Hiperplasia congênita da supra-renal (bloqueio da 21-hidroxilase) CASO CLÍNICO: Hiperplasia congênita da supra-renal (bloqueio da 21-hidroxilase) Apresentação: Johnny Emanuel Coordenação: Paulo R. Margotto Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF www.paulomargotto.com.br Brasília, 10/8/2011

HD Johnny Emanuel ESCS!

Mãe de 43 anos, admitida na CO do HRAS dia 21/06/2011 com o diagnóstico de amniorrexe prematura às 21h30 IG de 37 semanas, DUM = 06/10/10 G2 P0 C1 A0 (cesárea prévia há 5 anos) Fez 5 consultas de pré-natal com sorologias para Hep B/C e HIV e VDRL negativos em trimestre desconhecido Tipagem sanguínea: A Rh (+)

Parto cesárea por bolsa rota há 14 horas RN nascido vivo às 0h50 de 22/06 Apgar 1º / 5º min: 7/8 RN nascido com cianose central e obstrução nasal leve necessitando de reanimação por VPP sob máscara Peso 2.885g, Comprimento: 48 cm PC: 35cm

Criança com cianose central e obstrução nasal leve, taquipneica Ausculta Pulmonar: Roncos em ambos hemitóraces Ausculta Cardíaca: “OK” Abdome: Flácido, 2A 1V Sexo indefinido, anus aparentemente perfurado

Feito credê, kanakion Colocada em berço aquecido Necessitou de permanecer com oxigênio sob máscara, 5L/min devido a desconforto respiratório transitório Solicitado Rx tórax

RN corada, reativa ao exame, boca seca, acianótica, anictérica, FA aberta e normotensa, eupneica AR: MV+, sem ruídos ou desconforto. FR: 49 ACV: RCR, 2T, BNF sem sopros. FC: 125 Abdome: Globoso, algo distendido, RHA+, umbigo, 2A e 1V. Genitália: Grandes lábios proeminentes, com pequenos lábios fundidos, clitóris hipertrofiado, não palpado gônadas, uretra aparentemente estreita Ânus pérvio, ortolani negativo.

Distúrbio de Diferenciação Sexual Genitália Ambígua Recém Nascido a Termo, Peso Adequado para a Idade Gestacional Distúrbio de Diferenciação Sexual Genitália Ambígua

Distúrbio de Diferenciação Sexual (DDS) Genitália que não é possível definir um sexo fenotípico (genitália ambígua) ou Discordância do sexo cariotípico com o sexo fenotípico Pode ser uma emergência clínica Tem importante impacto psico-social

Critérios de definição de genitália ambígua Genitália de aparente aspecto masculino: Genitália de aparente aspecto feminino: Gônadas não-palpáveis; Tamanho peniano esticado abaixo de -2,5DP da média de tamanho peniano normal para a idade Diâmetro clitoriano superior a 6 mm; Gônada palpável em saliência labioescrotal; Gônadas com maior diâmetro inferior a 8 mm; Fusão labial posterior; Massa inguinal que possa corresponder a testículos. Presença de massa inguinal que poderá corresponder ao útero e trompas rudimentares; Hipospádia.

Diferenciação Sexual Normal Formação da gônada bipotencial e desenvolvimento dos ductos de Miller e de Wolff Diferenciação gonadal Há a tendência intrínseca de desenvolvimento ovariano Desenvolvimento da genitália interna Desenvolvimento do ductos correspondentes ao sexo (Miller  ; Wolff  ) Desenvolvimento da genitália externa Ação androgênica ou não

Distúrbio de Diferenciação Sexual Pode ser devido a: Distúrbios genéticos Distúrbios endócrinos Distúrbios embriopáticos Padrões básicos de DDS: Criança XX virilizada Criança XY pouco virilizada Alterações cromossômicas/genéticas diversas

Conduta Inicial no DDS Manutenção do paciente Dosagem de eletrólitos e glicemia com correção se necessário Devido a alta incidência de Hiperplasia Adrenal Congênita, caso haja alguma anormalidade deve-se considerar uso de hidrocortisona Conversa com a família sobre a criança e iniciar o planejamento de decisão do gênero

Conduta Inicial no DDS Investigação: Anamnese Exame físico Cariótipo Gônada Falo Abertura uretral Outras anomalias causadas por DDS sindrômico Cariótipo Dosagens hormonais como 17-OH-progesterona e outros a depender da suspeita

Diagnóstico diferencial de DDS Cariótipo XX Distúrbios da determinação gonadal Hermafroditismo verdadeiro Disgenesia gonadal pura tipo XX Homem XX Distúrbios da diferenciação sexual feminina Hiperplasia congênita de supra-renais (95%) Deficiência de aromatase Andrógenos maternos ingeridos e/ou produzidos Idiopática

