Displasia Broncopulmonar (DBP) O que há de novo? Paulo R Margotto Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com Apresentação realizada na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Ceilândia/SES/DF – 23/10/2008

Nova Displasia Broncopulmonar O uso de: Esteróide pré-natal Surfactante Pulmonar Ventilação Mecânica Gentil Tornou a DBP rara em RN > 1200 e/ou IG > 30 sem RN < 1000 g: dependência de O2 com IGpc de 36 sem: 30% A nova DBP – diminuição da Alveolização Não mais apresentam: Metaplasia escamosa das vias aéreas Fibrose peribrônquica Severa fibrose septal alveolar Mudança vascular hipertensiva Jobe A (2001) (2002)

Nova Displasia Broncopulmonar Pode começar na Sala de Parto (pelas mãos do neonatologista!) Volutrauma - Alto volume corrente (VC), independentes dos altos picos de pressão ↑ marcadores de lesão pulmonar Poucas insuflações com alto VC logo ao nascer redução da complacência pulmonar, diminuição da resposta ao surfactante A nível microscópico: Alto VC: lesão epitelial alveolar com extravasamento de proteína alvéolo com formação de membrana hialina Altera a estrutura e função pulmonar Contribui com a Displasia Broncopulmonar (DBP) Ingimarson J ,2004, Jobe A ,1998;,Miller JD, Carlo WA ,2008

Nova Displasia Broncopulmonar -Volutrauma - Estratégias protetoras pulmonares: Lista G (2006): VC de 3ml/kg x 5 ml/kg: comparação dos níveis de citocinas no aspirado traqueal ↑lesão pulmonar, ↑ tempo de ventilação. Não alterou a incidência de DBP Atelectrauma :repetido colapso e re-abertura do alvéolo Melhor estratégia: -Adequada PEEP Para manter a CRF* evitar o atelectrauma) -Ótimo VC Para evitar o volutrauma *Capacidade residual funcional Miller JD, Carlo WA, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar Volutrauma Miller JD, Carlo WA, 2008

Determinação do Volume Corrente (VC)

Sensor de fluxo

Ana Sílvia Scavacini, et Expansibilidade torácica na avaliação do volume corrente em recém-nascidos prematuros ventilados (RN de 30 sem; 1400g) Ana Sílvia Scavacini, et Jornal de Pediatria (Rio J.). 2007; 83 (4): 329-334 -Utiliza-se com freqüência a expansibilidade torácica para guiar e determinar o volume inspirado ótimo. -Considera-se, empiricamente, a elevação na altura do esterno de cerca de 1-2cm como expansibilidade adequada -concordância com o monitor: 65% (experientes) e 23% (baixa experiência) -é recomendada a monitorização continua do VC nos prematuros em VM.

Nova Displasia Broncopulmonar Anatomia dos pulmões da nova DBP Diminuição da septação alveolar Diminuição do desenvolvimento vascular Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe A (2001) (2002)

DESENVOLVIMENTO E CRESCIMENTO PULMONAR PÓS-NATAL NOS PREMATUROS DE EXTREMO BAIXO PESO. Alan Jobe (EUA).           

Nova Displasia Broncopulmonar O que mudou: Muitos RN não desenvolveram doença da membrana hialina (DMH) e no entanto – desenvolvem DBP Por quê? Charafeddine (1999): incidência de DBP na era pós – surfactante DBP do desenvolvimento ou atípica: 15% [(Ocorreu sem DMH severa (4%) ou após a melhora (11%)] A infecção neonatal é uma parte da explicação Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Yoon (1997): níveis de citocina pró-inflamatória no liq.amniótico de RN DBP Corrioamnionite silenciosa: 50 a 55% das mães de pré-termos A inflamação pré-natal pode afetar o pulmão fetal A exposição crônica à inflamação supressão da resposta inflamatória fetal não diagnosticamos pneumonia (aprenderam a suprimir a resposta inflamatória Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores causadores: Corioamnionite Nova Displasia x Citocinas pró-inflamatórias A corioamnionite:  o risco de DBP (se o RN não for ventilado) A exposição a endotoxina amadurecimento pulmonar Por efeito direto no trato respiratório (corticóide : efeito aditivo) V. Mecânica > 7 dias: amplifica a resposta pró-inflamatória BP (OR: 3,2) Libera mediadores inflamatórios – Circulação Sistêmica Lesão Cerebral o inicio da VM é a chance que temos de lesar o pulmão do RNPT, principalmente se inflamação pré-natal Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe (2000); Jobe (2001), Jobe (2002) Van Marter (2002), Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores de Risco: Corioamnionite (isolada protege o pulmão) Ventilação mecânica > 7 dias (amplifica a injúria pulmonar) Sepse Um evento pré-natal (corioamnionite) se manifestando no pós-natal (ventilação mecânica e ou sepse: efeito aditivo) REAÇÕES INFLAMATÓRIAS E O DESENVOLVIMENTO PULMONAR NO RECÉM NASCIDO Alan Jobe            DISPLASIA BRONCOPULMONAR: O PAPEL DAS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS Paulo R. Margotto            Van Marte (2002) Jobe (2002).

