Prof.Doutor José Cabeda Oncologia 2001/2002 Prof.Doutor José Cabeda

CANCRO: UMA DOENÇA GENÉTICA DE CÉLULAS SOMÁTICAS A origem genética dos tumores Proto-oncogenes e oncogenes Factores de crescimento Receptores para factores de crescimento Transdutores intracelulares de sinal Factores de transcrição nuclear Proteínas de controlo do ciclo celular Genes de Supressão tumoral Os carcinogénios como mutagénios Agentes virais na origem dos tumores Oncogenes virais Conversão de proto-oncogenes celulares em oncogenes Activação de proto-oncogenes Amplificação de proto-oncogene A "estatística" na origem dos tumores

Proto-oncogenes e Oncogenes Genes normais que depois de alterados por mutação originam um fenótipo tumoral Fazem parte do património genético de todos Oncogenes Gene resultante da alteração de um proto-oncogene, e que causa um fenótipo tumoral Fazem parte do património genético das células transformadas

Receptores para factores de crescimento

A GENÉTICA MOLECULAR EM HEMATO-ONCOLOGIA CANCRO: UMA DOENÇA GENÉTICA DE CÉLULAS SOMÁTICAS A origem genética dos tumores Proto-oncogenes e oncogenes Factores de crescimento Receptores para factores de crescimento Transdutores intracelulares de sinal Factores de transcrição nuclear Proteínas de controlo do ciclo celular Genes de Supressão tumoral Os carcinogénios como mutagénios Agentes virais na origem dos tumores Oncogenes virais Conversão de proto-oncogenes celulares em oncogenes Activação de proto-oncogenes Amplificação de proto-oncogene A "estatística" na origem dos tumores ANOMALIAS GENÉTICAS EM HEMATO-ONCOLOGIA Translocações cromossómicas em hemato-oncologia Translocações envolvendo genes das Ig ou TCR translocação t(8;14)(q24;q32) e o EBV A t(14;18) - BCL2/IgH Translocações que originam genes hibridos t(9;22) - bcr/abl t(15;17) - pml/rar Delecções cromossómicas em hemato-oncologia Mutações pontuais em hemato-oncologia mutações no gene p53 UTILIDADE CLÍNICA DA GENÉTICA MOLECULAR EM HEMATO-ONCOLOGIA Aprofundamento de conhecimentos Escolha de tratamentos específicos Monitorização da doença

Transdutores intracelulares de sinal

Factores de transcrição nuclear

Proteínas de controlo do ciclo celular (ciclinas) O ciclo celular é controlado por ciclinas (cdk), p53 e RB (entre outros factores) Permite uma sincronia entre o crescimento, duplicação de DNA e divisão nuclear Alterações nos genes das ciclinas podem originar fenótipo tumoral se: Ocorrer alteração da expressão de uma ou mais ciclinas se ocorrem mutações nas sequências codificantes dos genes que codificam as ciclinas, o p53 ou o RB

Genes de supressão tumoral Genes que suprimem o desenvolvimento de tumores Mutações germinais associadas com predisposição tumoral Fenótipo dominante, mas recessivo ao nível celular (a >parte) O fenótipo depende da inactivação da cópia normal do gene (ex. Retinoblastoma-gene RB, um regulador do ciclo celular) Fenótipo dominante (casos raros) O p53 é um estimulador da apoptose que funciona como tetrâmero. Uma diminuição da concentração causada por uma mutação heterózigótica inibe a formação de tetrâmeros, causando um fenótipo dominante.

Os carcinogéneos como mutagéneos Os mutagéneos são substâncias capazes de se interagirem com os ácidos nucleicos, modificnado-lhes propriedades Se as alterações genéticas resultantes ocorrerem em proto-oncogenes, genes de factores de crescimento, ou genes de supressão tumoral, o genótipo resultante pode ser tumoral

Conversão de proto-oncogenes celulares em oncogenes virais

Oncogenes virais

Activação e amplificação de proto-oncogenes

Translocações envolvendo os genes TCR e Ig

Linfoma de burkit t(8;14) - t(8;22) - t(8;2) Origina a expressão do c-myc nos linfócitos B

Linfomas foliculares e difusos Diagrama mostrando os cromossomas 14 e 18 normais, e os cromossomas resultantes da translocação t(14;18)(q32;q21), envolvendo os genes BCL-2 (18q21) e IgH (14q32).

Genes híbridos resultantes de translocações

Bcr/abl Os genes BCR e ABL normais, e as translocações que originam as proteínas p190 e p210 do gene quimera BCR-ABL. A proteína p210 é característica da CML, sendo a p190 a proteína BCR-ABL encontrada na maioria dos casos de ALL

pml/rar A localização cromossómica e estrutura normal dos genes PML e RARa, e a translocação t(15;17)(q22;21) que origina o gene quimera PML-RARA.