ag livre de proteina S Antitrombina (AT) 24 º dia de vida: niveis de plasminogênio e proteina S Antitrombina e atividade proteina C:normais Estudo Genético: mutação pontual no exon 3b (serina por prolina na posição 191 na hélice F) afeta a estrutura, conformação e secreção da AT III ( a serina estabiliza a AT III) Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Wu e cl (2003) 2397 RN: 38,3 sem; peso médio 3Kg HIV: 29 RN (1,2%) Leve: sangue no corno occipital (55,2% - 16 RN) Moderada: sangue ao longo dos VL (17,2% - 5RN) Severo: sangue no 3º/4º ventriculos (27,5% - 8RN) RM , TC, US Doppler de 8,8MHz realizados em 22 RN) Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo WU e cl (2003) 29 RN com HIV - 48%: complicações perinatais /e neonatais: * Sofrimento fetal * Entubação * Trauma ao nascer * EHI * CID * ECMO * Cardiopatia Cong * Hem Pulmonar * Insf. Hepática * SAM 31% (9 RN) – nenhum evento desfavorável Média da apresentação: 36 h (até 13 dias) Clínica: Convulsões (13 RN – 44,8%) Instabilidade de Temp – PL – LCR hemorrágico (3 RN) Apnéia (2 RN) Sem sinais específicos (11 RN – 37,9%) US na vigência da doença sistêmica (6RN – ECMO) Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo WU e cl (2003) – 29 RN com HIV Origem do sangramento Plexo coróide: 34,5% Tálamo: 24,1% - risco para HIV severa Parenquimatosa periventricular: 13,8% Núcleo Caudado: 10,3% M.Germinativa: 6,9% Sem fonte: 10,3% Coexistência com hemorragia parenquimatosa:11 RN (38%) 6 RN (20,7%) – Hem subcortical 4 RN (13,8%) – Hem lobar Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo WU e cl (2003) – 29 RN com HIV Trombose no seio venoso : 9 RN (31%) – 7 RN (78% - convul) 6 RN: RM 3 RN: Venografia Leva a hemorragia talâmica e HIV: sistema venoso profundo drena as veias coroidal, atrial e tálamo - estriata Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Klein, et al (2004): J Perinatol 2004; 24:797-7999 RN de 7 dias de vida, diminuição sucção e atividade, tremores generalizados, hipotonia, convulsões sutis com Apnéia IG de 42 sem., 3Kg. PL com LCR sanguinolento, PTT e PT elevados, Plaquetas de 116.mm/mm3. Iniciado antibióticos. TC: HIV e Talâmica e trombose venosa cerebral Avaliação trombofílica: homozigoto para a mutação do gene G20210A (pais heterozigóticos) da protrombina e mutação heterozigota C277T para o gene MTHFR. AC antifosfolípides normais. RN faleceu (não autorizado autópsia) Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Klein, et al (2004): TC RM:  :: Hemorragia ntraventricular no Recém-Nascido a Termo com Mutação no Gene G20210A da Protrombina   Autor (s): Lisa Klein, Vijay Bhardwaj, Bassam Gebara                                  

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Trombose dos seios venosos cerebrais:0,35-0,67/100.000 crianças/ano -71%: convulsões -Acomete mais crianças acima de 2 anos (já AVC: abaixo de 2 anos) -RM e venografia são melhores na detecção (TC:16% falso-negativo) -Leva a HIV e infarto venoso cerebral devido a oclusão do fluxo venoso -Fatores protrombóticos: presentes em 39-54% No presente caso:mutação homozigótica G20210A da protrombina (substituição da Guanina (G) pela Adenina (A) ma posição dp nucleotídeo 20210A do gene da protrombina do cromossomo 11) -predileção para a trombose cerebral -prevalência de 4,7 a 10% nas crianças com trombose cerebral -importante no aconselhamento genético (avaliar membros da família): Risco maior de trombose com o uso de contraceptivos orais

