Tatiana Michelon, MD PhD I Simpósio de Infecção em Transplantes da ABTO I Simpósio Iberoamericano de Infecção em Transplantes INFECÇÃO POR EBV: EXPERIÊNCIA TRANSPLANTE RENAL PEDIÁTRICO Dra Clotilde Garcia Tatiana Michelon, MD PhD

PTLD Doença Linfoproliferativa Pós-Transplante Hopwood P et al, J Clin Pathol 2000 Opelz G et al, Transplantation 2009 Quinlan SC et al, Am J Hematol 2011 PTLD Doença Linfoproliferativa Pós-Transplante “proliferação de Linfócitos B transformados por EBV” Complicação pós-transplante grave e de difícil manejo. Incidência 1 a 4% em 1 ano. Sorologia negativa pré-transplante é fator de risco importante. Apresentação clínica heterogênea. Apresentações tardias após o transplante são de mau prognóstico. 3. Hopwood P, Crawford DH. The role of EBV in post-transplant malignancies: a review. J Clin Pathol 2000; 53: 248. 4. Opelz G, Daniel V, Naujokat C, Dohler B. Epidemiology of pretransplant EBV and CMV serostatus in relation to posttransplant non-Hodgkin lymphoma. Transplantation 2009; 88: 962. 5. Quinlan SC, Pfeiffer RM, Morton LM, Engels EA. Risk factors for early-onset and lateonset post-transplant lymphoproliferative disorder in kidney recipients in the United States. Am J Hematol 2011; 86: 206.

Serviço de Transplante Renal Pediátrico Santa Casa de Porto Alegre Incidência PTLD = 0,7% (4/545) 3 PRECOCES (6m) 100% remissão 1 TARDIO (3a) óbito

Era PRÉ-MONITORIZAÇÃO EBV-CV...... Rituximab and Rapamycin for Posttransplant Lymphoproliferative Disease Treatment: Report of Three Cases V.D. Garcia, J.S. Bonamigo-Filho, J. Neumann, L. Fogliatto, A.M. Gaiger, C.D. Garcia, V. Barros, E. Keitel, A.E. Bittar, A.F. Santos, S. Roithmann Transplantation Proceedings, 34, 2993–2995 (2002) 15 anos, CyA-Aza-Pred 5m RACR 1m (FK-MMF) LFN Cervicais, Celíacos, Nódulos Hepáticos 13 anos pós-Tx: creat 1,7 17 anos, Basiliximab FK-Aza-Pred 6m Tumor Duodenal, LFN Celíacos 11 anos pós-Tx: creat 2,0 Ambos com regressão completa em 3m. O terceiro caso era um adulto com LFN submandibulares.

LEFD, 3 anos DB: Nefronoftise - Senior-Loken Tx renal preemptivo Doador Falecido: 25.05.2011 ATG FK+MPS+Pred Receptor CMV IgG negativo EBV IgM e IgG negativo CMV Doador?

imunoblastos e plasmócitos. HIPERTROFIA ADENOIDES LEFD, 4 anos 6 anos GANCICLOVIR ADENOIDECTOMIA FK+MPS ----Rapa RITUXIMAB Amoxa-Clavulanato GANCICLOVIR 21 dias AP:Lesão linfoproliferativa com predomínio de imunoblastos e plasmócitos. Tosse Leucopenia CMV 7+ RONCO RESPIRAÇÃO BUCAL APNÉIA NOTURNA HIPERTROFIA ADENOIDES CMV 60+ 1m de Tx (27.06.2011): Tosse, leucopenia de 4500 para 2600, CMV+7 cel. Interna para Gan 20 dias = PRIMOINFECÇÃO. Aos 3m pós-Tx~(11.08.2011): não consegue dormir por obstrução respiratória há 2 dias, TxSeios da Face: HIPERTROFIA DE ADENOIDES. Sem resposta a tratamento clínico com Otorrino por 10 dias. Indicada cirurgia. Adenoidectomia com AP:Lesão linfoproliferativa com predomínio de imunoblastos e plasmócitos. Converteu FK+MPS+pred para Rapa+Pred e utilizou 4 doses de Rituximab. Seguiu com clínica de Sinusite Bacteriana Aguda, com boa resposta ao uso de Amoxa-Clavulanato, permanecendo, ao final do tratamento, com CMV negativo e EBV negativo. EBV 18.354 no quando agudo, foi negativo 3 meses após. EBV 18.354 cópias/ml EBV negativo Creatinina mg/dl