Diagnóstico diferencial de DDS Cariótipo XY Distúrbios da determinação gonadal Hermafroditismo verdadeiro Disgenesia gonadal mista Disgenesia gonadal pura XY Disgenesia testicular Síndrome da regressão testicular Agenesia ou Hipogenesia de células de Leydig

Diagnóstico diferencial de DDS Cariótipo XY Distúrbios da função testicular Deficiência ou anormalidade de LH ou de seu receptor Síndrome da persistência dos ductos de Müller Defeitos de síntese de Testosterona Distúrbios dos tecidos-alvo dependentes de andrógenos Deficiência de 5α redutase tipo 2 (SRD5A2) Síndrome da insensibilidade androgênica (AIS) Idiopática

Diagnóstico diferencial de DDS Mosaicismos Hermafroditismo verdadeiro Disgenesia gonadal mista Aneuploidias Síndrome de Klinefelter e suas variantes Síndrome de Turner e suas variantes

Abordagem da criança com DDS da acordo com a gônadas Gônadas palpáveis bilateralmente Gônadas não palpáveis Uma gônada palpável Diagnóstico mais provável  HAC 46,XX ou mosaicismos 46,XY AMH alto  IPA ou Idiopático Esteróides séricos Estímulo com hCG e AMH Aumentados Normais HV ou Homem XX AMH normal ou aumentado AMH baixo  Deficiência da conv periférica T  DHT 46,XY 46,XX Deficiência na síntese de T HAC Cariótipo Variável HV, DGM ou PHM Virilização Materna ou deficiência de aromatase Biópisa Gonadal

Condutas terapêuticas A questão primordial é a determinação do sexo social Equipe multidisciplinar Escolha precoce com risco de inadequação futura X Escolha tardia com participação da criança Deve se buscar o máximo possível a função sexual satisfatória, a fertilidade e o aspecto cosmético nessa ordem de importância

Condutas Terapêuticas Cirurgia reconstrutora da genitália Depende da avaliação cuidadosa das estruturas presentes, visando uma técnica cirúrgica reconstrutiva mais simples A construção de genitália externa masculina funcionante atualmente é impossível Gonadectomia é necessária em casos que a degeneração maligna é frequente Reposição hormonal pertinente Indução puberal adolescente com gônadas não funcionantes

Introduzido NAN 1 complementar Solicitado parecer para genética, respondido no mesmo dia Exame físico genital: falus de +/- 1,5cm, eminências lábioescrotais pigmentadas aparentemente fusionadas de forma parcial, orifício uretral visível, gônadas não palpadas, ânus tópico. Demais aspectos do exame físico dentro da normalidade HD: DDS

Condutas sugeridas: Não registrar a criança até exames ficarem prontos Solicitado cariótipo Dosar glicose, Na+, K+, Cl- Realizar o teste de triagem neonatal expandido (com teste para Hiperplasia adrenal congênita) Marcar consulta com a Endocrinologia Não dar alta até investigação completa Realizar USG pélvica

Criança evoluiu bem, sugando ao seio materno, aceitando a dieta complementar porém com perda ponderal Detectado um sopro sistólico ao exame físico dia 25/06, sendo solicitado ecocardiograma Ecocardiograma realizado dia 25/06 com laudo de Forame Oval patente e Insuficiência Aórtica discreta

Evolução Dia 27/06 foi colhido sangue para Glicemia e eletrólitos Gasometria Teste de triagem neonatal Cariótipo No mesmo dia foi encaminhada para realização de USG renal e pélvico

Glicemia: 68mg/dL Na+ 159, K+ 5,7; Cl- 103 Gasometria venosa: pH: 7,368; pCO2: 33,4; pO2: 54,9 Hct: 41,4%; Hb 12,2; sO2: 94,4% Na+ 153,7; K+ 3,13, Cl- 112 USG Renal e pélvica: Rins normais, bexiga pouco repleta, estrutura tubular com “eco central” retrovesical, sugestiva de ‘útero’ porém, de avaliação prejudicada devido a pouca repleção da bexiga

Evolução Dia 28/06 foi avaliada pela genética que calculou o ânion gap em 21,9; e solicitou parecer da endocrinopediatria. Parecer respondido no mesmo dia Diagnóstico: “DSD” Orientações: Dosagens séricas de 17-OH-progesterona, DHEA, S-DHEA, LH, FSH, Testosterona, diidrotestosterona e estradiol. Retorno ao ambulatório de endocrino em 10 dias com resultados

Evolução Evoluiu com perda ponderal até dia 28/06, quando então passou a alternar dias de aumento e perda de peso com progressivo e lento ganho ponderal, sem modificações no exame físico e sempre sugando satisfatoriamente.