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Prognóstico: Na ausência de fatores predisponentes favorável) Hemorragia Talâmica: 55,5% - Paralisia cerebral 18 meses (Roland e cl) Paciente de 17 anos com Hem talâmica quando RN: ondas espiculadas continuadas no sono (Monteiro e cl, 2001) Convulsões e infarto venoso Severidade da injúria parenquimatosa: infarto venoso WU e cl (2001) – 50% (Infarto venoso hemorrágico) A trombose venosa profunda – infarto extensivo do centro semioval, tálamo e núcleo caudado – HIV pela oclusão das veias coroidais Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Doença Hemorrágica Tardia do RN (DHT) LH – Vit K 1 a 2 mg/l / LV – 6 mg/l Não uso de vit K ao nascer Ocorre entre a 2º e 12º sem de vida (60% : HIC) 2 X no sexo masculino Poonie e cl (2003): 71% - HIC, sendo 25% - HIV Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Heck e cl (2002) – RN a termo saudável – 2450g, Apgar de 8 e 9 Apnéia, PSaO2, descerebração, convulsões US, CT e RM: HIV e hidrocéfalo Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Heck e cl (2002) – Angiograma (3º dia) – Malformação arteriovenosa no plexo coroide lateral do VL O Doppler não detectou Todo RN com HIV sem causa explicavéis –Angiograma – considerar malformações arteriovenosas / em centros com experiência Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 1º Caso RN – 40 sem – parto normal (1/2 periodo explusivo), Apgar 6 e 8 ) 1h de vida – Aojamento Conjunto 20 h de vida – cianose, palidez,tremores 38 h de vida – convulsões, hipertonia de membros US – HIV moderada (6º dia de vida) Margotto, PR - www.medico.org.br (neonatologia)

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 1º Caso Dilatação biventricular - 13º dia de vida/1 mês 4 dias/ 5 meses HIV-II Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 2º Caso RN – 38, 5 sem – 3150g - Apgar 9/9 , cesariana, alta com 4 dias 18 dias de vida: vômitos, fraqueza, não sugando, hipertonia, opistótono, estrabismo divergente, pele marmórea, fontanela abaulada, desidratação . Feito Midazolam* PL – LCR hemorrágica TC e US – HIV grave – hidrocéfalo pós – hemorrágico – DVP * Midazolam intramuscular versus diazepam endovenoso nas crises convulsivas  Autores: Ira Shah and C.T. Deshmukh. Apresentação: Joana Cecíclia e Marcela Maia (ESCS/SES/DF) Midazolam intramuscular versus diazepam endovenoso nas crises convulsivas                                   Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Resultados Midazolam Intramuscular versos Diazepam Endovenoso No controle das crises convulsivas agudas : Shah I, Deshmukh CT., Intramuscular midazolam vs intravenous diazepam for acute seizures. Indian J Pediatr. 2005 Aug;72(8):667-70.

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 2º Caso Fotos 2 dias 8dias Margotto, PR - www.medico.org.br (neonatologia)

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 2º Caso 2sem após 2d após DVP Margotto, PR )

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 3o caso -37 semanas, 2600g ao nascer, cesariana (cesariana anterior), Apgar de 9/10, AIG, pré-natal sem intercorrências. -Com 12 hs de vida, no Alojamento Conjunto, desenvolveu palidez perioral. Com 15 horas de vida, apresentou convulsão tônica. TC de crânio revelou maciça hemorragia intraventricular. Com 53 horas de vida, foi transferida ao Hospital de Base de Brasília, (onde foi submetida a uma derivação ventricular externa de urgência ) ventrículo-peritoneal. Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 3º Caso 24 HORAS DE VIDA Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Drenagem ventricular externa Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 3º Caso

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 4º Caso RN com 40,3 sem, 3640g, Apgar 9 e 10, cesariana, alta com 2 dias 4º dia de vida: convulsão tônica, sonolência e irritabilidade LCR:hemorrágico US 1º: HIV moderada + talâmica Esq US 2º: Coágulos ambos ventriculos + cistos porencefálico talâmico Esq Margotto, PR - www.medico.org.br (neonatologia)

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo 2 dias após Margotto, PR )

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 4º Caso-Ex. Laboratoriais Plasminogênio, F-VIII,F.IX, F.VII,F. V Leiden, Antitrombina III,Proteína S, Homocisteína: NORMAIS Anticoagulante lúpico: positivo Anti-cardiolipina IgG: 16GPL (normal <=15GPL) Anticorpos anticardiolipina IgM:22.2gpl (<=12,5GPL) (aumentados também na mãe) Teste do pezinho ampliado: sem alterações (17-OH progesterona, TSH neonatal, Toxo IgM, Tripsina, fenilpirúvico e fenilalanina, T4 neonatal, Biotinidase, Galactose e cromatografia de amino-acidos) Realizado estudo genético (RN e mãe): mutação dos genes da protrombina,antitrombina III e do MTHFR : resultados normais Margotto, PR

