Marcos José Burle de Aguiar Triagem Neonatal Triagem Neonatal Objetivos Fundamentos teóricos da Triagem Neonatal Triagem Neonatal Ampliada – Espectrometria de massa em tandem (MS/MS) Futuro da triagem neonatal Papel da Genética Médica no futuro da Triagem Neonatal e da Pediatria Programa Estadual de Triagem Neonatal de Minas Gerais: Uma experiência positiva de Triagem Neonatal Vou ser ambicioso, acredito na humanidade e no seu futuro, vou questionar paradigmas, apontar outros, controle social da atividade médica Marcos José Burle de Aguiar NUPAD Faculdade de Medicina UFMG

Triagem Neonatal Conceito Identificar entre os recém-nascidos aparentemente sadios, aqueles que têm (ou irão provavelmente desenvolver) uma doença e que podem se beneficiar da detecção e intervenção precoces. Pellegrino E. 2008

Triagem Neonatal Conceito Idéia tentadora: submeter todas as doenças à triagem neonatal

Critérios para a triagem populacional (Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health Paper No 34. Geneva WHO; 1968) Áreas A condição deve ser um problema importante de saúde Deve haver um tratamento aceitável para os pacientes afetados Deve haver recursos para o diagnóstico e tratamento Deve haver um período de latência Deve haver um teste ou exame adequado O teste deve ser aceito pela população A história natural da condição, incluindo a passagem do estado latente à manifestação da doença deve ser adequadamente compreendido Deve haver uma política aceitável sobre quem vai tratar os pacientes Deve haver uma relação custos/benefícios adequada A detecção dos pacientes deve ser contínua e não uma ação esporádica 1. Conhecimento da doença 2. Conhecimento do teste 3. Tratamento 4. Custos

Características de um Sistema de Triagem Neonatal Academia Norte-Americana de Pediatria Colégio Americano de Genética Médica 1. Triagem: teste dos recém-nascidos 2. Follow-up (busca ativa): localização rápida, seguimento e referência dos resultados positivos 3. Diagnóstico: Firmar ou excluir o diagnóstico 4. Manuseio: Planejamento rápido e implantação de terapia de longo prazo 5. Avaliação: validação dos testes utilizados, verificação da eficiência da busca ativa e intervenção, verificação do benefício do paciente, da família e da sociedade

Triagem Neonatal Triagem Neonatal Laboratório x

Triagem Neonatal Benefícios Riscos Detecção pré-sintomática de doenças graves e tratáveis Prevenção de retardo mental/óbito Possibilidade de aconselhamento genético Falso negativos Falso positivos Detectar falsa paternidade Detectar doenças com tratamento ineficaz

Início da década de 60: Robert Guthrie Triagem para fenilcetonúria Triagem Neonatal Histórico Início da década de 60: Robert Guthrie Triagem para fenilcetonúria Hipotireoidismo congênito Progresso lento Hemoglobinopatias (doença falciforme) Galactosemia

Ampliação da triagem neonatal Década de 90: Introdução da Espectrometria de massa em tandem (MS/MS) Permite diagnosticar mais de 50 doenças em dois minutos Expansão significativa da triagem neonatal

Triagem Neonatal Recomendações ACMG - 2004 Melhoria dos Programas de triagem em todos os Estados Identificar as melhores tecnologias Treinar pessoal para ação rápida Capacitar mão de obra para atender os RN Ampliação da triagem universal

Triagem Neonatal Recomendações ACMG - 2004 Consultou 289 indivíduos: experts, clínicos e consumidores 89 condições em consideração Apresentou um inquérito com 14 critérios Estabeleceu um ponto de corte para determinar as condições aprovadas

Triagem Neonatal Recomendações ACMG 2004 Uso de plataformas multiplex (ênfase no seu uso) Introdução de 29 patologias principais (Core conditions) Alvos secundários: 25 patologias, 20 das quais fazem parte do diagnóstico diferencial e são identificadas no processo diagnóstico das condições principais (secondary targets) Central core consistente com as recomendações de Wilson & Jungner

Recomendações ACMG - Críticas Triagem Neonatal Recomendações ACMG - Críticas Testes com boas sensibilidade e especificidade História natural bem compreendida Tratamento disponível e eficaz que pode prevenir: todos os sintomas (4 condições) a maioria dos sintomas (10 condições) em algum grau alguns dos sintomas (15 condições) The President's Council on Bioethics - Washington, D.C. December 2008 As 29 condições primárias têm:

Recomendações ACMG - Críticas Triagem Neonatal Recomendações ACMG - Críticas Não têm uma história natural compreendida Não têm tratamento Ou não têm história natural compreendida, nem tratamento A necessidade da triagem de 20 delas é um mero acidente do protocolo de teste. Um evento não desejável. The President's Council on Bioethics - Washington, D.C. December 2008 As 25 condições secundárias:

Recomendações ACMG - Dificuldades Triagem Neonatal Recomendações ACMG - Dificuldades Raridade das doenças: maioria menos de 1:100.000. Não há resultados de acompanhamentos prolongados. Prognósticos estabelecidos com base em poucos casos. Algumas condições nunca se tornarão sintomáticas. Algumas com tratamento complexo e resultados questionáveis. Diagnóstico precoce não melhora o prognóstico. Número de falsos positivos e ansiedade gerada.

