Alterações Cromossômicas Numéricas e suas Implicações Clínicas: FUNDAÇÃO FACULDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORTO ALEGRE Disciplina de Genética Humana Alterações Cromossômicas Numéricas e suas Implicações Clínicas: Dissomia Uniparental e Imprinting Genômico Monitora Ana Luiza Berwanger da Silva

Exceções à herança mendeliana Dissomia Uniparental Imprinting Genômico

Conceitos Não-disjunção = erro na divisão celular (separação cromossômica) Mitose células trissômicas células monossômicas Meiose I não separação dos homólogos II não separação das cromátides- irmãs zigotos trissômicos e monossômicos

Não-disjunção oócito I oócito I M I espermatozóide M II Trissomia Monossomia Tri/Monossomia Mono/ Trissomia

Conceitos Retardo anafásico = atraso na migração dos cromossomos após a separação das cromátides-irmãs. 2n=46 2n=46 2n=46 2n=45 2n=47 2n=45

DISSOMIA UNIPARENTAL (UPD) “É a herança de dois cromossomos de um único progenitor, ou seja, o par cromossômico é herdado somente de um dos pais, sem que haja uma cópia cromossômica do outro” Número de cromossomos normal (2n=46)

Classificação Isodissomia = cromossomos idênticos, em duplicata Não-disjunção na meiose II Mesmas informações gênicas Heterodissomia = ambos homólogos de um progenitor Não-disjunção na meiose I Informações gênicas diferentes

Classificação

Mecanismos responsáveis pela UPD Não-disjunção em ambos os pais gameta gameta dissômico nulissômico zigoto HETERODISSOMIA 2n=46 embrião

Mecanismos responsáveis pela UPD Não-disjunção em um dos pais seguida de normalização do no de cromossomos gameta gameta normal nulissômico zigoto ISODISSOMIA Duplicação 2n=45 Embrião

Mecanismos responsáveis pela UPD Perda cromossômica pós-zigótica seguida de duplicação gametas normais zigoto normal Perda ISODISSOMIA 2n=45 Duplicação embrião (2n=46)

Mecanismos responsáveis pela UPD Não-disjunção em um dos pais seguida de perda de um dos cromossomos no embrião (“resgate trissômico”) gameta gameta 1) NORMAL normal dissômico zigoto trissômico 2) HETERO- Perda DISSOMIA 1) OU 2) embrião

Mecanismos responsáveis pela UPD

Principais conseqüências da UPD Trissomias = síndromes cromossômicas; Monossomias = não compatíveis com a vida; Homozigosidade para alelos recessivos = transmissão de alteração cromossômica apenas do progenitor afetado; Imprinting Genômico

IMPRINTING GENÔMICO “Mecanismo exercido em alguns cromossomos, cuja expressão gênica dependerá da origem paterna ou materna dos alelos.” Ambos alelos (paterno e materno) são necessários para que um deles possa ser expresso preferencialmente. O desenvolvimento humano normal exige que um gene ou genes de uma região sejam herdados de ambos os genitores.

IMPRINTING GENÔMICO Forma reversível de inativação de um dos alelos não é uma mutação !!! Ocorre a metilação dos genes, suprimindo a atividade dos mesmos.

IMPRINTING GENÔMICO Gametogênese determinação da origem paterna ou materna Controle “centro de imprinting”

SÍNDROME DE PRADER-WILLI Clínica: obesidade, mãos e pés pequenos, baixa estatura, hipogonadismo, retardo mental. 70% = deleção em 15q11-q13 do cromossomo herdado do PAI informação gênica derivada somente da mãe

SÍNDROME DE PRADER-WILLI

SÍNDROME DE ANGELMAN Clínica: fácies típica (“boneco feliz”), baixa estatura, retardo mental severo, espasticidade, convulsões. Maioria = deleção em 15q11-q13 do cromossomo herdado da MÃE informação gênica derivada somente do pai

SÍNDROME DE ANGELMAN

Outros mecanismos que levam a SPW e SA Dissomia uniparental 30% SPW 3-5% SA Imprinting Genômico espermatozóide carreador de imprinting materno = SPW oócito carreador de imprinting paterno = SA