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 4º Caso-Ex. Laboratoriais Plasminogênio, F-VIII,F.IX, F.VII,F. V Leiden, Antitrombina III,Proteína S, Homocisteína: NORMAIS Anticoagulante lúpico: positivo Anti-cardiolipina IgG: 16GPL (normal <=15GPL) Anticorpos anticardiolipina IgM:22.2gpl (<=12,5GPL) (aumentados também na mãe) Teste do pezinho ampliado: sem alterações (17-OH progesterona, TSH neonatal, Toxo IgM, Tripsina, fenilpirúvico e fenilalanina, T4 neonatal, Biotinidase, Galactose e cromatografia de amino-acidos) Realizado estudo genético (RN e mãe): mutação dos genes da protrombina,antitrombina III e do MTHFR : resultados normais Margotto, PR

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo 14 dias após 22 dias após Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 – 4º Caso

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Casos Clínicos: Margotto PR, 2004 -5º Caso(2011) RN com 5 dias de vida, chega ao PS com cianose labial, apneía e convulsão A termo, 38 sem,Apgar 8/9, parto normal, G3P3A0

Neurossonografia: Hemorragia intraventricular grau III Margotto PR 18/2/2011 Exame Normal Exame Normal 23/2/2011 Margotto PR. Neurossonografia Neonatal,2011 www.paulomargotto.com.br

Neurossonografia: NORMAL 10/3/2011 Margotto PR 5/4/2011 Clicar aqui! NEUROSSONOGRAFIA NEONATAL Paulo R. Margotto (consulte hemorragias intracranianas) www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo RESULTADO DOS EXAMES Fator VIII de coagulação: 58,40% (VR:50-150%) Fibrinogênio: 363mg/dL (VR:180-400mg/dL) Antitrombina III: 115% (VR: 80-120%) Proteina C: 117% (VR: 70-130%) Proteína S: 104% (VR: 65-150%) TAP: 14,7segundos (INR:1,17); referência: 13 segundos TTPA: 30 segundos;referência: 34 segundos

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo RESULTADO DOS EXAMES Homocisteína: 6.4 micromol/L (VR:4-15micromol/L) Gene de Metilenotetrahidrofolato redutase: Heterozigoto Fator V Leiden: negativo Anticorpos antifosfolípedes -anticardiolipina e antícoagulante lúpico: NÃO REALIZADOS

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Anticorpos anti-fosfolípides -AC Anticoagulante lúpico (AL) -Ac Anticardiolipina (AAC) (podem ser detectados em pacientes com AVC sem doença autoimune) -risco de trombose venosa e arterial (50% no SNC: 5X em relação AL) -deVeber(1998): crianças com tromboembolismo cerebral:33% com ACC. Margotto, PR Nagaraja,1997;Stroke Study Group,1990;Bick,2003;Lourenço,2003

AC-antifosfolípides-passagem transplacentária Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo AC-antifosfolípides-passagem transplacentária -Trombose é rara (exceto trombose renal espontânea) -trombose sempre associada a catéteres (fator trombofílico) -é necessário estudo multicêntrico para a definição destes AC Hemoragia Intraventricular em um Recém-Nascido a Termo com Anticorpos Antifosfolípides Autor: Paulo R. Margotto   Autor (s): Paulo R. Margotto                                   Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br Ravelli1997

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Conclusões RN a termo sem fatores de risco perinatais com o diagnóstico de HIV pelo US/TC, realizar: -Ressonância magnética -Doppler de alta resolução (7,5Mhz) -Investigação laboratorial para distúrbios trombóticos: -tempo de tromboplastina parcial, tempo de atividade de protrombina, fibrinogênio, antitrombina, atividade da proteína S, atividade da proteína C, fatores V, VII, VIII, X e fator Von Willebrand -níveis de plasminogênio -homocisteína -anticorpos maternos anti-fosfolípedes -análise genética para as deficiências associadas à trombose, incluindo a -análise do DNA para a mutação da termolábil metilenotetrahidrofolato redutase e antitrombina III   Margotto, PR – www.paulomargotto.com.br

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