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores de Risco: Banks (2002) Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal ≥ 3 cursos 3,3 x DBP -Supressão Adrenal - IL 1 beta e 8 Desnutrição Aschner (2005) Don Massavo (2004) Restrição calórica de 33% - ↓ nº de alvéolos em 55% e 25% da área da superfície alveolar Mataloun (2006) Restrição de Nutrientes de 30% - ↓ nº de alvéolos (p<0,001) Falha do crescimento no RNPT extremo: 89 (36 ª sem) 18 º - 22 mês: 40% < P10 para peso/comp e PC

Nova Displasia Broncopulmonar É possivel prever ? Influência da genética -Por ser uma doença multifatorial é difícil prever o risco de desenvolver a doença - Kazzi el al (2004): estudou os alelos da citocina TNFα A presença do alelo adenina no locus 238 do TNF α resistência a DBP RN com severa DBP – grande presença de guanina - guanina Influência genética na determinação das doenças respiratórias Autor(es): Cleide Suguihara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar -Definição: necessidade de O2 aos 28 dias de vida -Severidade Graduada de acordo com o suporte respiratório requerido: 36 sem de IGpc em RN < 32 sem ou 56 dias RN > 32 sem Leve: FiO2 de 0,21 - Moderada: FiO2 entre 0,22 – 0,29 - Severa: FiO2 ≥ 0,30 em CPAP ou em VM Jobe (2004), Walsh (2004) Baraldi E, Filipone M, 2007

Nova Displasia Broncopulmonar Diagnóstico clínico: O2 com 36 semanas de IGpc Definição Fisiológica de DBP: IGpc de 36 sem Criança recebendo ≤ 30% de O2 e pSaO2 > 96% São gradualmente desmamadas para O2 ambiente Teste de Tolerância ao O2 Não tem DBP se O2 ambiente e PSaO2 > 90% (teste de tolerância ao oxigênio) Displasia broncopulmonar: novo conceito Autor(es): Alan H Jobe.Realizado por Paulo R. Margotto      

Nova Displasia Broncopulmonar Prevenção Esteróide pré-natal: 1 curso (2 doses de betametasona 24/24h) ↓ DMH; melhora a resposta ao surfactante; ↓ V. M CPAP precoce: maneira mais segura de se fazer a transição pulmonar RN de 500 – 750 g com CPAP precoce – 26 % não necessitam de VM Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Prevenção: Fatores Protetores: Thomson: CPAP precoce + surfactante profilático ↓ a necessidade de VM (sem diferença da dependência de O2 com 28 dias na 36ª IGpc Narendram e cl (2003): CPAP precoce na sala de parto (RN < 1000g) ↓ entubação na sala de parto (59,8% x 31,6%) ↓ dias de VM (28 x 13 dias) ↓ o uso de esteróide pós-natal (42,4 x 13,9%) Dependência de O2 na 36 ª sem não se modificou Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Prevenção Klerk e KlerK: RN 1000 – 1499 g CPAP precoce (como Wung) ↓ RN ventilados (65 x 14%) ↓ dias de ventilação (6 dias x 2 dias) Sem dependência de O2 aos 28 dias: 11% x 0% ↓ vasopressor, ↓ ECN, ↓ tempo para dieta plena A VM leva a injúria pulmonar inevitavelmente Ao ventilar: usar o menor tempo possível e o mais gentil possível: Tinsp < 0,4 seg ↓ PIM PEEP 6 cm H2O ↓ VC (4 – 5 ml/Kg) paCO2: 50 – 55 mmHg Ventilação sincronizada Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Estratégias Ventilatórias na Prevenção Hipercapnia permissiva: ventilação menos agressiva PCO2 45 – 55 mmHg com pH > 7,20 a 7,25 PCO2 > 60 mmHg – risco para hemorragia peri e intraventricular Reduziu necessidade ventilatória com 36 sem de IGpc* (16% x 1% p < 0,01) Não ↓ a morte e/ou a DBP na IGpC de 36 sem *IGpc:idade gestacional pós-concepção Fabres J,2007 ;Ambalavanan, Carlo WA,2006

