HOMOCISTEÍNA: COMO INTERPRETAR E QUAL O IMPACTO CLÍNICO NUTRICIONAL Profa Dra Paula Garcia Chiarello Curso de Nutrição e Metabolismo – FMRP-USP paulagc@fmrp.usp.br

HOMOCISTEÍNA Determinantes Valores de referência Quando determinar? Hcy e doença cardiovascular Histórico Modos de ação Avaliação do risco Rotina Clínica Tratamento paulagc@fmrp.usp.br

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DETERMINANTES Genéticos Fisiológicos Função e concentração Estilo de vida Doenças Medicamentos Função e concentração de folato e B12 Função Renal Função enzimática Homozigose mutação MTHFR 677 C T Creatinina plasmática Geralmente 25 uM mais alto paulagc@fmrp.usp.br

FATORES NÃO MODIFICÁVEIS Idade: concentração dobra entre infância e fase idosa Sexo: após puberdade é maior em homens (2,0 uM) Gestação: concentração média é menor paulagc@fmrp.usp.br J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006

FATORES MODIFICÁVEIS Ingestão de folato Fumo Ingestão de café paulagc@fmrp.usp.br J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006

CAUSAS Polimorfismos: CBS e MTHFR Deficiências na dieta (metionina e vitaminas) Estilo de vida: café, fumo e álcool Insuficiência renal Diabetes: avançada LES Medicamentos: metotrexato, sulfonamidas... paulagc@fmrp.usp.br

VALORES Referência: entre percentis 2,5 e 97,5 para indivíduos “sadios” – dificuldade na avaliação do estado nutricional (vitaminas) Dieta sem fortificação: até 15-20 uM Bom estado nutricional e estilo de vida saudável: até 12 uM Suplemento + estilo de vida: redução de 10 – 30% paulagc@fmrp.usp.br

RESULTADOS Uma única análise geralmente reflete a concentração média Alteração maior que 25-30% entre amostras coletadas de ocasiões diferentes: significativo Ausência de doença, tratamento médico ou mudança em estilo de vida: sem diferença em análises entre 1 a 3 anos paulagc@fmrp.usp.br

TESTE DE METIONINA Regulação de Hcy e efeitos fisiológicos Propósitos de Pesquisa Heterozigotos CBS - investigação Doença Cardiovascular Metabolismo de Hcy Valor de jejum normal - conc. variáveis 100mg de metionina/ Kg de peso: análise posterior entre 4 e 6 horas Poucos efeitos adversos Normal: aumento de 3x (até 5x) o valor de jejum paulagc@fmrp.usp.br

QUANDO DETERMINAR? Homocistinúria Risco para deficiência de folato e B12 Fator de risco para DCV Doença vascular oclusiva (arterial ou venosa) Diagnosticada Sob risco de desenvolvimento paulagc@fmrp.usp.br

HISTÓRICO Homocistinúria: alterações vasculares e aumento na incidência de eventos tromboembólicos McCully (1969): Teoria da Hcy para aterosclerose – população em geral 1. Aumento moderado: relação com doença oclusiva 2. Relação é dose-dependente e independente de outros fatores 3. Humanos: Hcy tem efeitos deletérios para função vascular e coagulação sanguínea paulagc@fmrp.usp.br

TEORIA DA HCY x DCV McCULLY (1969)  bebê com 7 1/2 semanas de vida com lesões arteriais sérias (anormalidade no metabolismo de cobalamina  homocisteinemia) 194 autópsias (vários graus de aterosclerose): 2/3 sem colesterol elevado, diabetes e HA 3/4 (com ou sem diabetes e HA) com colesterol < 200 mg/dL Wilcken e Wilcken (1976): primeiras evidências da relação HCY e DCV na população em geral paulagc@fmrp.usp.br

DANOS AO SISTEMA CARDIOVASCULAR Citotóxico à células endoteliais Promove oxidação de LDL Altera atividade de plaquetas Aumenta atividade pró-coagulante Aumenta síntese de colágeno Proliferação de células do músculo liso Maxwell, 2000 paulagc@fmrp.usp.br

FATOR DE RISCO Fator de risco guarda relação de associação com a doença em questão, mas não necessariamente relação de causa  A presença do fator de risco implica maior possibilidade de desenvolver determinada doença, porém sua ausência não exclui tal possibilidade Gebara et al., 1997 paulagc@fmrp.usp.br

RISCO Acúmulo de Hcy é fator de risco para doença oclusiva: Coração Cérebro Vasos periféricos Preditor da sobrevida em pacientes com doença arterial coronariana estável Relação de causa ainda sob investigação Altman, 2003 paulagc@fmrp.usp.br

