O tratamento da TB no Brasil: fundamentos das alterações propostas Marcus B. Conde Comissão de tuberculose/SBPT Instituto de Doenças de Tórax Universidade Federal do Rio de Janeiro

Eficácia dos esquemas ~ 95% Esquemas de tratamento da TB BAAR escarro Organização Fase inicial Fase de continuação OMS 2RHZE* 6HE (4RH*) baar + lUATLD 2RHZE 6HT(E) MS Brasil 2RHZ 4RH ATS/CDC/IDSA 4RH* 2RHZ* 6HE baar - 2HT 10HT ATS/CDC/ IDSA T=tiacetazona; * uso intermitente Eficácia dos esquemas ~ 95%

Principais diferenças entre os esquema de tratamento anti-TB no Brasil e no exterior Utilização de regime com 4 fármacos em todos os pacientes Utilização de regime intermitente Prolongamento do tratamento para pacientes com baar positivo ou com cavitação associada à C+ na semana 8 de tratamento

Propostas do MS (2009) Introduzir o 4º fármaco: 2RHZE/4RH Cultura com ID e TS ao final do 2 º mês quando BAAR + Apresentação do comprimido FDC: 150 R, 75 H, 275 E, 400 Z/ 4 comps / dia durante fase inicial Meningite: 2RHZE/7RH + Corticóide RC / RA e todo RT com cultura e TS → 2RHZE/4RH TB MR (falência bacteriológica) → 3SZEMoxi / 9EMoxi (terizidona [TRZ] alternativo para S) TBMR falido (TBXDR): resistência a amino e quinolona esquema individualizado com 5 fármacos incluindo: capreomicina [CM]; etionamida [Et]; clofazimina [CLZ]; PAS; ?

Objetivos da quimioterapia anti-TB Introduzir o 4º fármaco: 2RHZE/4RH Objetivos da quimioterapia anti-TB matar os bacilos rapidamente (atividade bactericida precoce) prevenir a emergência de resistência eliminar os bacilos persistentes para evitar a recaída ou relapse (atividade esterilizante)

TB bilateral / DG bacteriológico / Inelegível para PNTX / 15-25 anos Braço S / N=55 6 meses Braço C / N=52 4 meses 4 óbitos melhora Rx 51% 15 óbitos melhora Rx 8% > 4º mes 8 óbitos 9 óbitos Aspectos clínicos e Rx tórax idênticos nos dois braços de estudo Lição: 4º mês culturas mostravam resistência a S S suspensa antes de 6 meses BMJ 1948; 790-1

Mecanismo de resistência do M.tb Seleção de mutantes primariamente resistentes em uma população selvagem Observação Mecanismos de resistência existentes: mutação, transformação,transdução e conjugação.

Freqüência de mutantes resistentes Canetti G et al Freqüência de mutantes resistentes Canetti G et al. Bul WHO 1969; 41(1):21-43 Fármaco Concentração na cultura (g/mL) Resistência natural R 40 1 mutante / cada 107 bacilos H 0,2 1 mutante / cada 106 bacilos E 2 1 mutante / cada 105 bacilos S 4 1 mutante / cada 104 bacilos Et 20 1 mutante / cada 103 bacilos Z 25

Modelo teórico: lesão com 109 bacilos/mL H R Mata bacilos (exceto os naturalmente resistentes) 1 em cada 106 dos bacilos naturalmente resistente a H (porém sensíveis a R) 1 em cada 107 dos bacilos naturalmente resistente a R (porém sensíveis a H)

Previnem a emergência de resistência em associação com H R>S>E AJRCCM 2005; 171: 699-706

Padrão de resistência Fármacos Resistência primária Inquérito 1997 R 0,2% H 3,5% RH 0,9% Bol Pneumol Sanit 2003; 11 (1):76-81

6% dos pacientes seriam medicados com esquema duplo Resistência medicamentosa   N= 134 (comunidade, HIV -, VT) 21 (15,7%) casos de resistência primária  H R R + H  S S + H H + Et/S/E 7 / 5,2% 1/ 0,8% 1/ 0,8%  4 / 19% 6% dos pacientes seriam medicados com esquema duplo Instituto de Doenças de Tórax/UFRJ - 2004-2007 Lancet 2009; 373:1183-1189

