Sepse Neonatal Precoce Plínio Vasconcelos Maia Vitória da Conquista, BA Brasília, 10 de agosto de 2014 www.paulomargotto.com.br

“Pre-teste” Qual o melhor “sepsis score” para entrada empírica de ATB, em sua opinião: o publicado no PRORN (necessidade de 3 categorias para entrar com ATB) ou o do Royal College of Obstetrics (2 categorias), que terá uma sensibilidade maior, entretanto perde especificidade. PRORN Royal College Não uso um “sepse score” em minha avaliação

“Pre-teste” Você prescreve ATB no RN que apresenta apenas sintomas respiratórios, sem mais fatores de risco ou sinais clínicos? SIM NÃO

“Pre-teste” Pelo protocolo da ANVISA, 3 hemogramas com score<3, 3 PCRs normais, e pelo publicado no PRORN i/t<0,2 possuem VPN extremamente alto, nesse caso, mesmo em RN pré-termo que ainda necessita de VM no terceiro dia, com esses exames normais, rx normal, o ATB deveria ser suspenso? SIM NÃO

SEPSE: Definida como SIRS na presença de infecção suspeita ou confirmada RN Termo RN Pre-termo SIRS Pelo menos 2 dos seguintes: Temperatura <36 ou >38,5 Taquicardia >2SD acima do normal para idade, na ausência de estímulo externo, como dor. Bradicardia: FC menor que o percentil 10 para idade na ausência de estimulo vagal, beta bloqueador, cardiopatia congênita. FR >2SD do normal para idade ou VM na ausência de doença neuromuscular Leucopenia/leucocitose/>10% leucócitos imaturos Adaptação em 2 parâmetros Temperatura <36 ou >38 Leucopenia/leucocitose/Leucopenia/leucocitose/>20% leucócitos imaturos. PCR>10mg/dl INFECÇÃO Suspeita ou comprovada (cultura positiva): infecção causada por qualquer um dos organismos patogênicos ou uma síndrome clínica associada com uma alta probabilidade de infecção. Evidência inclui alterações no exame clínico, imagem, ou testes de laboratório.

SIRS Com suspeita ou confirmação de um processo infeccioso Choque refratário a volume Insulto Inicial Infecção SAM Hipóxia grave Outros Sepse Grave Choque séptico SIRS Sepse Resposta a um insulto, manifestada por 2 ou mais dos seguintes: Temperatura:<36C ou >38,5C Taquicardia Taquipnéia Leucocitose/leucopenia/desvio Disfunção orgânica >1 dos seguintes Cardiovascular Respiratória 2 entre: Renal / Hepática/ Hematologica SNC /Acidose metabólica inexplicável

INFECÇÃO SIRS Com suspeita ou confirmação de um processo infeccioso Choque refratário a volume Insulto Inicial INFECÇÃO Sepse Grave Choque séptico SIRS Sepse Resposta a um insulto, manifestada por 2 ou mais dos seguintes: Temperatuta:<36C ou >38,5C Taquicardia Taquipnéia Leucocitose/leucopenia/desvio Disfunção orgânica >1 dos seguintes Cardiovascular Respiratória 2 entre: Renal / Hepática/ Hematologica SNC /Acidose metabólica inexplicável

