GENÉTICA DO CÂNCER Erlane Ribeiro - FMJ

Epidemiologia Principal causa de morte entre 45-60 anos Incidência no Brasil em 2003 (INCA) 126.290 mortes 402.190 casos novos Erlane Ribeiro - FMJ

DOENÇA GENÉTICA Padrão Familiar - 5% Câncer DOENÇA GENÉTICA Padrão Familiar - 5% Erlane Ribeiro - FMJ

Fatores genéticos Fatores epigenéticos Fatores ambientais Câncer Fatores genéticos Fatores epigenéticos Fatores ambientais Erlane Ribeiro - FMJ

Fatores ambientais fumo = 50 carcinógenos CA tireóide & acidente radioativo em Chernobyl CA cólon/reto & gordura saturada e carne vermelha Frutas/vegetais = agentes protetores CA mama & estrógenos exógenos ou endógenos Erlane Ribeiro - FMJ

Causas do câncer MUTAÇÃO Desenvolvimento Regulação Proliferação Erlane Ribeiro - FMJ

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Mudança da programação genética celular Alteração do crescimento e proliferação Desdiferenciação celular Instabilidade cromossômica Clonagem celular Mutação-agentes cancerígenos Erlane Ribeiro - FMJ

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Identificação de genes do câncer Análise de ligação de famílias Perdas cromossômicas associadas a genes supressores de tumores Erlane Ribeiro - FMJ

Câncer e síndromes Macrossomia Microdeleção Alteração de metilação Erlane Ribeiro - FMJ

Tipos de genes que causam câncer Reparo do DNA Oncogenes Supressores de Tumores Erlane Ribeiro - FMJ

Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral (break) Erlane Ribeiro - FMJ

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Crescimento e Proto-Oncogenes proliferação celular Perda ou mutação Transformação Maligna Perda ou mutação em gene de supressão tumoral Erlane Ribeiro - FMJ

PROTEÍNA CITOPLASMÁTICA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS (ras, abl, src) RECEPTOR FATOR DE CRESCIMENTO PROTEÍNAS NUCLEARES (myc) GENES DE Erlane Ribeiro - FMJ

Oncogenes Proto-oncogenes que sofreram mutação A maioria deles atua como mutação dominantes de ganho de função Causa alteração do ciclo celular Não ocorrem na linhagem germinativa Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral. Erlane Ribeiro - FMJ

Oncogenes Nucleares Translocação Inserção retroviral Ampliação do gene Erlane Ribeiro - FMJ

Mecanismo de ativação de proto-oncogenes Tipo de gene ativado Resultado Mutação reguladora Fatores de crescimento Aumento da expressão ou secreção Mutação estrutural Receptores de fator de crescimento, proteínas de transdução de sinal Autonomia de expressão Translocação, inserção retroviral, amplificação do gene Oncogenes nucleares Expressão excessiva Erlane Ribeiro - FMJ

Oncogenes Erlane Ribeiro - FMJ Fatores de crescimento HST Câncer de estômago 11q13 SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12 Receptores de fator de crescimento RET Neoplasia endócrina múltipla 10q Erb-A Leucemia promielocítica 17q11 Proteínas de transdução de sinal H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15 K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12 Abl Leucemia mielóide crônica, leucemia mielóide aguda 9q34 Fatores de transcrição N-myc Neuroblastoma, carcinoma pulmonar 2p24 MYB Melanoma maligno; linfoma; leucemia 6q22 Fos osteossarcoma 14q24 Erlane Ribeiro - FMJ

Genes de supressão tumoral Erlane Ribeiro - FMJ

Hipótese de Knudson Erlane Ribeiro - FMJ Nature Genetics  21, 163 - 167 (1999) Cancer-epigenetics comes of age Peter A Jones1 & Peter W Laird1 Erlane Ribeiro - FMJ

Genes de supressão tumoral Localização Câncer hereditário Câncer esporádico RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, esôfago, pulmão, osteossarcoma APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro, lifomas e leucemias, osteossarcoma VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal WT1 11p13 Tumor de Wilms p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, sarcomas Erlane Ribeiro - FMJ

Câncer de cólon Perda ou Mutação em 5p Perda CR. 18 Célula Normal Crescimento Celular Exagerado Adenoma I Mutação ras II III Gene Supressão tumoral DCC Carcinoma CR. 17 Supressão tumoral p53 Outras Perdas Metástase Erlane Ribeiro - FMJ

