Hepatites Virais (A-E) (muitas figuras obtidas do CDC, de Linda Stannard e da home page de Derek Wong) http://www.medicinenet.com/hepatitis_pictures_slideshow/article.htm

Tipos de Hepatites A B C D E deprimidos Fonte de fezes sangue/ sangue/ virus Via de fecal-oral percutânea percutânea percutânea fecal-oral transmissão permucosa permucosa permucosa em imuno- deprimidos Cronicidade não sim sim sim Prevenção pre/pos- pre/pos- teste de doadores modif. de comportam. pre/pos- Tratamento de água exposição exposição Exposição modif. de comportam.

Vírus da Hepatite A (HAV) – Histórico - Icterícia epidêmica- 400 a.C. “ “ associado a uso de agulhas- séc. XX Vacinas contra Febre amarela - II Guerra Mundial Anos 40- ligação entre vírus x hepatites 1947 MacCallum => incubação curta => HAV (18-37 dias) => “ longa => HBV (50-180 dias) HAV visto por ME em 1973 PJ Provost (1979) =>multiplicação in vitro

Vírus da Hepatite A (VHA; HAV) - Membro da família Picornaviridae (picorna=>RNA pequeno) - Gênero Hepatovirus - simetria icosaédrica (27-32 nm) - RNA (+) fs - não envelopados > 13 Gêneros, entre eles: Hepatovirus (Hepatite A) outros: Enterovírus (Polio, Coxsackie, Entero) Rinovírus (resfriados) Aftovírus (Febre Aftosa)

Filogenia HAV X Wang et al. Nature 000, 1-4 (2014) doi:10.1038/nature13806

Overall structure. X Wang et al. Nature 000, 1-4 (2014) doi:10.1038/nature13806

O HAV é muito estável em relação à temperatura e pH. X Wang et al. Nature 000, 1-4 (2014) doi:10.1038/nature13806

http://www.ibibiobase.com/projects/hepatitis/hepatitis-aA.htm

O receptor do vírus da Hepatite A (HAV) Nome oficial: hepatitis A virus cellular receptor 1 ou HAVCR1 Fonte: HGNC:HGNC:17866 Outros nomes: CD365, HAVCR, HAVCR-1, "T-cell immunoglobulin mucin family member 1", TIM-1, TIM1, TIMD1 TIM; KIM1; TIM1; CD365; HAVCR; KIM-1; TIM-1; TIMD1; TIMD-1; HAVCR-1 Receptor de membrana para HAV e TIMD4. Obs: Esta proteína pode estar envolvida na moderação de asma e doenças alérgicas! Contém um alelo com uma sequencia de aminoácidos (MTTVP), que confere proteção contra atopia em pessoas soropositivas para HAV. .

REPLICAÇÃO HAV (genoma RNA fs +, nús) Teach America Corporation Virology Series 2000 Exocitose ou lise celular Adsorção CD365 Penetração Membrana Desencapsidamento RNA (+) Síntese Proteínas Replicação Montagem (inclusão? ) RNA (-) Núcleo Multiplication - 4

Hepatite A – Transmissão Via fecal-oral (contato direto/indireto, fômites) Contaminação de águas Frutos do mar em águas poluídas Sistema de esgotos deficientes Verduras e alimentos não apropriadamente lavados

Hepatite A Patogenia: Entrada via oral - Replicação no fígado – vírus nos dutos biliares - intestino Virus no sangue e fezes 10-12 dias após a infecção Excreção viral tende a terminar com o surgimento de anticorpos, mas pode persistir por até 3 semanas após o aparecimento dos sinais

Hepatite A Características clínicas: - período de incubação 3-5 semanas mais leve do que Hepatite B infecções assintomáticas comuns, especialmente em crianças até 6 anos (70%) adultos (em particular gestantes) doença severa convalescença pode ser prolongada não há casos crônicos Complicações: Hepatite fulminante = rara (0.1% dos casos)