Um dos seguintes critérios: CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE INFECÇÃO PRIMÁRIA DA CORRENTE SANGUÍNEA - ANVISA IPCSL laboratorial IPCSC clínica Um dos seguintes critérios: CRITÉRIO 1: Uma ou mais hemoculturas positivas por micro-organismos não contaminantes da pele e que o micro-organismo não esteja relacionado à infecção em outro sítio; CRITÉRIO 2: Pelo menos um dos seguintes sinais e sintomas sem outra causa não infecciosa reconhecida e sem relação com infecção em outro local (discutir com médico assistente do RN): Instabilidade térmica; Bradicardia; Apnéia; Intolerância alimentar; Piora do desconforto respiratório; Intolerância à glicose; Instabilidade hemodinâmica Hipoatividade/letargia. E pelo menos um dos seguintes: Micro-organismos contaminantes comuns da pele (Estafilococo coagulase negativa difteróides, Proprionebacterium spp., Bacillus spp., ou micrococos) cultivados em pelo menos duas hemoculturas colhidas em dois locais diferentes, com intervalo máximo de 48 horas entre as coletas; Estafilococo coagulase negativa cultivado em pelo menos 01 hemocultura periférica de paciente com cateter vascular central (CVC); Um dos seguintes critérios (discutir com médico assistente do recém-nascido): CRITÉRIO 1: Pelo menos um dos seguintes sinais e sintomas SEM outra causa reconhecida: E todos os seguintes critérios: Hemograma com escore ≥ 3 e/ou PCR quantitativa alterada Hemocultura não realizada ou negativa; Ausência de evidência de infecção em outro sitio; Terapia antimicrobiana instituída e mantida pelo médico assistente.  

Sinais e sintomas mais comuns “RN parece não estar bem” Desconforto respiratório Taquicardia Instabilidade térmica Leucocitose Instabilidade hemodinâmica Hipoatividade ou letargia Hiper ou hipoglicemia Acidose metabólica Intolerância alimentar Distensão abdominal

Sinais e sintomas mais comuns Apnéia Vômitos Hipotonia Sucção débil Hepatomegalia Icterícia Convulsões CIVD

Sinais e sintomas mais comuns

Sinais e sintomas mais comuns

PCR Sensibilidade limitada nas fases iniciais Apresentar subida inespecífica que começa pouco depois do nascimento. Praticamente não atravessa a placenta: qualquer elevação é por síntese neonatal. Síntese hepática começa muito rapidamente após um único estímulo com concentrações séricas elevando-se acima de 5 mg / l, cerca de 6 horas e pico em torno de 24 horas.

PCR

PCR Nascimento <5.0 mg/L 24 h <14.0 mg/L 48 h <9.7 mg/L Qual o limite superior do PCR no RN sintomático não infectado???? Nascimento <5.0 mg/L 24 h <14.0 mg/L 48 h <9.7 mg/L

PCR VPN: 97% a 99% Sensibilidade 70% a 93% Especificidade: 41% a 98% VPP: 6% a 83%; VPN: 97% a 99%

PCR Podem causar resposta inflamatória sem infecção: Febre materna Rotura prematura de membranas prolongada Sofrimento fetal Trabalho de parto prolongado Asfixia neonatal Hemorragia intraventricular SAM

Razão dos neutrófilos imaturos sobre os segmentados ≥ a 0,3 Pontos Leucocitose ou leucopenia (considerar leucocitose ≥ 25.000 ao nascimento ou ≥ 30.000 entre 12 e 24 horas ou acima de 21.000 ≥ 48 horas. Considerar leucopenia (6-8hrs de vida) ≤ 7500 (36sem), < 3500 (28-36sem), <1500 (<28sem) 1 Neutrofilia (> 6.300 ao nascimento; > 9.600 c/ 6h; > 12.400 c/ 12h;> 14.000 c/ 18h;> 6.000 até 30 dv) ou neutropenia (< 500 ao nascimento; < 2.200 entre 18 e 20h; < 1.100 c/ 60h; < 500 até 30 dv Elevação de neutrófilos imaturos (> 1.100 ao nascimento; >1.500 c/ 12h; > 600 c/ 60h; > 500 até 30 dv) Índice neutrofílico aumentado (> 0,16 ao nascimento e > 0,12 até 30 dv) Razão dos neutrófilos imaturos sobre os segmentados ≥ a 0,3 Alterações degenerativas nos neutrófilos com vacuolização e granulação tóxica Plaquetopenia (<150.000/mm3)

Score < 2 VPN: alto

Manifestações Clínicas Iniciar antibioticoterapia nos RNs sintomáticos após 2 horas ????