Tx renal Doador Falecido: Nov/2009 Basiliximab FK+MMF+Pred DNS, 3 anos DB: Hipoplasia Renal DP aos 7 m (1 ano) HD Permcath Desnutrição Tx renal Doador Falecido: Nov/2009 Basiliximab FK+MMF+Pred DB: Hipoplasia Renal Bilateral-Prematuridade extrema IG 32sem, com Gastrostomia IRC-diagn aos 6m de vida devido a BAIXO GANHO PONDERAL + ATRASO DO DESENVOLVIMENTO. Gastrostomia. Incontinencia urinaria. Osteodistrofia renal. DP aos 7 m (1 ano) – Peritonite por Fungo. HD Permcath qdo encaminhada para Santa Casa (terceiro cateter). Entra em fila para Tx em outubro/2008 e transplanta em Nov/2009. Receptor / Doador CMV IgG +

Leucopenia+Linfopenia Síndrome de Lise Tumoral Meropenem GANCICLOVIR Risburicase Filgrastima CHAD RAPA+Pred RITUXIMAB DNS*, 3 anos 5 anos ↓FK PNA??? PTLD Aguda Leucopenia+Linfopenia Hepatomegalia+LFN rp Síndrome de Lise Tumoral IRA Hematêmese ITR BKN ITR Febril 1 ano pós-tx: ITR-amoxa 10 dias 1,5ª pós-Tx: ITR febril 2m após a ITR febril: DC+ e aumento discreto da creat BKN. Reduzida dose de FK. 1 ano após: PTLD-TGI. Bx a ceu aberto=LINFOMA CD20neg+BMO. No qdro de Hematêmese: EDA: com ulceras sangrantes em toda a extensão da mucosa gastrica, sendo realizada hemostasia do injeção de Ad na periferia das lesões (Linfoma? Infecção oportunista?) EBV 43.612 cópias/ml EBV 3.085 cópias/ml EBV 2.708 cópias/ml ÓBITO

INFECÇÃO ATIVA EBV NÃO-PTLD

Basiliximab FK+MPS+Pred 10 kg JPBA, 4 anos DB: Displasia Renal Doador vivo contraindicado pelo Baixo Peso e Estatura Diálise Peritoneal – 6m Tx Doador Falecido 05.01.2010 Basiliximab FK+MPS+Pred JOÃO PEDRO BARBOSA DE ARAÚJO (DN 03.10.2006): Oligodramnio IG37sem. RVU grauV com displasia renal bilateral Excelente evolução pós-Tx, com hipotensão grave no trans-op e necessidade de CHAD. TIF 33horas e doador com 9 anos de idade. Teve ganho de peso significativo (de 10kg para 11.140g) significativo após o Tx. Receptor / Doador CMV IgG +

