-(1,3)-glucana sintetase Inibidor da Síntese da Glucana Mecanismo de Ação  -(1,6)-glucana Parede celular fúngica Dupla camada fosfolipídica da membrana celular fúngica  -(1,3)-glucana núcleo -(1,3)-glucana sintetase Inibidor da Síntese da Glucana Ergosterol Polienos Azóis Análogos Nucleosídeos

Atividade da Caspofungina contra Diversos Patógenos* Suscetíveis Candida spp. Aspergillus spp. Trichophyton tonsurans Alternaria spp. Curvularia spp. Fonsecaea pedrosoi Pneumocystis carinii** Intermediários H. capsulatum Coccidioides immitis Paracoccidioides spp. B. dermatitidis Sporothrix schenckii Phialophora spp. Epidermophyton spp. Resistentes C. neoformans Fusarium ssp. Trichosporon spp. Rhizopus spp Trichophyton spp Scedosporium spp P. boydii Tabela mostrando a atividade da caspofungina contra diversos fungos baseados em estudos in vitro e modelo animal (Pneumocystis carinii) Ressaltar: A atividade da caspofungina em todas as especies de Candida, inclusive as resistentes a azois A atividade da caspofungina em todas as especies de Aspergilllus A ausencia de atividade contra Cryptococcus spp., Fusarium, e Zygomicetos (Rhizopus, Mucor, Absidia, etc.) * Teste de microdiluição em caldo, exceto para Aspergillus ** Dados in vivo

Estudos de Farmacocinética Baixa disponibilidade oral Mais de 95% de ligação à proteína no plasma Amplamente distribuído nos tecidos animais Metabolismo envolve hidrólise, acetilação e degradação química espontânea Não é um bom substrato nem um inibidor potente do CYP-450 Eliminação hepática e renal (<2% como droga ativa na urina) Insuficiência hepática: recomenda-se a redução da dose para pacientes com insufic. hepática moderada (Child–Pugh 7-9) Este slide ressalta as características farmacocinéticas do acetato de caspofungina. Destacar: que o produto só é disponível para uso intravenoso o baixo potencial de interação medicamentosa que não e necessário ajuste de dose em insuficiencia renal e hepática leve. sem interferência de sexo ou idade

Estudos de Interação Medicamentosa com Ciclosporina A (CsA) Indivíduos sadios receberam 2 doses VO de 3mg/kg de CsA com Cancidas* 70mg/d ou 35mg/d c/ intervalo de 12h. Farmacocinética da CsA não é afetada por Cancidas * Níveis plasmáticos de Cancidas * são elevados pela CsA 70mg/d: 3/4 indivíduos com ALT (2-3LSN) transitório 35mg/d: 2/8 indivíduos com  na ALT de 2x o basal Conclusões:  leve, transitório na ALT/AST observado em indivíduos que receberam 1 dia de CsA concomitante c/ Cancidas * Implicações deste achado requerem estudo adicional Este slide resume os estudos de fase 1 que avaliaram interaçoes medicamentosas da caspofungina com Ciclosporina. Ressaltar: Diminuiçao do clearance da caspofungina quando usada associada a ciclosporina, levando a elevacao dos niveis sericos da caspofungina e possivel toxicidade hepatica transitoria

Estudo de Interação Medicamentosa com Tacrolimus (FK-506) A farmacocinética de Cancidas * não é afetada por tacrolimus Níveis plasmáticos de tacrolimus discrestamente diminuídos (~20%) por Cancidas * Não foi observada neste estudo, elevação das transaminases hepáticas relacionadas ao medicamento No estudo de salvação para apergilose invasiva, 17 pacientes receberam caspofungina combinada a tacrolimus A recomendação atual é administrar tacrolimus e Cancidas * com dose padrão e monitorar os níveis de tacrolimus adequadamente Este slide ressalta a ausência de efeitos do tracrolimus quando associado a Caspofungina Ressaltar que o nível sérico de Tacrolimus e reduzido no uso concomitante, requerendo dosagem sérica e ajuste da dose

Eventos Adversos Relacionados à Medicação Estudos Controlados Fases II/III - Candida Cancidas* Anfotericina B 0.5 mg/kg (N=89) 22,7% 19,3% 32,6% 7,9% 28,1% 31,5% Fluconazol 200 mg (N=93) 12,0% 13,0% 5,4% 8,7% 2,2% 4,3% 50 mg (N=164) 10,5% 13,0% 10,4% 11,0% 6,1% 0,0% 3,7% 70 mg (N=65) 10,8% 7,7% 1,5% 4,6% ALT  AST  Fosfatase alcalina  Hematócrito  Leucócitos  Creatinina sérica  Potássio sérico  Esta tabela mostra comparativamente a ocorrencia de eventos adversos laboratoriais nos participantes de estudos de fase II/III de candidiase mucocutanea. Ressaltar a segurança do produto.

Aspectos Práticos - Posologia Recomendações gerais - Terapia empírica de paciente neutropênico febril - Candidíase invasiva e Aspergilose Invasiva refratária e intolerante  Dose única de ataque  70 mg no primeiro dia  50 mg ao dia, a seguir - candidíase orofaríngea e esofágica  50 mg ao dia, sem dose de ataque Duração do tratamento: aspergilose  Com base na gravidade da doença, recuperação da imunossupressão e resposta clínica candidíase invasiva  até 14 dias após a cultura positiva candidíase oroesofágica  7 a 14 dias Aumento da dose em aspergilose: 50 para 70mg  pacientes s/ evidência de resposta clínica mas que Cancidas é bem tolerado Diminuição da dose: 50 para 35mg  Insuficiência hepática moderada (Child-Puig 7-9). Após a dose de ataque de 70mg, reduzir para 35mg/dia

Aspectos Práticos - Posologia Não é necessário ajuste Em pacientes idosos (>65 anos) Pacientes com insuficiência renal Insuficiência hepática leve (Child-Pugh 5-6) Após a dose de ataque de 70 mg  manter 70 mg nas doses seguintes: considerar pacientes em uso de indutores metabólicos e ou indutor/inibidores: efavirenz, nelfinavir, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína e carbamazepina

Reconstituição de Cancidas Não utilize diluente contendo dextrose (a-glicose) Cancidas não é estável em diluentes contendo dextrose Não misture ou co-infunda Cancidas com outras medicações Passo 1 - Frasco fechado refrigerado temperatura ambiente; acrescentar 10,5ml de água bi-destilada ou água bacteriostática para injeção. Concentração do frasco reconstituído: 70mg – 7mg/ml; 50mg – 5mg/ml Passo 2 - Adição de Cancidas reconstituído: soro fisiológico ou ringer lactato – 250ml ou 100ml para a infusão de doses reduzidas, se indicado

Armazenamento Frasco fechado Frasco reconstituído - Pó liofilizado deve ser armazenado em temperatura de 2 a 8oC Frasco reconstituído - Pode ser armazenado em temperatura de 25oC ou abaixo/24 h, antes do preparo da solução para infusão Produto diluído para infusão - Solução final para infusão preparada no frasco de soro pode ser armazenada em 25oC ou abaixo, por 24h ou 48h sob refrigeração (2 a 8oC)