Desafios: Oligossintomáticos Identificar RNs com sinais clínicos de sepse com fatores de risco que necessitem de ATBs logo após o nascimento Alterações leves no exame físico: sepse ou patologia não infecciosa? Sem dados na literatura Melhora clínica/lab em 6-12h: interromper ATB e acompanhar.

Retirada precoce do ATB Historicamente entre 11 a 23 recém-nascidos não infectados foram tratados com antibióticos para cada RN com infecção documentada. (Pediatr Clin N Am 51 (2004) 939 – 959)

Retirada precoce do ATB

Retirada precoce do ATB Escores < 2

Aguardar fase de adaptação respiratória (2h) RN Sintomático RN Assintomático Aguardar fase de adaptação respiratória (2h) (antes de pontuar sintomas respiratórios) Presença de fatores de risco (FR)* Mantém sintomas + FR* Início da antibioticoterapia Propedêutica completa Evolui com melhora clínica Propedêutica completa Reavaliar após 48 - 72h. Avaliar resultados dos exames e evolução clínica. Avaliar necessidade de antibioticoterapia após resultado de exames. Melhora clínica e triagens laboratoriais negativas (PCRs<10, Escores<2, HMC NEG): Iniciar ATB SIM SIM NÃO Alta. Reavaliar em 48hr se prematuro NÃO Suspender ATB e reavaliar durante 48 horas Curso completo de ATB * Ver tabelas de Fatores de Risco (FR) e Sintomas Clínicos

Exemplos RN 36 semanas, cesariana eletiva, bolsa íntegra, evolui com desconforto respiratório que persiste por mais de 2 horas, no HOOD, sem outros sintomas. RN 36 semanas, cesariana por desproporção, bolsa rota há 6 horas, evolui com desconforto respiratório que persiste por mais de 2 horas, no HOOD, sem outros sintomas. FC>160

Exemplos RN 36 semanas, cesariana eletiva, bolsa íntegra, evolui com desconforto respiratório que persiste por mais de 2 horas, no HOOD, sem outros sintomas. RN 36 semanas, cesariana por desproporção, bolsa rota há 6 horas, evolui com desconforto respiratório que persiste por mais de 2 horas, no HOOD, sem outros sintomas. FC>160 1 ponto/2 1 pontos/3 2 pontos/2 3 pontos/3

Exemplos RN 35 semanas, parto normal, indução por indicação materna, bolsa rota por 8 horas, evolui com desconforto respiratório que persiste por mais de 2 horas, no HOOD, sem outros sintomas. RN 35 semanas, parto normal, TP espontâneo, bolsa rota por 8 horas, evolui com desconforto respiratório que persiste por mais de 2 horas, no HOOD, sem outros sintomas.

Exemplos 1 ponto/2 2 pontos/3 2 pontos/2 2 pontos/3 RN 35 semanas, parto normal, indução por indicação materna, bolsa rota por 8 horas, evolui com desconforto respiratório que persiste por mais de 2 horas, no HOOD, sem outros sintomas. RN 35 semanas, parto normal, TP espontâneo, bolsa rota por 8 horas, evolui com desconforto respiratório que persiste por mais de 2 horas, no HOOD, sem outros sintomas. 1 ponto/2 2 pontos/3 2 pontos/2 2 pontos/3

SIRS DESCONFORTO RESPIRATÓRIO # SEPSE RETIRAR NO NÃO INFECTADO

Quem retira o ATB? Diarista: “RN com ATB empírico apresentando evolução clínica tranquilizadora e exames tranquilizadores. Programação para retirada dos ATB se exames da tarde normais.” SCIH: “Busca ativa. RN com ATB empírico para sepse precoce apresentando evolução clínica e exames tranquilizadores. Sepse não confirmada. Sugiro suspender ATB”. Plantonista: RN matem quadro tranquilizador, triagem infecciosa normal. Suspendo ATB conforme programado pelo diarista e sugerido pela SCIH.