/Fluconazol/Anfotericina lip JPBA, 4 anos 6 anos GANCICLOVIR - 23 dias Conversão FK---Rapa Conversão MMF---Aza RITUXIMAB Hidratação Ajuste FK Caquexia Diarréia Hepatomegalia “Vidro Fosco” Leucopenia Anemia DC+ / SV40- LFN cerv NPT/SNE Anfotericina B /Fluconazol/Anfotericina lip Cefepime/Meropenem Metronidazol Vancomicina Azitromicina CHAD Filgrastima Diarréia MPS GEA IVAS CMV sempre negativo. 2m: Diarréia, Vomito, má aceitação de liq VO, aumento da Creat Após, 20 dias, paciente segue com DIARRÉIA, e piora significativamente, com VOMITOS, FEBRE, INFECÇÕES secundárias, PERDA DE PESO. Conversão Everolimus para Rapa para melhor controle do EBV. TCAbd: hepatomegalia persistente, sem lesão focal. TCTx: aumento do grau de espessamento de paredes bronquicas, bem como das opacidades de aspecto arborescente e nodulos em vidro fosco em ambos os pulmoes. Persiste semelhante o LFN 1,0cm na cadeia paratraqueal sup dir. Recebeu alta ainda com fezes pastosas e com 9200g (já recuperando, pois, chegou a 7900g. Conversão MMF par aAza por Diarréia e perda de peso. Diante da piora clínica e alta CV-EBV, pensando em PTLD, iniciou-se RITUXIMAB. Pela suspeita clínica de COLITE PSEUDOMEMBRANOSA, também foram associados: Anfot B, Cefepime, Metronidazol e Vanco. Com a piora pulmonar e a presença de infiltrado intersticial, também foi associada Azitromicina, para a cobertura de germes atípicos. FIBROBRONCOSPCOPIA: normal e toda a investigação infecciosa negativa, incluindo fungos e MTB. Noca TC Abd e Tx: sem evidência de PTLD. Necessitou Filgrastima (LT 700). Suspensa Aza. Toda a investigação infecciosa de diarreia foi negativa (rotavirus, giardia, campilobacter). Fez uso de dieta SNE. Tem alta com fezes ainda pastosas e creat 0,7, com Rapa+Pred. A melhora clínica foi progressiva, sem ficar clara a causa de quadro clínico tão grave durante a internação. Seria tudo secundário ao EBV???? Resumo da Infecção Aguda por EBV: quadro arrastado de febre, infecções sec IVAS/GEA, dor abdominal, diarreia e perda de peso, com 1LFN peq paratraqueal.= SEPSIS = INFECÇÃO SEM FOCO No acompanhamento ambulatorial, FICOU COM INTOLERÂNCIA À LACTOSE, necessitando leite hidrolisado (peptamen). Cerca de 5 meses após a alta, fez ITU febril na retirada das fraldas, bem controlada com CIPRO. Mais 5 meses, em acompanhamento clínico na sua cidade de residência (Brasilia), fez BCP+Sepsis com necessidade de VM. Sem controle de EBV, apenas dos marcadores de linfoproliferação: LDH, função hepatica (porque fez hepatopatia no ajuste de FK) e alimentação (pelo risco de ma absorção e desnutrição crônica). EBV 67.308 cópias/ml EBV 6.602 cópias/ml INTOLERÂNCIA À LACTOSE FK-Aza-Pred EBV negativo Creatinina mg/dl EBV negativo

JVG, 2 anos DB: Hipoplasia Renal Tx Doador Falecido: 14.03.2010 ATG FK+MPS+Pred Receptor CMVIgG negativo Doador CMV IgG positivo JOÃO VITOR GUARNIERI, DN 07.07.2008

Cefepime SMD ↓FK e MPS GANCICLOVIR GANCICLOVIR Aciclovir VO 30 dias JVG, 2 anos 4 anos Cefepime SMD ↓FK e MPS GANCICLOVIR Aciclovir VO 30 dias GANCICLOVIR ITU-Pseudomonas RA-semBx Febre, Leucopenia Trombocitopenia Rash, CMV+10 IVAS Hepatite* CMV2+ IVAS repetição Stent Art Renal TGO-TGP 1000, GGT 3300. Levou 3m para normalizar enzimas hepaticas, mantendo CMV negativo e EBV<2.000, mensalmente. Teve novo evento de aumento mais leve de transaminases, que cedeu com o ajuste da dose de FK conforme o nivel serico. Completando 1 ano de Tx, inicia IVAS de repetição, com aumento discreto da CV-EBV. Opção por acompanhamento, com controle da CV, qual negativa 4 meses após. EBV <2.000 cópias/ml EBV 2.173 cópias/ml EBV 3.572 cópias/ml EBV <2.000 cópias/ml EBV negativo