Nova Displasia Broncopulmonar Permissiva Hipoxemia Askie et al, 2003: PSaO2 de 91 – 94% (padrão) x 95 – 98% (alto) Alta Saturação: -O2 por mais tempo tempo (40 x 18 dias) -↑ taxa de dependência de O2 na IGpc de 36 sem Tin et al (2001): PSaO2 de 88 – 98% x 70 – 90% Retinopatia: 4x (grupo alta) Dias ventilação: 31 x 13,9 dias O2 com 36 sem Igpc: 45%x 17% Recomendação: Na fase precoce: PSaO2 entre 85- 93%* e PaO2: 40 – 60 mmHg Se DBP estabelecida PSaO2 entre 89- 94% e PaO2: 50 mmHg *reduz taxas de PaO2 >80mmHg Ambalavanan, Carlo WA,2006; Castillo A, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar Estratégias Ventilatórias e Prevenção T.Inspiratório: curto: 0,25 – 0,4 seg Pressão Inspiratória Máxima (PIM) 10 – 20 cmH2O :↑ 1- 2 cm H2O para adequar -movimento da caixa torácica -ou alcançar VC de 3 – 5 ml/Kg Freqüência Respiratória: 40 – 60 ipm PEEP moderadas: 4 – 5 cm H2O É preferível ↑ eliminação de CO2 por ↑ da FR; O ↑ da PIM - ↑ VC – risco de volutrauma Se ↓ PaCO2 - ↓ PIM se movimento da caixa torácica é adequado Se atelectasia: ↑ transitoriamente a PIM, Ambalavanan,Carlo ,2006

Nova Displasia Broncopulmonar Prevenção Se inflamação pré- natal (corioamnionite): ventilação mecânica por menor tempo possível Ventilação em carneiro com 2 h – 8 a 10 vezes a produção de citocinas pró-inflamatórias, com PEEP de + 4 cm H2O Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Prevenção Ventilação Mecânica: Baixo volume corrente Retirar o mais precoce Tolerar PaCO2 entre 50 – 55 mmHg Tolerar menor PaSO2 (Saturação de O2 de 85 – 92%) Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Nutrição: A não alimentação em animais – inibe a septação alveolar Iniciar aminoácidos precoce: 1,5 – 2 g/Kg/dia TIG: 6 mg/Kg/min Iniciar precocemente a dieta enteral LH fortificado: 3,5 – 4 g/Kg de proteínas Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento: Redução de fluido pulmonar T. Hídrica: 70 ml/Kg Isolete aquecida e umidificada (90 – 95% 1os 7 dias) ↓ aporte hídrico / ↓ hipernatremia / ↓ hipercalemia / ↓azotemia Vitamina A: 5000 UI IM 3 x / sem por 4 sem Redução de 7% da DBP em relação aos controles Fechamento do Canal Arterial: Ibuprofeno Cafeína (aminofilina)* Tratamento agressivo de infecções pulmonares e sistêmicas * Importante: na integridade do epitélio brônquico e alveolar * Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacional Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto            Tyson (1999) Bancalari (2001)

Nova Displasia Broncopulmonar -Uso do diurético -A análise de 14 estudos com furosemide, 8 usando via sistêmica e 6 via inalatória: sem evidência eficácia RN com DBP abaixo de 3 semanas de idade -O uso da associação hidroclorotiazida + espironolactona não mostrou melhora na função pulmonar, além de não reduzir o requerimento de suplementação de potássio ( a espironolactona só age na presença de aldosterona; <34 semanas nefron não responde a aldosteronona). O uso prolongado pode levar a nefrocalcinose -Uso do furosemide: somente nos casos de edema pulmonar (1mg/kg/dia) Margotto PR