Meu nome é Plínio Maia, sou médico da equipe de SCIH do Hospital Esau Matos. Temos uma UTIN com 10 vagas, estou precisando organizar os protocolos de sepse neonatal e acabei de ler alguns artigos seus. Se não for incomodo, gostaria de fazer algumas perguntas, a resposta pode ser direta (tipo sim ou não) para não ocupar seu tempo. Qual o melhor “sepsis score” para entrada empírica de ATB, em sua opinião: o publicado no PRORN (necessidade de 3 categorias para entrar com ATB) ou o do Royal College of Obstetrics (2 categorias), que terá uma sensibilidade maior, entretanto perde especificidade. Em meu serviço os neonatologistas prescrevem ATB mesmo que o RN apresente apenas sintomas respiratórios, sem mais fatores de risco ou sinais clínicos, essa prática é o da maior parte dos serviços? Pelo protocolo da ANVISA, 3 hemogramas com score<3, 3 PCRs normais, e pelo publicado no PRORN i/t<0,2 possuem VPN extremamente alto, nesse caso, mesmo em RN pre-termo que ainda necessita de VM no terceiro dia, com esses exames normais, rx normal, o ATB deveria ser suspenso?

Respostas do especialista consultado: Pergunta 1: usa PRORN Pergunta 2: Não, pré-termo por exemplo, com desconforto respiratório pode ser deficiência de surfactante, um quadro leve inclusive em pré-termo tardios, como aqueles com 36 semanas. Sim, assim que hemocultura negativa, suspender. Devemos evitar uso abusivo de ATB. PCR seriados, até três especialmente após 24 horas de vida é útil na suspensão do tto empírico.

Esquemas – Sepse Precoce 1o esquema: ampicilina + gentamicina. 2o esquema: RN não grave: amicacina + oxacilina. RN grave Sem Foco : Cefepime + amicacina Foco SNC: protocolo meningite. 3 esquema: meropenem + vancomicina. OBS.: em nosso serviço há predomínio absoluto de sepse por gran- negativo

PROTOCOLO SIMPLIFICADO DE CONDUÇÃO DO RN ** Hemograma com escore, hemocultura, PCR, Rx Tórax. HMC antes do início do ATB, hemograma e PCR: após 12 horas de vida, 48 horas de vida e 72 horas de vida.

Fatores de risco materno “Sepsis Score” PRORN Sinais Clínicos Fatores de risco materno Instabilidade térmica Alterações respiratórias Hipotonia e convulsões Irritabilidade e letargia Sintomas gastrointestinais Icterícia Palidez, pele fria, sudorese, hipotensão, tempo de enchimento capilar >3 segundos Sinais de sangramento Avaliação subjetiva: RN que “não parece estar bem” Fatores de risco maiores: ROPREMA >18 horas Febre Materna intraparto > 38C Corioamnionite Taquicardia Fetal Fatores de risco menores ROPREMA >12 horas Febre materna intraparto (37,5-38C) Parto prematuro Colonização materna por SGB Gestação Gemelar Apgar 5’<7 Peso de nascimento <1.500 gramas Leucocitose materna Iniciar ATB no RN IMEDIATAMENTE: gestante em tratamento com ATB para infecção invasiva durante o trabalho de parto OU diagnóstico de sepse precoce no outro gemelar OU convulsões OU choque OU necessidade de VM em RN termo.

QUANDO INICIAR O PRIMEIRO ESQUEMA DE ATB RN SINTOMÁTICO OBS.: SINTOMATOLOGIA RESPIRATÓRIA (ITEM 2) ISOLADAMENTE NÃO JUSTIFICA O INÍCIO DA ANTIBIOTICOTERAPIA, ESPECIALMENTE NO RN COM FATORES DE RISCO PARA DMH E SEM FATORES DE RISCO PARA SGB