Receptor CMVIgG negativo, EBV IgG negativo Doador CMV IgG positivo JMB, 2 anos DB: Necrose Cortical Bilateral Diálise Peritoneal desde o nascimento Tx Doador Falecido com 9kg: 11.03.2010 Basiliximab FK+MMF+Pred JULIA MOURA BECKER, DB: Prematuridade extrema 32sem Multiplas complicações neonatais – CHADS, Trombose de Veia Cava Inferior + Necrose Cortical renal Bilateral TIF23horas NTA: não. Excelente função renal inicial. Receptor CMVIgG negativo, EBV IgG negativo Doador CMV IgG positivo

JMB, 2 anos 4 anos EBV IgG Neg Creatinina mg/dl Creatininas: 1m:0,7; 3m:0,9; 6m:0,8; 1ª:0,7; 2ª:0,7; atual:0,7: EBV mensal a partir do evento inicial. Após, somente 6m depois do último controle. Creatinina mg/dl

GANCICLOVIR EV 17 dias Cefepime Ag 8 cél --- 50 cél PRIMOINFECÇÃO Creatinina 0,7 ----- 1,3 Acidose Metabolica Febre, Diarréia HEPATITE Transaminases 200-300 LEUCOPENIA Linfócitos Atípicos 4% EBV 6800 cópias/ml GANCICLOVIR EV 17 dias Ajustes NS Ajustes de NS da imunossupressão, sem redução das doses. Infecção cateter – Klebsiella+Enterobacter Ag negativa Cefepime EBV 5675 cópias/ml

Redução MMF GANCICLOVIR EV Cefuroxime 1 semana... IVAS RxTx: infiltrado viral + BCP Ag 4 cél Creatinina 0,6 ----- 1,3 ECO: sem organomegalias ou LFN EBV 16.332 cópias/ml Redução MMF GANCICLOVIR EV Cefuroxime *temporário, até melhora da diarréia. GEA – Rotavírus + LEUCOPENIA Creatinina 2,2 ------ 1,1 Conversão MMF Aza* ACICLOVIR VO, 3 meses

JMB, 2 anos 4 anos EBV IgG Neg Retorno MMF IVAS/GEA Creatinina mg/dl

JMB, 2 anos 4 anos EBV 16.332 cópias/ml EBV 18.938 cópias/ml EBV IgG Neg EBV 16.332 cópias/ml EBV 18.938 cópias/ml EBV 54.870 cópias/ml EBV 67.835 cópias/ml Retorno MMF 6m após EBV 6.825 cópias/ml EBV mensal a partir do evento inicial. Após, somente 6m depois do último controle e, depois, somente depois de 10m desde o último exame. 10m após IVAS/GEA EBV <2.000 cópias/ml Creatinina mg/dl

NHSG, 2 anos DB: Síndrome Nefrótica Congênita - GESF Tx Doador Falecido: 16.01.2010 Basiliximab FK+MPS+Pred CMV IgG+ Receptor e Doador NICOLE HOFFMANN DA SILVA GAMA, DN 08.09.2007 DP antes do Tx. TIF 9 horas. Diurese imediata progressiva.

Converteu FK+MMF+Pred TC Abd: Lesão cólon + Fíg NHSG, 2 anos 4 anos Converteu FK+MMF+Pred ---- RAPA+Pred GANCICLOVIR EV Adenoidectomia? GANCICLOVIR 21 dias Febre, Inapetência DOR ABDOMINAL EBV = 99.493 cópias/ml CMV 5+ TC Abd: Lesão cólon + Fíg TC Tx: lesão LID 6mm Febre Dor Abdominal Obstrução Nasal CMV 4+ 2m: Febre, CMV 4cél: Gan 21 dias. Planejada Adenoidectomia devido à HIPERTROFIA DE ADENOIDES. Dias após a alta do controle do CMV, iniciou com Dor Abdominal, Perda de Peso, Inapetência e Prostração. CMV negativo e EBV=99.000. TC Abd: imagem sugestiva de linfoma, com lesão em ângulo hepático do cólon, infiltrando o parênquima hepático, com hiperfluxo na dopplerfluxometria. Diametro 3,5cm com 1cm de espessura na parede do colon. TCTx: lesão nodular com densidade de partes moles LID 6cm (exame prejudicado por extensas áreas de atelectasia). Fez a conversão de FK+MMF+Pred para Rapa+pred. Fez Bx a ceu aberto d alesão do colon. Necessitou de CHAD transop. AP: material insufciente. Febre pos-op... PTU maciça Nefrectomia Rins Nativos Creatinina mg/dl