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de NOi (Oxido Nítrico Inalatório) Kinsella e al (2006): 16 centros; 793 RN entre 500 – 1250 g, IG média de 34 em Idade < 48 h NOi (5ppm) por 21 dias ou até a extubação Resultados: sem diferenças significativas para DBP RR = 0,95 (IC 95%: 0,87 – 1,03) No entanto: RN entre 1000 – 1250 g: ↓ significativa (50%) Incidência de DBP (29,8% x 59,6% - p< 0,001) Morte ou DBP (38,3 x 64, 1 % - p < 0,004) Grupo de menor risco Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de NOi (Oxido Nitrico Inalatório) Ballard R et al (2006): 21 centros; 582 RN entre 500 – 1250 g, IG média de 26 em Idade: 16 dias (7 – 21 dias) NOi: 20 ppm com diminuição subseqüente (24 dias) Resultados: Sobrevivência sem DBP na IGpc 36 sem: 43,9 x 36,8 (tratado) p : 0,042 RR: 1,23 (1,01 – 1,52) – para o beneficio Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de NOi (Oxido Nitrico Inalatório) Ann R Stark (2006) Não parece melhorar a sobrevida ou DBP Não está recomendado o seu uso Dose? Duração? Época de Início ? Follow-up ? (loções do passado) Droga cara: 3000 dl/dia (12.000/mês) Uso do óxido nítrico inalado no recém-nascido pré-termo na prevenção da displasia broncopulmonar e lesão cerebral Autor(es): Kinsella JO et al; Ballard RA et a; Sartk ARl. Resumido por Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de NOi (Oxido Nitrico Inalatório) Van Meurs et al (junho de 2007) - Estudo controlado, randomizado (29 RN >1500g <34 semanas) que requereram ventilação mecânica com diferentes diagnósticos - IO: 25 /Idade da introdução do NOi: 25 horas (início com 5ppm, chegando ao máximo de 10ppm por no máximo 14 dias) -Resultados: Sem diferenças na incidência de DBP e ou morte Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br J Perinatol 2007;27:347-352

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl): PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65) (para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.) Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzenta Barrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN: PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7) Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) Sugere: abandonar (NNT=11) Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kg LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04) - Hiperglicemia, perfuração intestinal - sem redução da DBP com IGpC de 36 sem Dexametasona na prevenção e tratamento da displasia broncopulmonar Paulo R Margotto           

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP Yeh e cl (2004): aos 8 anos de idade (inicio 1ª 12 h ; 28 dias) - da DBP no grupo da Dexametasona {21% X 35% (p=0,08)} - Significativa do perímetro cefálico no grupo da dexa (p=0,04) { do volume substância cinzenta: explica o deficiente prognóstico cognitivo (Hack,1991)} Criança com menor PC – maior desabilidade Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Os estudos diferem , principalmente na dosagem e no tempo de uso Estudos iniciais: Altas doses, longo tempo 42 dias Quais RN devem receber esteróide? RN com 14 – 21 dias de vida, dependentes do respirador, lesão pulmonar progressiva Objetivo extubar: dentro de 3 dias Se não ocorrer extubação, suspender Margotto PR Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dose preconizada por Alan Jobe Dexametasona: 0,1 mg/Kg/dia por 3 dias Evolução: a extubação foi possível – O RN respondeu! 0,1 mg/Kg/dia: 3 dias 0,05 mg/Kg/dia: 3 dias Tem estudos de follow-up com estas doses? Experimentos animais: - apoptose neuronal - redução da divisão celular - redução da diferenciação das cel. neuronais - redução da mielinização Corticosteróides pós-natais para a displasia broncopulmonar: para onde devemos ia partir de agora autor(es): Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dados de 2007 com uso destas pequenas doses (regime conservador) Parikh Na et al (2007): 41 RN ≤ 1000g: 30 RN não receberam esteróide 11 RN receberam dexametasona > 28 dias Duração média: 6,8 dias (2 – 14 dias) Dose acumulativa (média): 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9) Ressonância Magnética: IGpc de 39sem e 5 dias Terapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recém-nascidos de extremo baixo peso Autor(es): Parikh NA et al. Apresentação: Caroline Imai, Cejana Hamú, Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dados de 2007 com uso destas pequenas doses (regime conservador) Parikh Na et al (2007): Resultados: ↓ volume tecidual cerebral: 10,2% ↓ volume tecidual cortical: 8,7% ↓ substância cinzenta subcortical: (19,9%) ↓ cerebelo: 20,6% (Alterações significativas mesmo com o controle da IGpc, peso ao nascer e DBP) Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? Dexametasona? Betametasona? Metilprednisolona? Hidrocortisona? -1980 (Avery):dexametasona (dexa) para o desmame da VM -1990-1992:43% de uso;1993-1995: 84% de uso -1998: quase uma rotina -1999 -(Yeh): aumento significativo da disfunção neurocomportamental -O´Shea: aumento da paralisia cerebral -2000 -(Andre):Metilprednisolona: -menor atividade antiinflamat em relação a dexa (5 vezes mais que a hidrocortisona) -não contém sulfitos (preservativo) -resultados clinicos semelhante a dexa -sem seguimento -2005- (Decastro):Betametasona: - mesma atividade antiinflamat em relação a dexa -não contém sulfitos -resultados clínicos semelhante a dexa