QUANDO INICIAR O PRIMEIRO ESQUEMA DE ATB RN ASSSINTOMÁTICO

RETIRADA DO ANTIBIÓTICO Recomendação: RN com antibioticoterapia empírica iniciada por sinais clínicos/fatores de risco deve ter o ATB suspenso nos casos em que a sepse não é confirmada. Critérios para considerar sepse não confirmada (após 72 horas de vida): Evolução clínica tranquilizadora E Hemogramas com scores de Rodwell < 2 E Redução rápida do PCRs para valores próximos do normal E HMC Negativa Embasamento: Historicamente entre 11 a 23 recém-nascidos não infectados foram tratados com antibióticos para cada RN com infecção documentada. (Pediatr Clin N Am 51 (2004) 939 – 959)

RETIRADA DO ANTIBIÓTICO

RETIRADA DO ANTIBIÓTICO PCR Sensibilidade 70% a 93% Especificidade: 41% a 98% VPP: 6% a 83%; VPN: 97% a 99% Podem causar resposta inflamatória sem infecção: Febre maternal Rotura prematura de membranas prolongada Sofrimento fertal Trabalho de parto prolongado Asfixia neonatal Hemorragia intraventricular SAM Neonatal sepsis. Virulence 5:1, 170–178; January 1, 2014 e outras fontes

METAS: 1 Hora Enchim Capilar < 2seg PAM normal Colher hemocultura. Iniciar antibiótico, controlar foco. Suporte respiratório: HOOD, CPAP, VM Manter SpO2>95%. Considerar prostaglandina se CA dependente. Sinais/sintomas Sepse Perfusão reduzida Corrigir demanda metabólica: dor, tremor, convulsões, temperatura, esforço respiratório. Hipoglicemia, hipocalcemia. Até 6x 10ml/Kg em 1h (termo) 10ml/kg em 30min (PT) Dosar lactato. Oximetria METAS: 1 Hora Enchim Capilar < 2seg PAM normal Diurese > 1ml/kg/h Termo Dopamina 5-9mcg/kg/min Dobuta 5-10mcg/kg/min Prematuro Dopamina 5-9mcg/kg/min ou adrenalina Dobuta 5-20mcg/kg/min se disfunção cardíaca provável Refratário: adrenalina 0,05mcg/kg/min. Nos prematuros 1mg/kg de hidrocortisona.

Termo Choque resistente a catecolamina: Tentar manter PAM normal e ScvO2>70% Choque frio com PA normal e evidência de disfunção ventrículo esquerdo e ScvO2<70% Considerar vasodilatador (tridil, nipride, milrinona) juntamente com reposição volêmica Choque frio com PA baixa e evidência de disfunção ventrículo esquerdo. Se Hipertensão Pulmonar com ScvO2<70%, iniciar óxido nítrico, considerar milrinona, juntamente com reposição volêmica. Choque quente com PA baixa: considerar cristalóide e noradrenalina. Tentar manter ScvO2>70% e PAM normal. Choque refratário: investigar derrame pericárdico, pneumotórax. Adicionar hidrocortisona (50mg/m2/dia), considerar T3 para hipotireoidismo Considerar clipar PCA.

Considerar milrinona (se função renal normal) Prematuro Choque resistente a catecolamina: Tentar manter PAM normal, perfusão e diurese normais. Choque frio com PA normal e evidência de disfunção ventrículo esquerdo. Considerar milrinona (se função renal normal) Choque frio com PA baixa e evidência de disfunção ventrículo esquerdo. Se Hipertensão Pulmonar, iniciar óxido nítrico, considerar milrinona Choque quente com PA baixa: considerar vasopressina, terlipressina. Choque refratário: investigar derrame pericárdico, pneumotórax. Considerar clipar PCA.

(Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto -Como fazemos na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Infecções bacterianas Autor(es): Paulo R. Margotto, Martha Gonçalves Vieira, Marta David Rocha        (Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013, pg. 4414-433) -Para os RN≥34 semanas de gestação:risco de sepse precoce Estratificação do risco de sepse precoce nos recém-nascidos ≥34 semanas de gestação Autor(es): Gabriel J. Escobar, Karen M. Puopolo, Soora Wi et al. Apresentação: Gabriela Figueiredo Melara