O Pneumoligista e as Doenças Respiratórias Virais Emergentes Nancy Junqueira Bellei Setor Virus Respiratórios Infectologia UNIFESP O Pneumoligista e as Doenças Respiratórias Virais Emergentes

Desde 1972 e até 1999 descobriram-se 36 novos agentes infecciosos causadores de doença no Homem. U.. Dessellberger J Infect 2000;40:3

V Oeste do Nilo Marburg Textbook of Travel Medicine and Health, 2001

VÍRUS E AFECÇÕES CLÍNICAS RINOVÍRUS CORONAVÍRUS PARAINFLUENZA TIPO PFV1, PFV2, PFV3 E PFV4 VÍRUS RESPIRATÓRIO SINCICIAL ADENOVÍRUS Metapneumovírus, 2000 Sars-CoV , 2003 INFLUENZA Novas cepas ….. H5N1 AVIÁRIO; 1997, 2003, 2004 Bocavírus e ……….?????

HANTAVIRUS Síndrome pulmonar por Hantavirus: -EUA, 1993. Continente Americano -Bunyaviridae; Hantavirus; vírus Sin Nombre -Transmissão por aerossóis (urina, fezes, saliva de roedor) -Síndrome pulmonar por Hantavirus (elevada mortalidade)

Espectro clínico RINOVÍRUS CORONAVÍRUS: PARAINFLUENZA VSR Resfriado ADENOVÍRUS INFLUENZA, H5N1 , Metapneumovírus BOCAVÍRUS Resfriado sinusites otites, faringites crupe bronquiolite traqueobronquite pneumonia Gripe

Impacto Viroses Respiratórias -doença infecciosa mais comum -maior causa de morbidade aguda para todas as idades. 1 milhão mortes/ano, relacionadas etiologia viral -E.U.A. adultos resfriados 2-4/ano, bronquite pós-viral até em 40% de não asmáticos. - crianças 3-8episódios/ano, 35% dos casos otite -0.5-2.5% < 2 anos hospitalização pneumonia ou bronquiolite, principal causa pneumonia infância -Custo de U$ 25 bilhões/ano Monto AS et al. Clin Ther. 2001;1615. Fendrick AM et al. Value in Health. 2001;4:412

Viroses Respiratórias Importante causa morbidade pacientes Asma- etiologia exarcebação 80% crianças (Rinovírus), 60-70% adultos DPOC – 80% infeccioso, 30-40% viral (75%Rinovírus) 64% associado resfriado previo 18 dias Fibrose cistica: progressao doença, facilita adesao e colonizacao bacteriana ICC, Doença Coronária - fenômeno descompensação Imunocomprometidos - > pneumonia, aquisição nosocomial – excreção viral prolongada Teichtahl Chest 1997 Johnston SL et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996 Greenberg SB et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:167 Smeeth NEJM 2004

Viroses Respiratórias – Bronquite aguda VR patogenos frequentes bronquite aguda1 VR associados tosse1 Influenza virus: 75%–93% dos casos Adenovirus: 45%–90% Rinovirus: 32%–60% Coronavirus: 10%–50% 40% de pacientes nao-asmáticos com bronquite aguda - FEV1 80% pred em 41% adultos2 Reatividade bronquica permananece aumentada até 5 semanas após episódio agudo2,3 1. Gwaltney JM Jr. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000:703. 2. Williamson HA Jr. J Fam Pract. 1987;25:251. 3. Hallett JS, Jacobs RL. Ann Allergy. 1985;55:568.