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? -2003 (Heide): hidrocortisona x dexametasona -resultados pulmonares iguais -educação especial: maior necessidade com a dexa -sem diferença com a hidrocortisona -2004 (Watterberg):360 pacientes: hidrocortisona precoce com indometacina estudo terminou devido a perfuração gástrica -2007 (Rademaker): 226 RN com hidrocortisona x 164 RN controles -5mg/kg/dia: 4x (7 dias); 3x (5dias); 2x (5dias); 1x (5dias) Seguimento: -Ressonância magnética: lesões cerebrais -Paralisia cerebral/Disfunção Motora: semelhante aos grupos A HIDROCORTISONA É UM ESTERÓIDE SEGURO -2008 (Buimer): 17 prematuros que receberam dexametasona 0,2mg/kg com diminuição progressiva ( 3 semanas): T3 e TSH (a hipotiroxinemia da prematuridade está associada a deficiente desenvolvimento) Vida média:Dexa:36-48hs Hidrocortisona: 8-12 horas

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? (2008): Dexametasona x hidrocortisona -Karemaker (Holanda): 156 RN (52 casos com dexa/52 casos com hidrocortisona, 52 casos controles): UTIs diferentes DOSES: Hidrocortisona: 5mg/Kg/dia com diminuição de 1mg/kg/dia (22 dias) Dexametasona: 0,5mg/kg/dia com diminuição de 0,1mg/kg;dia por 21 dias Efeitos clínicos semelhantes -IDADE ESCOLAR: -Supressão do eixo hipófise-adrenal com a dexametasona (50x mais a dose de hidrocortisona em relação a dexa para a supressão; dose usada de hidrocortisona: 10 x a da dexa) -Problemas comportamentais (atenção e social) em meninas com dexametasona -Alterações na resposta imunomoduladora com maior risco de doenças autoimunes na vida adulta -severo curso da encefalomielite experimental autoimune, modelo animal para esclerose múltiplo no adulto - Dose usada (Procianoy): 1mg/kg/dose 3 x por 5-7 dias

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Where are we now? (Watterberg KL, 2007) Os efeitos da corticoterapia podem ser: Consequência da droga Dose Época de iniciar Duração da terapia Quem? Quando ? Quanto ? Até quando? Doyle LW et al (2007): baixas doses de dexametasona Após 7 dias de via – não associado na morbidade (2 anos) (29 RN – dexa x 27 RN placebo): necessário ensaio com poder suficiente (814 RN) Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas - A prevenção continua sendo a melhor cura Uso cuidadoso de O2 Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4) Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível, principalmente em RN com história de corioamnionite Ao usar VM: Quais os objetivos Uso precoce de CPAP Nasal Uso de esteróide de 42,4 x 13,9 Ausência de Evidência não é a Evidência de Ausência Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Kaempf e cl, 2003 Aly, 2007

Nova Displasia Broncopulmonar Obrigado ! Os bebês agracedem a sua atenção ! www.paulomargotto.com.br