Hospedeiros Monoxênicos Heteroxênicos Crithidia Blastocrithidia Família Trypanosomatidae Hospedeiros Invertebrados Vertebrado/Planta Crithidia Blastocrithidia Leptomonas Herpetomonas Monoxênicos Formas encontradas no ciclo evolutivo Trypanosoma Leishmania Endotrypanum Phytomonas Heteroxênicos

Família Trypanosomatidae

GêneroTrypanosoma Ordem Kinetoplastida Família Trypanosomatidae tripanossomas de mamíferos Secção Stercoraria Salivaria Desenvolvimento vetor TD TD + GS Transmissão contaminativa inoculativa vetor fezes saliva subgênero Schizotrypanum - T. cruzi Trypanozoon - T. brucei Herpetosoma - T. rangeli Dutonella - T. vivax Megatrypanum - T. theileri Nannomonas - T.congolense Picnomonas - T. suis

Espécies de importância médica _______________________________ GêneroTrypanosoma Centenas de espécies em todo o mundo Grande variabilidade de HVs - mamíferos, aves, répteis e anfíbios - espécie-especificidade ou não Espécies de importância médica _______________________________ Humana Veterinária T. cruzi T. brucei (brucei) T. brucei gambiense T. evansi T. brucei rhodesiense T. vivax T. rangeli T. congolense

Trypanosoma __________________________________________ Espécies que infectam o homem e animais domésticos das Américas Espécie Hospedeiros Vetor Patologia Distribuição mamíferos Américas __________________________________________________ Humanos T. cruzi homem triatomíneos Doença de Chagas Central e do Sul silvestres HI sul da Am Norte domésticos T. rangeli homem triatomíneos NP Central e do Sul silvestres HI animais domésticos T. evansi domésticos mecânico mal de cadeiras Central e do Sul (cavalo,cão) (Surra) silvestres T. vivax bovinos mecânico Sul animais silvestres? (Nagana) T. theileri bovinos tabanídeos NP Cosmopolita HI

Trypanosoma cruzi Agente etiológico da Doença de Chagas Carlos Chagas, 1909 Identificou o parasita Ciclos HV e HI reservatórios patogenia

Doença de Chagas Epidemiologia América Latina T. cruzi Epidemiologia América Latina Endemia: México - Sul Agentina/Chile 16-18 milhões pessoas infectadas 100 milhões pessoas em áreas de risco Brasil Área endêmica Brasil: 1/4 território 8 milhões de pessoas infectadas MG,RS,GO,SE,BA 25 milhões de pessoas expostas ao risco de infecção Região amazônica: enzootia emergente?

Triatomíneos: vetores T. cruzi Triatomíneos: vetores Hemípteros Hematófagos - noturnos Família Reduvidiae Subfamília: Triatominae ovo - n1-n2-n3-n4-n5-adulto Hábitat: Silvestre, Peridomiciliar, domiciliar Espécies importantes no Brasil Gênero espécies Triatoma infestans, brasiliensis, sordida, pseudomaculata Rhodnius neglectus Panstrongylus megistus

T. cruzi -vetores

zoonose - antropozoonose Doença de Chagas T. cruzi zoonose - antropozoonose Ciclos de transmissão Ciclo silvestre (zoonose) - reservatórios silvestres gambá, tatú, roedores, tamanduá, preguiça, morcegos, macacos, etc Ciclo paradoméstico - animais domésticos (cão, gato, porcos) - homem Ciclo doméstico – homem - homem

Trypanosoma cruzi Epidemiologia Transmissão - Vetor T. cruzi Trypanosoma cruzi Epidemiologia Transmissão - Vetor - Transfusões de sangue - Congênita - transplantes - Acidentes de laboratório - Ingestão (cana/açaí)

Ciclo biológico T. cruzi Homem Hospedeiro invertebrado Reservatórios

T. cruzi T. cruzi Ciclo no vetor Tripomastigota sanguíneo diferenciação Epimastigota multiplicação metaciclogênese Tripomastigota metacíclico

Tripomastigota metacíclico

Doença de Chagas T. cruzi célula amastigotas Tripomastigotas sanguíneos célula

EPIMASTIGOTAS Culturas axênicas Prolina e glicose são moléculas envolvidas em mecanismos de diferenciação Estágios não infetantes Antígenos para diagnóstico GPI, GILP, GP

T. cruzi: adesão e invasão células Células fagocíticas: fagocitose clássica Células não fagocíticas: fagocitose induzida

____________________________________ T.cruzi Formas ____________________________________ Encontradas no vetor Epimastigota multiplicação no HI TD anterior e médio divisão binária simples não é infectante Tripomastigota metacíclico infectante para HV TD posterior não se multiplica fezes Encontradas no HV Amastigota intracelular diversos tipos céls multiplicação HD nucleadas Tripomastigota sangüíneo infectante para vetor sangue HD não se multiplica ________________________________________________________ T.cruzi Epimastigota Tripomastigota Amastigota

Trypanosoma cruzi amastigota epimastigota tripomastigota

TRIPOMASTIGOTAS Formas largas ou finas cepas? Penetração Trans-sialidase Não variação antigênica Biossíntese de ergosterol, esqualeno Glicoproteínas, peptídeos ?? Apoptoses ???