MORTALIDADE RELACIONADA À GRIPE Mortes/100.000 Adultos sadios: Doença cardiovascular: Doença pulmonar: Doença cardiovascular & diabetes associadas: Doença cardiovascular & pulmonar associadas: 2 104 240 481 870

COMPLICAÇÕES DA GRIPE –TRAQUEOBRONQUITE em DPOC Elevada morbidade Tosse, piora funcional Incontinência urinária Fratura de costela Agravamento de hérnia hipoxemia Infecção bacteriana

“Children with Wheezing Presenting to the ER” Rakes GP et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:785. Comparação crianças asmáticas e não asmáticas (controles). Idade, atopia, eosinofilia Crianças asmáticas < 2 anos VResp detectados em 82% VSR predominante, 68% Crianças asmáticas > 2 anos VResp detectado 83% Rinovírus predominante, 71% +PCR for RV e eosinofilia nasal ou ECP nasal, 48%

Antibiotic Rx and estimated bacterial prevalence (% of visits) Acute Respiratory Infections (ARIs): Primary Care Office Visits, Antibiotic Use, and Bacterial Prevalence in US, 1998 25,000 100 Office visits Antibiotic prescription Bacterial prevalence 20,000 80 Office visits (1000) 15,000 60 Antibiotic Rx and estimated bacterial prevalence (% of visits) 76% 62% 10,000 40 70% 59% 30% 5000 20 URI Otitis media Sinusitis Pharyngitis Bronchitis Gonzales R et al. Clin Infect Dis. 2001;33:757.

EPIDEMIOLOGIA e ETIOLOGIA VIROSES RESPIRATORIAS EM ADULTOS Estudos nacionais

Infecção Respiratória Aguda Viral Federal University of Sao Paulo Respiratory Virus Study Group Infecção Respiratória Aguda Viral SCREENING - IMUNOFLUORESCÊNCIA DIRETA Influenza A e B, Parainfluenza, Virus Respiratório Sincicial, Adenovírus RT-PCR Rinovirus Coronavirus Avaliação custo benefício IF X PCR Vigilância Gripe Cultura e PCR

Laboratory-confirmed Influenza cases among ARI by month, 2001- 2003 2001: 42% 2002: 18% 2003: 13% Bellei et al 2004, IV Int Sympos Resp Viral Fort Mayers, USA

DFA and RT-PCR results adult samples VI Internat Sympos Resp Viral Infect Fort Myers, USA, 2004 DFA and RT-PCR results adult samples DFA RT-PCR % (n=407) (n=309) VIRUSES Influenza A Influenza B RSV PIV - 1 PIV - 2 PIV - 3 Adenovirus Rhinovirus Coronavirus Enterovirus 49 36 10 1 2 - - 81 13 4 12.0 8.9 2.5 0.25 0.5 26.2 4.2 1.3 25% Among 407 DFA tested samples 21% were Influenza A and B. The other viruses frequencies RSV and particularly PIV are very low RT PCR performed at DFA negative samples detected Rhinovirus in 26.2% Coronavirus in 4.2% and only 1..3% enterovirus along three years period. RT pcr for Rinovirus on DFA positive cases are ruuning in our lab to assesss co-infection and check if these similar rates will not change. 31%

Diagnóstico clínico – Influenza Like Illness ILI

Influenza e Rinovírus mito “ Tomei a vacina e mesmo assim peguei gripes” Bellei et al. Respirology, 2007

Rinovírus 80% dos casos de resfriados, outono/primavera hemisfério norte Arruda et al. infecção 45-70% da vida de crianças < 5 anos - favelas de Fortaleza Agente desencadeador de asma Idosos –doeça prolongada, > 50% sintomas do trato resp inf. Nicholson KG et al. BMJ. 1996;313:1119.

Rinovirus e Resfriado Virus narina-15 minutos-adenoide -10 horas –sintomas: Rinorreia, congestao, espirros, dor de garganta mediadores: histamina, cinina e prostraglandinas Pode infectar cels epitelio bronquico: bronquite, induçào asma

Rinovirus e Sinusite Aguda Frequência extremamente elevada Resfriado = rinosinusite RV detectado em 50% dos adultos sinusite por RT-PCR (swab nasal ou lavado seio maxilar) Pitkäranta A et al. J Clin Microbial. 1997;35:1791. Gwaltney JM Jr. Clin Infect Dis. 1996;23:1209.