Melanoma familiar mutações de perda de função no gene supressor de tumor p16 mutações de ganho de função no alvo de p16 proto-oncogene cdk4 perda do controle do ciclo celular (via Rb). Erlane Ribeiro - FMJ

Retinoblastoma 1:20.000 nascimentos locus RB1 está em 13q14 penetrância é 90% Erlane Ribeiro - FMJ

Retinoblastoma Hereditário Esporádico 60% Início tardio Unilateral 40% Início precoce Múltiplo Bilateral 15% unilateral Risco 2º tumor (400 vezes maior de desenvolver tumores mesenquimais - sarcomas osteogênicos, fibrossarcomas e melanomas) Esporádico 60% Início tardio Unilateral Únicos Erlane Ribeiro - FMJ

Genes do câncer de mama BRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário familiar Câncer de mama familiar PTEN ou MMAC1 10q23 Doença de Cowden (câncer de mama e tireóide) AT 11q22 Ataxia - telangiectasia Erlane Ribeiro - FMJ

gene RET codifica um receptor de tirosina cinase - migração celular da crista neural atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de transdução = proliferação celular. mutações de perda de função no proto-oncogene RET = doença de Hirschsprung. carcinoma tireoidiano papilar não herdado. mutações do gene com ganho de função na linhagem germinativa pode levar a 3 tipos diferentes de câncer herdado, dependendo do tipo e localização da mutação MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia paratireoideana, feocromocitoma e tumor de supra-renal) MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com neuromas múltiplos de mucosa) carcinoma tireoideano medular familiar Erlane Ribeiro - FMJ

Genes de reparo do DNA instabilidade genômica mutações podem afetar as vias de regulação do crescimento e diferenciação celular susceptibilidade a quebras cromossômicas induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos agentes químicos. Erlane Ribeiro - FMJ

Genes de reparo do DNA ataxia-telangiectasia anemia de Fanconi síndrome de Bloom xeroderma pigmentoso Erlane Ribeiro - FMJ

Metilação e câncer Genes supressores de tumores silenciados pela hipermetilação da região promotora Oncogenes ativados pela hipometilação Instabilidade cromossômica devido a hipometilação de regiões não promotoras como DNA centromérico Ativação da transcrição de genes associados por hipometilação de determinados loci Erlane Ribeiro - FMJ

Alterações epigenéticas e câncer Silêncio transcricional de genes supressores tumorais pela hipermetilação e desacetilação de histonas na região promotora Hipometilação genômica global Perda de eventos imprintados Falta epigenética da regressão de parasitas imtragenômicos Aparente defeito genético nos genes relacionados com a cromatina Erlane Ribeiro - FMJ

Alteração cromossômica/ molecular em câncer Erlane Ribeiro - FMJ

Genotipagem de tumores Doença mínima Tratamento farmacológico Eficiência Fatores adversos Erlane Ribeiro - FMJ

LMC - diagnóstico Hematológico Citogenético – FISH Molecular – BCR-ABL Erlane Ribeiro - FMJ

Painting 9;22 Erlane Ribeiro - FMJ

FISH BCR-ABL Erlane Ribeiro - FMJ

CGH em câncer de mama Erlane Ribeiro - FMJ

Mamaprint Microarrays 70 genes-1900 probes Erlane Ribeiro - FMJ

Amplificação HER2/neu – ca. de mama Erlane Ribeiro - FMJ

Triagem de pessoas com predisposição genética para o câncer importante para a prevenção da doença devem ser realizados por laboratório especializado o médico que solicita o exame deve saber interpretá-lo deve ser realizado após informação e conhecimento prévio do paciente o teste deve ser seguido de aconselhamento o paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre o exame o resultado do exame deve ser sigiloso. Erlane Ribeiro - FMJ

Tratamento Proteína que cresce no câncer cura lesão de medula espinhal Vacina cancer de útero Imunovacina Erlane Ribeiro - FMJ

Dilemas éticos Todas os indivíduos devem ser testados? Qual a percentagem de erro do teste? O teste positivo significa que o indivíduo desenvolverá a doença? Em que idade? Quais as repercussões psicológicas do teste? As cirurgias mutilantes profiláticas devem ser realizadas? Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver a doença? Qual a conseqüência de um teste positivo para os familiares do indivíduo testado? Os testes devem ser feito com um código de números ou pseudônimos? Erlane Ribeiro - FMJ

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Sugestão www.gbeth.org.br Erlane Ribeiro - FMJ