Patofisiologia do Diabetes Mellitus Dr. Marcos Mendes Disciplina de Fisiologia FMABC

Conceito É um distúrbio crônico com comprometimento do metabolismo da glicose e de outras substâncias produtoras de energia, bem como pelo desenvolvimento tardio de complicações vasculares e neuropáticas. (OMS)

Aspectos Históricos Origem do termo Diabetes (= sifão): Grécia Antiga 1000 aC: múmias egípcias com indícios de DM 400 aC: Índia, Charak e Surust: identificação de alterações bioquímicas na urina de diabéticos 1921: Frederick Banting e Charles Best: insulina 1922: Primeira criança com DM tratada com insulina

Classificação Diabetes Mellitus insulino-dependente (tipo 1) - DMID Destruição da célula beta, levando à deficiência absoluta de insulina Início na juventude, instável e propenso à cetose Diabetes Mellitus não insulino-dependente (tipo 2) - DMNID Graus variados de resistência insulínica e de deficiência na secreção de insulina. Indivíduos obesos e não obesos de início na idade adulta ou de início na maturidade. Estável e não-cetótico Diabetes Mellitus relacionado com a desnutrição (secundário) Fonte: OMS / CID-10

Classificação Outros tipos especificados de diabetes mellitus (secundário) - Sínd. Genéticas (Sd. Turner, distrofia mioclônica, Dç. Huntigton, lipodistrofia, defeitos genéticos funcionais da célula beta, defeitos genéticos na ação da insulina etc) - Anormalidades dos receptores de insulina (deficiência ou anticorpos) - Doenças do pâncreas (pancreatite, hemocromatose,fibrose cística, carcinomas) - Endocrinopatias (Cushing, Acromegalia, Feocoromocitoma) - Induzidas por fármacos e agentes químicos (corticoide, betabloqueador, diuréticos) Diabetes gestacional Fonte: OMS / CID-10

Fatores de Risco • Idade ≥ 45 anos • História familiar de DM (pais, filhos e irmãos) • Excesso de peso (IMC ≥ 25 kg/m2) • Sedentarismo • HDL-c baixo ou triglicérides elevados • Hipertensão arterial • Doença coronariana • DM gestacional prévio • Macrossomia ou história de abortos de repetição ou mortalidade perinatal • Uso de medicação hiperglicemiante (corticosteroides, tiazídicos, beta- bloqueadores etc) Fonte: American Diabetes Association

Valores de glicose plasmática (em mg/dL) Categorias Jejum 2 h após Casual 75g glicose Normal < 100 < 140 Glicemia de jejum < 126 < 140 (se realizada) alterada Tolerância à glicose < 126 E ≥ 140 e < 200 diminuída Diabetes mellitus ≥ 126 OU > 200 OU ≥ 200 (com sintomas) Fonte: American Diabetes Association

Diagnóstico Critérios laboratoriais para o diagnóstico de DM: Sintomas de diabetes (poliúria, polidipsia, polifagia ou perda de peso inexplicada) + glicemia casual ≥ 200 mg/dL (realizada a qualquer hora do dia, independentemente do horário das refeições); OU Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL*; Glicemia de 2 horas ≥ 200 mg/dL no teste de tolerância à glicose. Fonte: American Diabetes Association

Diagnóstico Critérios para o diagnóstico de DM Gestacional (DMG) Duas glicemias de jejum ≥ 110mg/dL OU Uma glicemia > 185mg/dL, após 50g de glicose Uma glicemia entre ≥ 140 e < 200mg/dL, após 75g de glicose Duas ou mais glicemias anormais ao TOTG-3h (100g) Fonte: American Diabetes Association

Níveis glicêmicos desejáveis durante a gestação Jejum 70-100 Pós-prandial (1 hora) ≤ 140 Pós-prandial (2 horas) ≤ 120 Fonte: American Diabetes Association

Diferenças Básicas entre DMID e DMNID DMID (tipo 1) Doença Autoimune Deficiência Insulínica Insulite Jovens e Adolescentes Autoanticorpos Indivíduos Magros Cetoacidose Início Abrupto (poliúria, polidipsia e polifagia) DMNID (tipo 2) 90 % Sd. Metabólica Deficiência Insulínica Resistência Insulínica Indivíduos Adultos Depósito amiloide : Ilhotas Obesidade (85 %) Sd. Hiperosmolar Início geralmente Lento (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Resposta de insulina deprimida/retardada Glucagon não suprimido Respostas de Insulina e Glucagon após uma refeição rica em carboidratos Diabetes mellitus tipo 2 (n= 12)+ Controles sem diabetes (n= 11) 360 330 Refeição (mg/100 ml) Glucose 300 270 240 110 80 150 Resposta de insulina deprimida/retardada 120 Insulina (µU/ml) 90 60 30 140 130 Glucagon não suprimido Glucagon (µµg/ml) 120 110 100 90 –60 60 120 180 240 Tempo (minutos) +Insulina medida em cinco pacientes. Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Cetoacidose Diabética DM INSULINO-DEPENDENTE 99 % - Autoimune 1 % - Idiopática Poliúria Polifagia Polidipsia Emagrecimento Início Abrupto: Cetoacidose Diabética