São Paulo Federal University Respiratory Virus Study Group Vírus Sincicial Respiratório em PAS – HSP Mito : “Quando tomei a vacina veio a gripe”

Vírus Respiratório Sincicial Bronquiolite, Lactentes, 80% hospitalizações em menores de 1 ano. Precursos de asma Reativação asma/bronquite crianças Pneumonia crianças, idosos, adultos traqueobronquite febril Nosocomial – berçarios, unidades geriátricas Principal fonte profissionais de saúde, infecções subclínicas (20%) 50% dos imunossuprimidos evoluem para infec. TRI (mortal. 30-100%)

Respiratory Syncytial Virus Infection in Elderly and High-Risk Adults A.R. Falsey, P. A. Hennessey, M. A. Formica, C. Cox and E. E. Walsh. N Engl J Med 2005;352:1749-59.

VSR- Idosos Durante os 4 anos a infecção por RSV foi responsável por -3-10% doença sintomática em coorte 4 anos Durante os 4 anos a infecção por RSV foi responsável por 11% das internações por pneumonia 11% por doença pulmonar obstrutiva crônica Mortalidade hospitalizados 8% Idosos saudáveis: Ligaram p/ médico: 15% Consultório: 17% Alto risco: Ligaram p/ médico: 23% Consultório: 29% Emergência: 9% Hospitalização: 16%, taxa p/ influenza 20%

Sindrome Respiratória Aguda Grave

Epidemiologia 1%: <24 anos 6%: 25-44 anos 15%: 45-64 anos Novembro 2002- Julho 2003 8500 casos; 11% mort. MORTALIDADE: 1%: <24 anos 6%: 25-44 anos 15%: 45-64 anos 50%: >65 anos

SARS-COV

Metapneumovírus Descoberta 2000, família Pneumovirus muitas semelhanças VRS: transmissão, perfil epidemiológico, grupos de risco Expressão clínica semelhante Menor incidência doença respiratória trato inferior que VRS Resfriados e traqueítes em adultos, = VRS Dados brasileiros: 3-17% crianças hospitalizadas (bronquiolite, pneumonia)

Influenza Epidemias anuais Pandemias Gripe aviária

Influenza - circulação H5N1 Potencial ? Epidemias Pandemias

Influenza NOVAS DROGAS RESPOSTA IMUNE

*A/New York/55/2004(H3N2) Vacinação anual Influenza Drift Composição da vacina para o Hemisfério Sul, 2006. A/New Caledonia/20/99(H1N1) A/California/7/2004(H3N2)* B/Malaysia/2506/2004 *A/New York/55/2004(H3N2) Vacinação anual Influenza Drift Tipo / local / cepa / ano Composição da vacina para o Hemisfério Norte, 2005 -2006. A/New Caledonia/20/99(H1N1) A/California/7/2004(H3N2) B/Shanghai/361/2002

PANDEMIA 1918 1918-1920- “Gripe Espanhola”, -A(H1N1)disseminação rápida < 1 mês. 50 milhões de mortes, virulência? -Taunbenberger 2005, Nature vírus aviário -25% pop. mundial – sintomatologia clínica -autópsia, hemorragia pulmonar, jovens, evol. rápida ou 72hs.

Robert Webster Transmissão inter-espécies St. Jude’s Children’s Hospital in Memphis, 11000 cepas vírus influenza, 7000 aviários -1976-2006 Transmissão inter-espécies

Distribuição dos AS no Trato Respiratório H5N1 - AS2,3 AS2,3 AS2,6 Robert Webster – 205 caos humanos - clusters familiares Hiroshi Kida, Hokkaido University Japan ausência de casais infectados no mesmo cluster familiar receptor—alpha 2,3—> traquéia ? AS2,3 Epitélio pseudoestratificado ciliado: AS2,3 Epitélio escamoso: AS2,6 Matrosovich et al., PNAS, 2004