Estado pró-inflamatório MODO DE AÇÃO Alteração nos mecanismos regulatórios vasomotores e de anticoagulação das células endoteliais Desordens vasculares via estresse oxidativo  Hcy Peroxidação de ácido araquidônico Expressão de TNF Estado pró-inflamatório meio vascular Isoprostanos F2 Ativação de plaquetas  CBS Altman, 2003 paulagc@fmrp.usp.br

tetrahidrobiopterina ÓXIDO NÍTRICO Estresse Oxidativo  Ácido Fólico Oxidação - Peroxinitrito NO sintase Falta de co-fatores tetrahidrobiopterina Produção de radicais  Disponibilidade de NO Clin Chem Lab Med, 41:1444, 2003 paulagc@fmrp.usp.br

HCY: FATOR CAUSAL? MTHFR 677CT é risco para hiperhcy, mas não para DCV Estudos com pouco poder estatístico Metanálise recente (11000 casos DCV e 13000 controles): TT aumentou o risco em 16%  Discrepância entre estudos prospectivos e retrospectivos População sadia no início – Hcy como preditor modesto Estudos recentes: há relação causal – Hcy é fator prognóstico em grupos sob risco aumentado para DCV  Faltam dados de estudos clínicos controlados Estudos de intervenção com vitaminas são poucos: diminui progressão de aterosclerose periférica e coronariana Perda de poder – programa de fortificação paulagc@fmrp.usp.br

AVALIAÇÃO DO RISCO Análise para população geral: não justificada População de risco: aumento de Hcy é marcador prognóstico para risco de novos eventos e mortalidade paulagc@fmrp.usp.br

Odds ratio para morte em cinco anos de acordo com Hcy sérica ajustada para idade, sexo, diabetes, hipertensão, hipercolesterolemia, fumo, albumina sérica e Hb Valor de referência para Hcy: 9,1 - 14,0 umol/L Porcentagens da população em estudo para cada categoria de Hcy sérica paulagc@fmrp.usp.br

HOMOCISTEÍNA, DCV E MORTALIDADE Clinical Chemistry 50:13–32 (2004) paulagc@fmrp.usp.br

CONCENTRAÇÃO DESEJÁVEL Experts sugerem valores < 10 uM: de 30 a 50% da população seria hiperhcy Aumento substancial em risco acima de 13 – 15uM Aguardar estudos sobre redução do risco com vitaminas paulagc@fmrp.usp.br

ROTINA CLÍNICA Não há recomendação para avaliação em população geral Pacientes jovens com DCV: medir hcy para excluir homocistinúria Pacientes com DCV e aqueles sob risco: prognóstico de eventos e mortalidade Com DCV e Hcy > 15uM: alto risco – tratamento e mudança em estilo de vida Hcy e  vitaminas: deficiência de vitamina em potencial paulagc@fmrp.usp.br

Como medir? Hcy sérica ou pós teste de sobrecarga de metionina Processamento rápido das amostras (<1h) Métodos enzimáticos ou imunoensaios (mais práticos que cromatografia) Padronização do método Valores normais: 5 – 15uM (12uM c/ fortificação) JACC Vol. 48, No. 5, 2006: 914–23 paulagc@fmrp.usp.br

TRATAMENTO Suplementos vitamínicos de rotina não recomendados Orientação para dietas ricas em folato e vitaminas do complexo B Para indivíduos sob risco: folato (0,5 – 5 mg) e B12 (0,5 a 1,0 mg) Objetivo: concentração < 10uM (indivíduos sob risco) JACC Vol. 48, No. 5, 2006: 914–23 paulagc@fmrp.usp.br

PESQUISA Estudos epidemiológicos e clínicos onde fatores de risco para DCV estão sendo analisados: medir também Hcy Estudos sobre a relação Hcy X DCV: analisar folato, vitamina B12 e creatinina paulagc@fmrp.usp.br

PÍLULA N J Wald, M R Law: combinação de drogas e vitaminas para prevenção de DV com mínimos efeitos adversos Metanálise: eficácia e efeitos adversos Riscos: LDL; pressão sanguínea; homocisteína; função plaquetária. Medidas: redução proporcional em doenças isquêmicas e derrames, anos de sobrevida e efeitos adversos BMJ VOLUME 326, 28, 2003 paulagc@fmrp.usp.br

Estatina: atorvastatin ou simvastatin Hipotensores: 3, em meia dose Ácido fólico: 0,8 mg Aspirina: 75 mg POLYPILL Resultados: Redução de eventos isquêmicos em 88% Redução em derrames em 80% Pessoas acima de 55 anos: 1/3 ganhariam 11 anos de vida sem eventos CV Sintomas apareceriam em 8 a 15% da população Recomendação: Para aqueles com DCV e todos os outros acima de 55 anos Estratégia de alta eficácia, sem efeitos colaterais BMJ VOLUME 326, 28, 2003 paulagc@fmrp.usp.br

FRUTAS E VEGETAIS Amostragem de todas as regiões da Grécia: 700 homens e 148 mulheres (com primeiro evento coronariano); 1078 controles pareados (sem suspeita DC) Questionário de frequência alimentar semanal Regressão logística múltipla: risco relativo para DC após exclusão de fatores de confusão Nutrition Journal 2003, 2:2 paulagc@fmrp.usp.br