Prevalence of anti-TB drug resistance in an HIV/AIDS reference hospital in Rio de Janeiro, Brazil RESULTS: We analysed 350 treatments, of which 62 were for patients with previous TB. HIV status was positive in 31.2% of cases. Resistance was found in 15.7% and multidrug resistance (MDR) in 4.3% of cases. Previous treatment (P < 0.001) and relapse within 2 years were associated with resistance (P < 0.03). Pulmonary cavities were associated with MDR (P < 0.001). Homelessness was associated with any resistance in newly diagnosed patients (P < 0.01). Working in a hospital was not associated with resistance. Aguiar F e cols. IJTLD 2009; 13(1): 54-61

High frequency of resistance to the drugs isoniazid and rifampicin among tuberculosis cases in the city of Cabo de Santo Agostinho, an urban area in Northeastern Brazil Prospective study conducted from 2000 to 2003 …culturing and antibiotic susceptibility tests were performed on 174…. The frequencies of primary and acquired resistance to any drug were 14% and 50% respectively, while the frequencies of primary and acquired MDR were 8.3% and 40%. . Baliza e cols. Rev Soc Bras Med Trop. 2008;41(1):11-6

Padrão de resistência Fármacos Resistência primária Inquérito 1997 0,2% 1,5% H 3,5% 6,0% RH 0,9% 1,4% Bol Pneumol Sanit 2003; 11 (1):76-81 *Dados de SP, RJ, MG, BA, RS, DF e SC (observado em apresentação realizada pelo Dr. Picon, PEC RS, março de 2009)

Etambutol Neurite retrobulbar dose dependente, que leva a perda da visão periférica, diminuição da acuidade visual (pode chegar a cegueira) e da diferenciação verde-vermelho Não deve ser usado em crianças < 10 anos Crianças 10 - 12 anos dose reduzida para 10 mg/ kg/ dia Hiperuricemia com artralgia Parestesia

. N =85 Lancet 2009; 373:1183-1189

Conversão do BAAR - RHZE Cultura com ID e TS quando BAAR + no final do 2 º mês Conversão do BAAR - RHZE 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Lancet 2009; 373:1183-1189

BAAR + (2 meses tratamento): possibilidade de resistência Cultura + (2 meses tratamento): sugere recidiva Cavitação inicial cultura + 8 semanas USPHS study 22 21% recidiva Cavitação ou cultura + 8 semanas 5-6% recidiva Cultura + 8 semanas Estudo Moxi (2RHZE / 4 RH) 4,4% recidiva Cavitação associada à C+ 2 meses = tratamento 9 meses

Comprimido FDC (fixed-dose combination) Vantagens Menos erros de prescrição Menor número de comprimidos Paciente não pode selecionar o medicamento a ser ingerido Desvantagens Erro de prescrição pode ocasionar super ou sub dose A supervisão de tratamento pode ser negligenciada a partir da crença que o FDC garante adesão FDC 3/ 4 medicamentos pode ter baixa bio-disponibilidade da R

Comprimido FDC

Qual o impacto dos comprimidos FDC na adesão? efeitos adversos sensibilidade = Eficácia -- Adesão Número de comprimidos início da ação Efetividade 95% DOT 50% 80% Interação medicamentosa Tempo de tratamento

Conclusões Introdução do 4º fármaco é função da crescente taxa de resistência e já é adotada em todo mundo: 2RHZE/4RH Cultura com ID e TS ao final do 2 º mês quando BAAR + poderá detectar resistência e indicar tratamento adequado precocemente Questões de bio-disponibilidade da R e da maior taxa de recidiva em estudo prévio devem ser consideradas Estudos de custo-efetividade dos itens 2 e 3?

Laboratório de Pesquisa Clínica em TB IDT/HUCFF/UFRJ – 6º andar marcusconde@hucff.ufrj.br