HPAI: FATOR DE PATOGENICIDADE SÍTIO DE CLIVAGEM = TROPISMO TECIDUAL = VIRULÊNCIA

Influenza – quadro clínico Período incubação: 1-3 dias, transmissão 24 hs pré-sintomas, 3-4 dias, até 7 dias. Início súbito de febre (> 38oC), tosse seca e sintomas gerais (mialgia, calafrios, dor de garganta e cefaléia) por 3-4 dias. Atípicos: oligossintomáticos -rinite e faringite - ou assintomáticos. Crianças: dor abdominal, vômitos, diarréia e complicações como crupe, bronquiolite e otite média aguda. Idosos: evolução insidiosa, febre baixa ou ausente, confusão mental e fraqueza. Pneumonia viral e pneumonia bacteriana secundaria são observadas mais frequentemente em idosos (> 65 anos), portadores de doença cardíaca ou pulmonar crônica, insuficiência renal, distúrbios metabólicos (diabetes), hemoglobinopatias, pacientes em imunossupressão e gestantes (segundo e terceiro trimestres). Bellei, Atualização Terapêutica 2003,

PNEUMONIA PRIMÁRIA SDRA – vírus Influenza Influenza –pneumonia PNEUMONIA PRIMÁRIA PNEUMONIA SECUNDÁRIA SDRA – vírus Influenza S. pneumoniae S. aureus H. influenzae

Resolução sintomas em 1 semana , tosse pode persistir INFLUENZA – Quadro clínico Resolução sintomas em 1 semana , tosse pode persistir Sintomatologia prolongada em imunodeprimidos Crianças – febre elevada, convulsões, otite média, brionquiolite, crupe Sinusite, exacerbação de DPOC, ICC, bronquite Pneumonia viral primária – 3-5 dias Penumonia bacteriana secundária - 5-10 dias S. Pneumoniae e estafilocócica mais frequentes.

H5N1 2004/2005 -Período incubação maior , 2-5 dias ou 8-17 dias -febre elevada, sint trato respiratório inferior, pneumonia viral primária -diarréia (aquosa), vômitos, dor abdominal -Encefalopatia isolada - inicial -dispnéia, insuficiência ventilatória, > pacientes 48hs suporte ventilatório -descompensação hemodinâmica, insuficiência renal -ínicio precoce antiviral – melhor evolucão -leucopenia, linfopenia (fator de risco) -fatalidade, 50-65%, > em < idade ? WHO comitee NEJM 29/9, 2005

Uso de antivirais - a discussão … Quais as drogas disponíveis ? Como saber quem está infectado ? Quem tratar ? Como tratar? Vamos usar para prevenir doença ? E a resistência ? Gripes Anuais – influenza humano Gripe Aviária Pandemia

Questões / Limitações Antiviral - pandemia Muitas Questões – poucas respostas: grande desafio Qual droga utilizar ? Como, profilaxia ou tratamento ? Grupos prioritários ? Quanto estará disponível ? Como distribuir ? Como treinar o uso ? Pandemia: ↓ gravidade, complicações, hospitalizações/ morte ? Administratação em até 48 horas Efeitos colaterais Resistência antiviral Alto custo (IN)

Influenza – adultos ambulatório VRS – crianças internadas

Influenza: Epidemias Anuais U.S. pop ~290 milloes Lab Teste Hospitalizados>200,000 (0.1% pop) ~10%-20% Infectados (29-59 millioes) Mortes ~36,000 (< 20%) ~50% Simtomaticos (15-30 millioes) Trat domiciliar

Tratamento Objetivos Drogas Amantadina Rimantadina Reducao de sintomas Recuperacao precoce Prevenir complicacoes Diminuir transmissao Drogas Amantadina Rimantadina *Oseltamivir - Tamiflu *Zanamivir AAS – S. Reye

Influenza NOVAS DROGAS RESPOSTA IMUNE amantadina

Hemaglutinina e Neuraminidase: seu papel na Replicação Viral

Antiviral- Influenza Humano 4 drogas eficácia semelhante– início tratamento em 48 horas, tratamento por 5 dias. Aprovado para crianças maiores de 1 ano. Inibidores Neuraminidase Flu A e Flu B ↓ duração sintomas em 1 dia ↓ excreção viral Diminuição complicaçoes, internação, uso de ATB. Amantadina – 100mg 2x dia Rimantadina -100mg 2x dia Oseltamivir – 75mg 2x dia Zanamivir – inalatório, 2x dia Profilaxia- mesmas doses, 1x dia. Aprovado para crianças maiores de 1 ano (exceto zanamivir, rimantadina). Domiciliar – 10 dias, sazonal 6-8 semanas oseltamivir – 70-90% eficácia prevenção de doença Ef colaterais e ajuste da dose Grávidas, Insuficiência Renal Amantadina – ef colaterais SNC , frequente Oseltamivir – menos 10% sint gastrointestinais. Bellei, in Atualização Terapêutica 2005