Evolução Dia 05/07 foi avaliada pela endocrinologia que recebendo o resultado da triagem neonatal que deu alterado apenas a 17-OH-progesterona, considerou o quadro compatível com Hiperplasia adrenal congênita e orientou a prescrição de hidrocortisona Dia 07/07 avaliada pela genética que recebeu o resultado do cariótipo: 46,XX; e manteve a conduta

Evolução No dia 07/07 à noite apresentou desidratação intensa e foram recebidas dosagens séricas de eletrólitos com K+ de 8,6 e Na+ de 114. Encaminhada à UTI e iniciada hidrocortisona em dose de ataque, solução de glico-insulina e reposição volêmica vigorosa. Realizada gasometria arterial: pH 7,48, pCO2 21,4; pO2 48,2; SO2 93,4%; HCO3 18,9; BE: -8,3;

Evolução Após medidas iniciais realizadas novas dosagens de eletrólitos com resultados: K+ de 4,6 e Na+ de 118. RN melhorou da desidratação, mas não totalmente e com diurese aumentada necessitou de várias fases rápidas. Dia 09/07 estabilizou-se

Evolução Voltou a evoluir bem, sugando ao seio, porém sempre com ganho ponderal lento. Eletrólitos dia 12/07: Na+ 136; K+ 4,9 Eletrólitos dia 15/07: Na+ 133; K+ 5,5 Dia 20/07 recebidas as dosagens sérica de 17-OH-progesterona (4900 ng/dL, N=17 a 204) e da androstenediona (> 10 ng/ml, N=0,9 a 4,6) Após mais ganho ponderal recebeu alta em reposição de glico e mineralocorticóide.

Durante a internação foram ajustadas as doses dos medicamentos: Dia 31/07 foi reinternada com hipoatividade e sonolência sem nenhum outro sintoma associado Estava em uso de 0,03mg/kg/dia de FlorinefR e 18 mg/m2/dia de hidrocortisona Durante a internação foram ajustadas as doses dos medicamentos: FlorinefR 2 cps/dia Hidrocortisona 40 mg/m2/dia

Hiperplasia Adrenal Congênita Crise perdedora de Sal

Hiperplasia Adrenal Congênita - HAC Desordem autossômica recessiva na esteroidogênege no córtex adrenal levando a uma deficiência de CORTISOL Sinônimo: síndrome androgenital A incidência varia entre etnias, entre locais e entre os tipos de HAC HAC clássica: 6,7/100.000 no mundo, maior entre esquimós Yupic do Alasca 357/100.000 HAC não-clássica: 1000/100.000 no mundo, maior entre judeus Ashkenazi e eslavos

Eixo Hipotálamo-hipófise normal Desmolase Mineralocorticóides Glicocorticóides Esteróides Sexuais Adrenalina Principal produto adrenal responsável pelo feedback negativo sobre a liberação de CRH e ACTH

Fisiopatologia A deficiência pode acontecer em todas as enzimas: Desmolase A deficiência pode acontecer em todas as enzimas: 21-Hidroxilase ou CYP21A2 (95% dos casos) 11-β-hidroxilase ou CYP11B1(5% dos casos) 17-β-hidroxilase + 17,20-liase ou CYP17 (raro) 3-β-hidroxisteróide-desidrogenase Desmolase, entre outras mais raras A deficiência pode ser incompleta Formas heterozigotas normal-defeito são assintomáticos Formas heterozigotas defeito1-defeito2 tem graus variados de doença Poder Mineralocorticóide

Tipos clínicos de HAC Clássica Perdedora de sal (atividade zero da CYP21) Não perdedora de sal ou virilizante simples (alguma atividade residual da CYP21) Não clássica ( pouca atividade da CYP21) Deficiência das outras enzimas

Clássica Virilizante simples: Manifestações do hiperandrogenismo RN femininos com DDS RN masculinos assintomáticos ou com aumento peniano e hiperpigmentação escrotal Pequena atividade da CYP21 suficiente para biossíntese de aldosterona Crescimento linear aumentado durante a infância, porém adultos menores que potencial genético

Clássica Perdedora de Sal Hiperandrogenismo igual à forma virilizante simples Atividade da CYP21 insuficiente para produzir aldosterona RN apresentam “crise perdedora de sal” devido a baixa atividade da aldosterona

Não clássica Assintomáticos ao nascimento Sinais de hiperandrogenismo tardio Meninas: Aumento clitoriano Pubarca precoce, acne refratária Ciclos anovolatórios, ciclos irregulares, amenorréia Meninos: Pubarca precoce, aumento peniano Acne refratária