2a Bx a céu aberto: INFILTRADO EOSINOFÍLICO SEM SINAIS DE NEOPLASIA. Febre PO+Hct Staphilo Coag Neg ---------- Ciprofloxacin Uroc+ E coli 2a Bx a céu aberto: INFILTRADO EOSINOFÍLICO SEM SINAIS DE NEOPLASIA. SUGESTIVO DE STRONGILOIDIASE ------- IVERMECTINA TIABENDAZOL NPT EBV 41.258 cópias/ml ENTERORRAGIA – Úlcera Ileal ELIMINAÇÃO DE ÁSCARIS TC Tx e Abd semelhantes às anteriores 6m após, Regressão 6---2mm lesão pulmonar Rapa------CyA+MMF dose baixa Pesquisa se Strongiloides nas Fezes: negativa Suspenso Gan após 35 dias com EBV 200.000, devido à falha de resposta. Optado por acompanhar. Evolução já de 1 mês, a paciente apresenta ENTERORRAGIA na tentativa de reintrodução de dieta VO. Após 2 semanas, TC Abd de controle com redução significativa da lesão em ângulo hepatico do colon, já sem eviedencia de cmprometiemnto do parenquima do figado. TCTx controle> lesão em LID inalterada. Acompanhar. No controle após 6m, Tx Abd normal, TC Tx lesao de 6mm agora é 2mm e CV-EBV reduziu para 6.000. Mante KFK+MPS+Pred. EBV 205.358 cópias/ml – após 35d Gan EBV 6.024 cópias/ml

Considerações - PTLD-EBV EBV IgG neg ---- risco de tumor 3 anos Precoce (3m): HIPERTROFIA ADENOIDES EBV:18.354 cópias/ml Tardia (3a): TGI + LFNrp EBV:43.612 cópias/ml *2-3.000 cópias/ml desde 6m pós-Tx ACICLOVIR: alguns autores relatam controle da atividade linfoproliferativa, todavia, sabe-se que as células B transformadas por EBV não são suscetiveis ao Aciclovir. CHOP: resultados conflitantes: alguns com boas taxas de remissão, outros com baixa taxa de remissão e com alta morbimortalidade. PTLD TARDIO: pior prognostico, são tumores malignos.

Considerações TRATAMENTO PTLD-EBV Cirurgia* Valgan/Gan profilaxia (100dias) IgG neg ???? Redução / suspensão imunossupressão GANCICLOVIR / ACICLOVIR: antiviral RITUXIMAB: induzir remissão CHOP RAPAMICINA: evitar rejeição e recidiva A monitorização inclui não somente CV, mas é importante fazer ECO Abd periodicamente devido à alta incidencia de manifestação PTLD abdominal.

Considerações INFECÇÃO ATIVA EBV (Não-PTLD) 10s 6meses pós-transplante Infecções Graves, de Repetição ou sem Foco Hepatite Dor Abdominal e Diarréia Infiltrados/Nódulos pulmonares Leucopenia Hipertrofia de Adenóides Disfunção do Enxerto CV 2.000 a 200.000 cópias/ml Acompanhadas ou não por infecção ativa por CMV

Dificuldades na Monitorização EBV Pós-Transplante Renal Pediátrico Sorologia do Doador Falecido Profilaxia antiviral? Potencial antiviral Aciclovir / Ganciclovir / Valganciclovir CV no sangue x órgão/lesão linfóide CV Baixas/Altas? Persistentes? Custeio dos testes pós-transplante

tatiana@qualimune.com.br Transplante Renal Pediátrico Dra Clotilde Garcia Dra Viviane Bittencourt Dra Roberta Rhode Dr Fabricio Motta – Infectologia Pediátrica Laboratorio de Imunologia de Transplantes Dr Jorge Neumann Dra Regina Barbosa PCR Nanogen: detecta a partir de 10copias/reação. Linearidade a partir de 2.000/ml tatiana@qualimune.com.br