Predisposição Genética Fator Ambiental Desencadeador (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

DM INSULINO-DEPENDENTE Doença autoimune órgão-específica, progressiva, que começa anos antes do início do quadro clínico (autoimunidade), acomete as células  das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo autoimune. Início Clínica Genética & Ambiente Peptídeo C Indetectável Massa Céls  Autoimunidade e Perda Metabólica Pré-Diabetes Diabetes Franco Tempo

X Insulina 5 anos após diagnóstico DMID ao diagnóstico Células Beta Nenhuma Célula Beta X Insulina

Componentes celulares e humorais (anticorpos) são detectados meses ou mesmo anos antes do aparecimento da doença clínica Anticorpos e Células T, NK, B MORTE! Célula Beta Célula Beta

DIABETES PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS Insulite TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA CÉLULA BETA ILHOTAS LANGHERHANS AUTOIMUNIDADE CELULAR E HUMORAL T-CD4+ T-CD8+ Macróf. NK B ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ESPECÍFICAS IL-1ß TNF- INF- ATIVAÇÃO: CÉLS. B (B) CÉLS. NK (NK) CÉLS. CD8+ (T-CD8+) MACRÓFAGOS Insulite MENOR PRODUÇÃO INSULINA DIABETES

Insulite Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição significativa das células beta ocorra Mononucleares No curso da insulite os macrófagos e células T ativadas secretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico, radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuem para a disfunção e morte da célula beta

? Fatores Ambientais Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos gêmeos idênticos? FATORES AMBIENTAIS? ? Vírus, Bactérias, Toxinas, Stress etc

Vírus Possivelmente Implicados no Desencadeamento do DMID Coxsackie vírus (tipo de enterovírus) Rubéola Caxumba Citomegalovírus Mononucleose Infecciosa Retrovírus Reovírus 1 Hepatite 1 1

Modelo de Lesão da Célula Beta Mimetismo Molecular

Modelo de Lesão da Célula Beta Resposta imune contra vírus que ataca Célula Beta

Complicações Agudas Cetoacidose diabética Síndrome hiperosmolar Hipoglicemia (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Cetoacidose Diabética Deficiência grave de insulina Secreção excessiva dos hormônios contrarregulatórios (GH, cortisol, glucagon e adrenalina) Hiperglicemia (> 300 mg/dL) Hipercetonemia Acidose (pH < 3,5) Diurese osmótica Desidratação (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Cetoacidose Diabética Dor abdominal e vômitos: íleo paralítico Taquicardia Hipotensão arterial Rebaixamento de consciência e coma Respiração de Kussmaul: respiração profunda e rápida (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Síndrome Hiperosmolar Hiperosmolaridade (> 320 mOsm/L) Hiperglicemia (> 600 mg/dL) Diurese osmótica Desidratação Não-cetótico SNC: Convulsões, afasia, déficit sensorial ou motor, delirium e coma (10%) (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Complicações Crônicas Retinopatia Nefropatia Neuropatia Outras: Pé diabético Aterosclerose Hipertensão arterial Dislipidemias (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Retinopatia 10 – 15% DMID e 20 vezes mais freq. que a população geral 15 – 20% DMNID após 20 anos Frequência em relação aos anos de evolução do DM: 20-25% em 5 anos 50-70% em 10 anos > 95% em 15 anos F. Proliferativa é raro antes de 10 anos, mas aumenta para 50% após 20 anos (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Retinopatia Fase Não Proliferativa: Microaneurismas seguidos de microhemorragia retiniana e exudatos Edema macular devido ao exudato, mais comum no DMNID. (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Retinopatia Fase Proliferativa: Isquemia aumenta fatores de crescimento (IGF). Crescimento de tufos finos de novos vasos e tecido fibroso que iniciam na retina e invadem o vítreo resultando no descolamento de retina e hemorragias seguido de amaurose. Novos vasos invadem o ângulo da câmara anterior resultando em glaucoma irreversível seguido de amaurose. (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Nefropatia 30 – 35% DMID e 15 – 20% DMNID Glomeruloesclerose Espessamento da lâmina basal capilar (microangiopatia) Expansão de colágeno no interior da região mesangial (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)

Valores de albuminúria e de proteinúria utilizados no diagnóstico de Nefropatia Diabética Categoria Urina de 24 horas Amostra de urina Normal: Normoalbuminúria < 20 mg/min < 17 mg/L Nefropatia Incipiente: Microalbuminúria 20 a 200 mg/min 17 a 174 mg/L Nefropatia Clínica: Macroalminúria > 200 mg/min > 174 mg/L Proteinúria > 500 mg/24h > 430 mg/L Fonte: American Diabetes Association

Neuropatia Quase 50% dos diabéticos Polineuropatias (lesões simétricas) Sensorial Distal (mãos e pés) Motora (pelve e n. femural) Autonômica (prognóstico ruim) Mononeuropatias (lesões assimétricas) Lesões de nervos isolados (periféricos e cranianos) Radiculopatia (Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)