http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5737a2.htm

Exemplo ilustrativo Experiência de Wiscosin Triagem Neonatal Recomendações ACMG Exemplo ilustrativo Experiência de Wiscosin Em novembro de 2008, 43 estados triavam para deficiência de 2-metilbutiril- coenzima A desidrogenase (2-MBG) Até 2000, 5 casos descritos no mundo, alguns com atraso grave do desenvolvimento e do crescimento, convulsões, atrofia muscular e/ou paralisia cerebral, outros completamente assintomáticos. Alguns tratados com resultados inconclusivos Entre 2000 e 2006, 27 pacientes foram diagnosticados com 2-MBG, 26 descendentes de Hmong. Maioria foi tratada com dieta hipoprotéica + carnitina, com adesão muito variável Em 2007: Todos assintomáticos Rotulação e estigmatização de pacientes - DIVERSOS PERMANECERIAM ASSINTOMÁTICOS SEM TRATAMENTO

Outro exemplo: Deficiência de dienol-CoA redutase (DE-RED) Triagem Neonatal Recomendações ACMG Outro exemplo: Deficiência de dienol-CoA redutase (DE-RED) Incidência desconhecida Um único caso relatado Sintomas causado pela doença? Coincidência? O relato do ACMG comenta que a sensibilidade e especificidade do marcador primário também são desconhecidos, bem como a disponibilidade, custo e eficácia de qualquer tratamento. Não é detectada como diagnóstico diferencial de qualquer outra condição Novembro de 2008 triagem exigida por lei em 16 estados e oferecidas em três outros

Recomendações ACMG -Dificuldades Triagem Neonatal Recomendações ACMG -Dificuldades Doenças muito raras X número de falso positivos MSUD nos EUA (2007): 3.364.612 RN triados 1.249 exames positivos 18 afetados 1.231 falsos positivos Incidência ≈ 1:180.000 Valor preditivo positivo: 1,4% Sensibilidade ≈ 100% Especificidade 99,96 National Newborn Screening Information System www2.uthscsa.edu/nnsis, (2009)

Significado da decisão do ACMG Triagem Neonatal Significado da decisão do ACMG Do ponto de vista prático não importa se a doença pertence ao grupo principal ou secundário. Foi recomendada a triagem mandatória de dois grupos de doenças: O relativamente pequeno grupo de doenças tratáveis e bem compreendidas, que satisfaz aos critérios clássicos de Wilson & Jungner Um grupo muito maior de doenças não tratáveis e pouco compreendidas que não seguem aqueles critérios, mas que podem ser diagnosticadas por uma plataforma multiplex

Reações à introdução da espectrometria de massa em tandem Triagem Neonatal Reações à introdução da espectrometria de massa em tandem Reações diferente nos diversos países: EUA Japão Austrália Holanda Alemanha Inglaterra Holanda 17, Alemanha 14, 10 por MS MS (outras CH, Hiperplasia adrenal, Biotinidase, Galactosemia

Reações à introdução da espectrometria de massa em tandem Triagem Neonatal Reações à introdução da espectrometria de massa em tandem Problemas mais abordados Desafio Terapêutico: quem tratar? Fenótipos leves Doenças com pouca ou nenhuma significância clínica Propostas terapêuticas baseadas em poucos casos Possibilidade de efeitos tardios ainda não reconhecidos Número de falsos positivos Avaliação dos resultados (longo prazo)

Programa Estadual de Triagem Neonatal do Estado de Minas Gerais Vinculado ao Programa Nacional de Triagem Neonatal - 2001

Objetivos do Programa Diagnóstico Neonatal Precoce Redução da Morbi-Mortalidade por Hipotireoidismo Congênito Fenilcetonúria Deficiência de biotinidase e hiperplasia adrenal? Doença Falciforme Fibrose Cística

Crianças triadas - 1994 a 31/07/2012 Início Início Fibrose Cística 2.248.261 Início Doença Falciforme 3.721.379 Hipotireoidismo Congênito 4.592.997 Manter os inícios das barras correspondendo com o ano de início da triagem para aquela doença. Fenilcetonúria 4.592.997 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Fonte: UFMG/NUPAD

Programa de Triagem Neonatal Estado de Minas Gerais Incidência Em acompanhamento Hipotireoidismo 1:3.500 1.217 Fenilcetonúria 1:21.000 299 Doença falciforme 1:1.400 2.344 Fibrose cística 1:9.700 171 Atualizar este slide Atualizado até 31 jul 2012

Doenças implantadas em 2013 Hiperplasia adrenal congênita Deficiência de Biotinidase Deficiência de biotinidase e hiperplasia adrenal?

Triagem Neonatal Ampliação - Conclusão A triagem ampliada é uma realidade Princípios de Wilson e Jungner precisam ser reavaliados Vários fatores são responsáveis pelos painéis discrepantes A ampliação da triagem neonatal é desejável mas devem ser pesados benefícios e riscos para cada doença introduzida Deve levar em conta aspectos de saúde, étnicos, socioeconômicos e de infraestrutura Em alguns casos devem ser precedidas por estudos pilotos Papel do geneticista

Marcos José Burle de Aguiar