FRUTAS E VEGETAIS O benefício da ingestão de frutas e vegetais aumenta com o número de porções ingeridas Quintil superior (> 5 frutas/dia): risco para DCV 72% menor, comparados com primeiro quintil (< 1 fruta/dia) Consumo de vegetais > 3 vezes por semana: risco menor em 70%, comparado aos que não consomem Cada porção de fruta/dia: redução de 10% no risco coronariano Nutrition Journal 2003, 2:2 paulagc@fmrp.usp.br

Hcy e DCV: hoje Relação de causa ainda não confirmada Avaliação de Hcy e suplementação vitamínica: apenas para indivíduos sob risco Espera por estudos clínicos maiores, que confirmem o efeito benéfico da Hcy controlada por vitaminas na DCV JACC Vol. 48, No. 5, 2006: 914–23 paulagc@fmrp.usp.br

Effect of Folic Acid and B Vitamins on Risk of Cardiovascular Events and Total Mortality Among Women at High Risk for Cardiovascular Disease Evidências anteriores: sem benefícios de vitaminas do complexo B em indivíduos com histórico de eventos cardiovasculares (efeitos seriam maiores em mulheres?) Mais de 5000 mulheres com e sem histórico de eventos 2,5 mg de ácido fólico, 50 mg de B6 e 1 mg de B12 Acompanhamento de mais de 7 anos Apesar de abaixar concentrações de homocisteína, a combinação de suplementos não foi capaz de diminuir número de eventos cardiovasculares paulagc@fmrp.usp.br JAMA, May 7, 2008—Vol 299, No. 17

Ainda uma preocupação? Determinação de rotina não recomendada para a população em geral Hcy alta em pacientes sob baixo risco CV: melhorar ingestão de folato SWISS MED WKLY 2006;136:745–756 paulagc@fmrp.usp.br

Ainda uma preocupação? Hcy alta em pacientes sob alto risco CV: Garantir controle dos fatores de risco clássicos Frutas + vegetais + atividade física Sem evidências para uso de suplementos Nova análise de homocisteína (critério clínico) SWISS MED WKLY 2006;136:745–756 paulagc@fmrp.usp.br

Hordaland Homocysteine Study Mais de 18000 indivíduos (92-93) e mais de 7000 (97-99) Consultas, questionários sobre estilo de vida e coletas de sangue Determinantes de Hcy e associações com várias doenças paulagc@fmrp.usp.br J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006

Determinantes Hordaland Study paulagc@fmrp.usp.br J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006

Hordaland Homocysteine Study Associações com pressão sanguínea e colesterol Hcy muda fatores de risco tradicionais? Hcy pode afetar função endotelial Fumo e atividade física Influência de estilo de vida paulagc@fmrp.usp.br J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006

Hordaland Homocysteine Study Café Ácido clorogênico e cafeína Outros por estilo de vida Folato, betaína e função renal não foram avaliados em detalhe nesta população paulagc@fmrp.usp.br J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006

Hordaland Homocysteine Study Associações com algumas situações clínicas paulagc@fmrp.usp.br J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006

Hordaland Homocysteine Study Conclusões Associação clara com várias doenças e condições clínicas Concentração normal? Riscos acima de 12-15uM Permanece a dúvida sobre a participação causal: sem justificativa para uso de vitaminas paulagc@fmrp.usp.br J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006

Hordaland Homocysteine Study Conclusões É marcador prognóstico para várias doenças crônicas Melhor conduta: adotar estilos de vida adequados paulagc@fmrp.usp.br J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006

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Benefícios maiores em trabalhos: Eficácia dos tratamentos para redução de homocisteína em risco cardiovascular: controvérsia continua Benefícios maiores em trabalhos: Períodos de seguimento mais longos (4 anos ou mais) Com maiores reduções em concentrações de Hcy Ausência de história prévia de derrame Em regiões sem fortificação de alimentos com ácido fólico paulagc@fmrp.usp.br

Epidemiologia Reversa DCV: principal causa de morte em hemodiálise Tradicionalmente: Fatores de risco tradicionais Fatores urêmicos Fatores ligados à hemodiálise Netherlands J Med, 2005, 63:376-381 paulagc@fmrp.usp.br

Epidemiologia Reversa - IMC Geral: IMC associado positivamente à mortalidade Em HD: IMC – correlação positiva com pré-albumina e colesterol Pré-albumina: melhor preditor de sobrevida IMC e colesterol: relação com bom estado nutricional! Netherlands J Med, 2005, 63:376-381 paulagc@fmrp.usp.br

Epidemiologia Reversa Colesterol Hipocolesterolemia: preditor de mortalidade em HD Baixos colesterol e albumina: marcadores de estado nutricional ruim Correlação negativa com proteína C-reativa Netherlands J Med, 2005, 63:376-381 paulagc@fmrp.usp.br

Epidemiologia Reversa Homocisteína Hcy baixa em HD: maior número de internações e mortalidade Correlação positiva com pré-albumina e creatinina Hcy é predominantemente ligada à albumina Outro significado em HD Netherlands J Med, 2005, 63:376-381 paulagc@fmrp.usp.br