Trypanosoma cruzi Microscopia eletrônica de varredura Epimastigota tripomastigota Microscopia eletrônica de varredura

Interação T. cruzi-célula hospedeira Fagócito Células não fagocíticas macrófago epiteliais, musculares, nervosas penetração passiva penetração ativa fagocitose clássica fagocitose induzida

AMASTIGOTES Interferência na formação do vacúolo parasitóforo. Alteração dos lisossomos da célula hospedeira

Mecanismos de Patogenicidade T.cruzi Mecanismos de Patogenicidade Lesões na fase crônica são incompatíveis com o número de parasitas! Destruição células parasitadas pelo T. cruzi - Antígenos T. cruzi expressos membrana de células do HV Destruição células não parasitadas pelo T. cruzi - Antígenos T. cruzi “depositados” membrana - Autoimunidade ? - Antígenos T. cruzi e de células hospedeiros - reatividade cruzada

Mecanismos de Patogenicidade T.cruzi Mecanismos de Patogenicidade Resposta imune - inflamação - Fibrose Coração - redução da eficiência de contração: retenção sangue-megacárdio - lesões do sistema excito-condutor: arritmias Trato Gastrointestinal - destruição de neurônios dos plexos mioentéricos (parassinpático) - Esfíncteres em contração permanente (simpático) - Dificuldade de trânsito de alimentos/fezes - cárdia: acúmulo de alimentos - megaesôfago - reto-sigmóide: acúmulo de fezes - megacólon

Doença de Chagas T.cruzi Patogenia - Fase aguda Local de inoculação: Nenhum sinal ou Reação Inflamatória Local Chagoma de inoculação olho: Sinal de Romaña (edema bipalpebral Fase aguda: Fase multiplicação intensa do T. cruzi Período Pré-patente 7-15 dias Parasitemia elevada Imunossupressão - Ativação policlonal Acs IgM Período de Incubação: 1-3 semanas Sintomas - febre, astenia, cefaléia, mialgia, adenite Mortalidade:10% (> crianças e imunodeprimidos) - miocardite aguda - menigoencefalite aguda

Chagoma de inoculação (sinal de Romaña)

Doença de Chagas T.cruzi Patogenia - Fase crônica Quadros Clínicos isolado X resposta hospedeiro Variação geográfica (virulência/tropismo) (imunidade/genética?) Polimorfismo genético: linhagens Brasil Assintomático Sintomático 70% casos 30% casos Forma indeterminada Forma Cardíaca cardiopatia crônica (megacárdio) arritmias leves (crônica)- severas (morte súbita) Forma Digestiva - megaesofago - megacólon Forma Oligossintomática Forma Cardíaca + Digestiva

Doença de Chagas - Patogenia Forma cardíaca Formas digestiva e intestinal

Equilíbrio relação parasito-hospedeiro T.cruzi Doença de Chagas: Fase crônica Equilíbrio relação parasito-hospedeiro Parasitemia baixíssima - Parasita nunca é totalmente eliminado Resposta Imune Humoral Acs IgG anti Tripo sg - Opsonização: Mos ativados matam parasita - bloqueio da penetração - Lise Complemento, ADCC Resposta Imune Celular Células efetoras - T, NK, N Mecanismos de Escape Localização intracelular Imunessupressão fase aguda Escape do fagolisossoma para o citoplasma da célula Capping-shedding (remoção de Acs e C da superfície do parasita) Fatores interferem cascata complemento Indução de apoptose de células T Reagudização Imunossuprimidos

Diagnóstico T.cruzi Clínico: RX, ECG, etc - auxiliar Métodos diretos: detecção do parasita Métodos indiretos: detecção de Acs contra o parasita Fase Aguda: métodos diretos - esfregaço de sangue - gota espessa - xenodiagnóstico - hemocultura específicos pouco sensíveis Fase Crônica: - métodos indiretos: sorologia - métodos diretos: xenodiagnóstico, hemocultura, PCR

Doença de Chagas – Controle Controle vetorial Controle bancos sangue- transfusional Vacina???

Doença de Chagas – Controle de transmissão Vetorial

Doença de Chagas: Tratamento T.cruzi Doença de Chagas: Tratamento Benzonidazole (Rochagan) - em uso para tratamento nas fases aguda e crônica 5-6 mg/kg peso corporal (30-60 dias) - eficiência: fase aguda:>90% fase crônica:>60% problemas - efeitos colaterais - tratamento demorado - controle de cura