ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Ronaldo Adib Kairalla GRUPO DE DOENÇAS INTERSTICIAIS DISCIPLINA DE PNEUMOLOGIA INCOR HC-FMUSP

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Consenso atual A causa da Sarcoidose provou-se indefinida até o momento. A reação granulomatosa característica sugere uma resposta a um antígeno, ou antígenos, resistente e pouco degradável, mas, com exceção do Berílio, nenhuma causa exógena foi consistentemente demonstrada. Taylor & Cullinan. AJRCCM, 2004.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Consenso atual Evidências da necessidade de um antígeno: Células T exibem clonalidade em relação à expressão do receptor de antígeno (TCR). Como em outras doenças antígeno desencadeadas, o TCR é liberado da superfície do linfócito T no local da doença, com um concomitante aumento da expressão de mRNA para oTCR. A resposta proliferativa e da liberação de citoquinas também é consistente com o modelo. Reação de Kveim - componente protêico é o responsável. Dubois et al. J Int Med, 2003. Moller. Proc Am Thorac Soc, 2004.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Consenso atual Predisposição genética Diferentes padrões e incidência conforme a etnia Maior incidência em familiares Alguns padrões HLA- DRB1*01 - 1*04 - proteção DRB1*03- 1*11- 1*12- 1*14- 1*15 - atividade DRB1*0301 - 1*0201 - Agudo Grunewald. Curr Opin Pulm Med, 2008. Muller-Quernheim,Clin Chest Med, 2008

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Cromossomo 6 – braço curto Grunewald. Curr Opin Pulm Med, 2008.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Fator etiológico envolvido deve explicar as características clínicas da doença: Monofásica Curso clínico progressivo Remissão (± recorrências) ou cronificação Envolvimento de múltiplos órgãos Supressão da doença com antiinflamatórios – sem cura Resposta inflamatória típica: granulomatosa, mediada por células CD4+, expansão oligoclonal de células T específicas (receptores αß+ ou γ+), expressão de citoquinas Th1, expressão elevada de TNF. Mooler. Proc Am Thorac Soc, 2004.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Persistente, pouco degradável Microorganismos Agentes orgânicos Agentes inorgânicos Dubois et al. J Int Med, 2003. Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Microorganismos Aspectos Favoráveis: Variação sazonal – primavera (quadros agudos) Surtos de Sarcoidose – sugerindo um agente transmissível Sarcoidose em pulmão de receptores de órgãos de doadores com sarcoidose. Sarcoidose em pulmão de doadores normais para pacientes com sarcoidose avançada. Dubois et al. J Int Med, 2003.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Microorganismos Principais suspeitos: Micobactéria Propionibactéria Outros: Borrelia Ricketsia Clamídia Vírus: herpes, HCV Dubois et al. J Int Med, 2003. Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Micobactéria Apesar de antiga, essa hipótese até hoje é a mais provável. Lesão histológica semelhante Associação reconhecida de Sarcoidose e Tuberculose Apesar de não se encontrar micobactéria no granuloma Fragmentos da bactéria seria o antígeno??? Dubois et al. J Int Med, 2003. Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Micobactéria Estudos com PCR para ácido nuclêico não chegaram a uma conclusão, estudos positivos pouco convincentes (4 a 80%). Dubois et al. J Int Med, 2003.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Micobactéria: ACCESS realizou cultura de fragmentos de biópsia – o resultado foi semelhante aos controles Brown ST, et al. Chest, 2003.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Micobactéria Estudos proteômicos – identificação de proteínas Homogenatos de tecidos de biópsia de Sarcoidose Qual proteína: Semelhante às do reagente de Kveim Proteases resistentes e insolúveis Song Z et al. J Exp Med, 2005.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Micobactéria Soro de Sarcoidose e de controles foram utilizados para encontrar os possíveis antígenos Soro de pacientes com Sarcoidose: foi positivo em 9 of 12 (75%) tecidos de sarcoidose (150-160, 80, or 60-64 kD) Em tecidos controles 3 de 22 (14%) (62-64 kD) – não são exclusivos de Sarc. Song Z et al. J Exp Med, 2005.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Micobactéria Espectrometria de massa MALDI-TOF – identificou como umas das proteínas envolvidas a M. tuberculosis catalase–peroxidase (mKatG). Pesquisa de mKatG nos tecidos por Imunobloting com anticorpo monoclonal anti-mKatG: Sarcoidose: + em 5 de 9 (56%) Controle: + em 0 of 14 (0%) Song Z et al. J Exp Med, 2005.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Micobactéria Pesquisa de Ig mKatG no soro: Sarcoidose: + 12 de 25 (48%) Controle PPD–: 0 of 11 (0%) Controle PPD+: 4 of 10 (40%) Song Z et al. J Exp Med, 2005.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Micobactéria – Hipótese: Proteína mKatG, associada com outras proteínas do hospedeiro ou da bactéria, formariam um complexo responsável pela formação do granuloma, estimulando resposta Th1; a remissão dependeria da remoção dos antígenos Mooler. Proc Am Thorac Soc, 2004.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Propionibactéria Identificação do Propionibacterium acnes em até 78% dos pacientes com Sarcoidose - Japão Modelos experimentais - reação granulomatosa Resposta em Sarcoidose cutânea à Minociclina Frequência elevada em controles Song Z et al. J Exp Med, 2005.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais Uma série de exposições ambientais já foram relacionadas à Sarcoidose: Residência rural Pólem Ambientes com fogo Mofo Ocupações: bombeiro, área da saúde Estudos isolados sem controles Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais ACCESS – estudo caso-controle – 706 casos Agricultores Exposição a mofo Pesticida Ambientes “sujos” – com alta incidência de microorganismos Outros: ambientes escolares, jardinagem, poeiras orgânicas industriais Newman et al. AJRCCM, 2004. Barnard et al. J Occup Environ Med, 2005.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP Pássaros 36% Mofo 42% Tintura de cabelo – 47% Alisante de cabelo – 27% 3 pacientes - piora das lesões couro cabeludo (eritema nodoso) com produtos para cabelo Cabelereira – 6%

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ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais Poeiras Inorgânicas: Berílio Talco Silica Zircônio Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Conclusões Evidências confirmam a presença de antígenos desencadeantes Provavelmente vários tipos (BOOP, PH, NSIP) Importância: Afastamento da exposição Bloqueio terapêutico do antígeno envolvido Vacina??