Formas raras Na deficiência de CYP11B1 ou CYP17 há acúmulo de Deoxicorticosterona e/ou 11-Deoxicortisol (composto S) que apresentam ação mineralocorticóide Na deficiência de CYP11B1 há também hiperandrogenismo similar à deficiência de CYP21

↓ Aldosterona ↓ Cortisol ↑ Mineralocorticóide Retenção de K, diurese excessiva de Na/Cl Diarréia e vômitos “Crise Perdedora de Sal” ↓ Aldosterona Hipoglicemia Alteração do tono vascular/hipotensão Desidratação Acidose Metabólica Déficit pondoestatural ↓ Cortisol Diurese excessiva de K Retenção salina Hipertensão secundária ↑ Mineralocorticóide

Resumo das formas de HAC

Diagnóstico Laboratorial A alteração bioquímica mais característica é a a elevação da 17-OH-progesterona Níveis acima de 5000ng/dL são característicos das formas clássicas. (Pcte: 4900) Para a avaliação da ação mineralocorticóide, a atividade da renina plasmática deve ser mensurada

Diagnóstico Laboratorial Nas formas não clássicas, os valores basais da 17- OHP podem não estar elevados o suficiente para o diagnóstico Então usa-se o teste de estímulo de ACTH, dosando- se a 17-OHP 0 e 60 min após injeção IV de ACTH. Níveis acima de 500ng/dL basal ou 1000 ng/dL em 60 minutos são os pontos de corte Para a deficiência de CYP11B1, os níveis de 11- desoxicortisol e 11-desoxicorticosterona e de andrôgenos [DHEA(-S), androstenediona] estão aumentados

Tratamento Crise de perda de sal Reposição volêmica agressiva Administração de hidrocortisona 50mg/m2 de superfície corporal, em bolus e a mesma dose por dia dividindo em 4 ou 6 vezes(4/4-6/6h) Reposição mineralocorticóide com 9-α-fludrocortisona (Florinefe) 0,05 a 0,1 mg/dia Acrescentar NaCl à dieta em crianças pequenas

Tratamento Manutenção Reposição de glicocorticóide indefinidamente, evitando a hiperestimulação adrenal Hidrocortisona 10 a 25mg/m2 Menos interferência no crescimento Indisponibilidade forma oral exceto manipulando Prednisona/prednisolona 4-5 mg/m2 Mais comercialmente disponível Uso aceito amplamente para pós-púberes

Tratamento Em caso de stress, deve ser aumentada a dose do glicocorticóide Paciente deve receber do médico e sempre levar consigo uma carta de urgência avisando da doença e da necessidade desse aumento

Tratamento A correção cirúrgica inicial (clitoroplastia e introitoplastia) deve acontecer até cerca de 24 meses, para evitar prejuízos à identidade sexual. Algumas vezes, principalmente se houver algum grau de hipoplasia vaginal, há necessidade de novas intervenções cirúrgicas, na época da puberdade.

Acompanhamento Consultas periódicas verificando crescimento do clitóris e pênis e aparecimento/aumento de pilificação pubiana, que podem indicar excesso de produção de andrógenos. O crescimento em altura deve ser mantido dentro dos padrões normais para a idade e padrão familiar Excesso de glicocorticóide diminui a velocidade de crescimento e a falta aumenta Controle com exames complementares 17-OHP, androstenediona a cada três a seis meses idade óssea anualmente.

Prognóstico Ótimo prognóstico se detectada e tratada precocemente, sem alterações significativas de fertilidade, altura final, desenvolvimento puberal e psicossexual No sexo feminino o sucesso da reconstrução cirúrgica influencia bastante esse prognóstica O diagnóstico tardio ou o tratamento irregular, pode levar a alteração da idade óssea, baixa estatura final e virilização, com distúrbios menstruais e de fertilidade.

Informações adicionais No teste do pezinho ampliado há a triagem para a HAC por deficiência de CYP21 Em gestação de risco pode se realizar a biópsia de vilo corial após a 10ª semana de gestação visando determinar o sexo e estudar o gene possível de ser defeituoso (CYP21) O tratamento pré-natal é a dexametasona do diagnóstico da gestação até o resultado da biópsia de vilo corial e após apenas para as meninas afetadas

Gadelha, MM; Margotto, PR; Barbosa, ME Gadelha, MM; Margotto, PR; Barbosa, ME. Distúrbios do desenvolvimento sexual e hiperplasia congênita de supra-renal in Assistência ao recém-nascido de risco, ESC, Brasília, 2011, no prelo Damiani D et al. Genitália Ambígua: Diagnóstico Diferencial e Conduta. Arq Bras Endocrinol Metab 2001;45/1:37-48 UpToDate, Waltham, MA, 2011.

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