? s/ estudo placebo-controle, s/ report Impacto antiviral AM/RIM ZNV OSEL ↓ SINTOMAS Sim Prevenção complicação ? ↓ ATB 28% 24-40% ↓ Hosp ~50% Redução transmissão (30%) 60-70% ? ? s/ estudo placebo-controle, s/ report Hayden 2005

Antivirais – quando indicar influenza sazonal Janela imununológica- 15 dias entre a vacina e aumento dos títulos de anticorpos protetores Cepa vacinal diferente cepas circulantes (baixo match) Imunossuprimidos Pacientes com baixa resposta vacinal Idosos: 30% s/ resposta, desnutridos baixa resposta Bellei et al. Braz J Infect Dis 2006 Surtos em comunidades ou enfermarias de risco Profilaxia de contatos profissionais, familiares (não vacinados).

WHO – 17/03/2006 – H5N1 www.who.int/csr/disease/avian_influenza Tratamento: Ausência de estudos clínicos para julgar o benefício do tratamento portanto: Mesmas doses recomendadas H5N1, Estudos controlados são necessários, estudos com maiores doses são necessários. Profilaxia:75mg 7-10 dias (desde último dia de exposição). Prof saúde, prof avicultura : pré-exposição, pós-exposição ou curso prolongado Indivíduos em profilaxia manter vigilância de sintomas mesmo durante tratamento. www.who.int/csr/disease/avian_influenza

Antivirais - Perspectivas Oseltamivir Doses elevadas em gripe aviária 150-300 mg dia em estudo Períodos prolongados, 7, 10, 14 dias. Resistência- relatos H5N1 NEJM 2005 Resistência influenza humano 5-18% Oseltamivir - Uso de probenicid , em estudo Uso de drogas combinadas ? Amantadina + oseltamivir (SNC) ? peramivir + rimantadina Peramivir IM/EV 1 dose ef 10 dias Fludase , outros Zanamivir – inalatório , d. sistêmica, grávidas ?

Produção de Vacinas – Standard ovo embrionado produção mundial de vacinas, 300milhões doses ano, 1 ovo- 1 dose, mas 6 meses H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa, celular) Vacinas humana ? Aviária em uso

Pandemia Vacina MS e Instituto Butantan: Vacina anual é trivalente (3 cepas A(H1N1), A(H3N2), e B ), vacina pandêmica - monovalente. Não protege contra H5N1 . H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa, celular) Vacina Aviária em uso Produção tecnológica atual – 6 meses , … 4-5 meses  pode não estar disponível antes da primeira onda pandêmica 2 doses – garantir imunidade MS e Instituto Butantan: Construção de mais uma pequena planta para a produção da vacina monovalente H5N1: Estudos Pré-clínicos e Clínicos; Estudos de consistência da produção; Estudos com Al(OH)3 como adjuvante.

Vacina H5N1 N Engl J Med 2006;354:1343-51 Treanor et al NEJM 2006

Perspectivas Estudos vacinas contra H5N1- não se sabe se protegerão contra um vírus pandêmico quando ele aparecer. Tecnologia atual – vacina inativada – efetividade reduçao transmissao pessoa-pessoa ? Estratégias para melhorar imunogenecidade: Booster anual – incluir H5 na vacina anual Adjuvantes – aluminio efeito modesto ? MF59 - promissor Vias de administraçao – IM x Intradérmica Idosos – pouco imunogênico “Potencial de proteçao cruzada de anticorpos NA – H1N1 contra NA – H5N1”? -estudo em ratos – proteçao parcial . Treanor 2007

Obrigada ! Nancy Bellei Setor Vírus Respiratórios Infectologia –UNIFESP nbellei@uol.com.br