Hepatite A Características clínicas: - período de incubação 15-50 dias (média 30 dias) Febre, mal-estar, náusea, vômitos, desconforto abdominal, Urina escura (colúria), fezes claras (acolia fecal), icterícia. Raros: mialgia, prurido, diarréia, artralgia, exantemas Não há cronicidade Convalescença pode ser prolongada –pode durar até 6 meses com disseminação de vírus (recidivante ou polifásica). Laboratório: - Bilirrubina - Aspartato-aminotransferase ( AST) - Alçanina-aminotansferase (ALT) Complicações: Hepatite fulminante = rara (0.1% dos casos)

http://www.medicinenet.com/hepatitis_pictures_slideshow/article.htm

Hepatite A IgG anti-HAV ALT IgM anti-HAV 1 2 3 4 5 6 12 24 sinais ALT viremia HAV Fecal IgM anti-HAV 1 2 3 4 5 6 12 24 Infecção Meses após exposição

Hepatite A - Características Clínicas Incubação: Média 30 dias (15-50 dias) Icterícia por <6 anos, <10% faixa etária: 6-14 anos, 40%-50% >14 anos, 70%-80% Complicações: Hepatite Fulminante Colestática Recidivante Sequelas crônicas: Nenhuma

Hepatite A - Características Clínicas Incubação 28 dias (~ 15-50 dias) Doença sem sinais patognomônicos Probabil. de doença sintomática diretamente relacionada à idade Crianças geralmente assintomáticas; adultos sintomáticos

Hepatite A Características Clínicas Doença usualmente não dura > 2 meses Entretanto: 10%–15% pacientes tem sinais prolongados ou de relapso que podem durar até 6 meses.

Diagnóstico de Hepatite A : Detecção de anticorpos contra o vírus: Anti-HAV IgM anti-HAV Infecção recente +/- + Infec. passada ou vacinação + - Sem contato - -

Hepatite A - Diagnóstico Suspeita de Hepatite A Solicitar IGM anti-HAV IgM + IgM – Hepatite Solicitar A aguda sorologia para HBC e HCV

Hepatite A Epidemiologia É a mais comum das hepatites virais endêmica na maioria dos países => 1,4milhões de casos/ano declinando nos países desenvolvidos associada a baixas condições de sanitarismo alta incidência em populações economicamente mais pobres (pode chegar a 100%) Brasil ~7000 casos/ano Sul e Sudeste: prevalência 35 a 37 % entre 9 -19 anos Norte, Nordeste e Centro Oeste: 56 a 67%

Hepatite A Epidemiologia Seis genótipos (I a VI) Seis sub-genótipos (IA, IB, IIA, IIB, IIIA, and IIIB) (Robertson et al. 1992, Lu et al. 2004). Brasil: IA mais comum, mas há IB. (dos Santos et al 2008) Há diferenças geográficas na distribuição mundial dos genótipos No RJ: variação em prevalência de 98.1 to 7.8% - Dos Santos et al. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 103(3): 254-258, 2008 - Vitral et al. Mem Inst Oswaldo Cruz 93: 1-5. 1998

Prevalência HAV

Prevenção Hepatite A: Vacinação (vacina inativada) Vacina “Vaqta” (no Calendário Básico de Imunização) Em crianças a partir de 12 meses Imunização passiva: para pessoas que viajam para países de alta e moderada endemicidade contatos pós-exposição, creches; exposição a fonte comum de contaminação contatos íntimos com infectados

Hepatite B

Vírus da Hepatite B - É um Hepadnavírus - esféricos, 42 nm (partículas de Dane) genoma de ~3200 pb envelopados formas tubulares - grande quantidade de vírus no plasma de portadores - somente afeta humanos - não há outros reservatórios

https://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_B_virus_precore_mutant#/media/File:HBV_Genome.svg

Genes do HBV Gene S: codifica (HBsAg). Gene P: DNA polymerase. Gene C: HBeAg e HBcAg. O gene C gene tem uma região pré-core (pré-capsídeo) e core (capsídeo). Se tradução inicia na região pré-core=> gera HBeAg. na região core => HBcAg. HBeAg=> é marcador de replicação e infectividade. A região pré-core não é necessária para a replicação viral. Estes são facilmente detectáveis pela presença de DNA Viral no soro, mas sem a presença de HbeAg. O gene X gene codifica o antígeno X (HBxAg) e parece estar associado a carcinogênese- codifica uma proteína transativadora que potencializa a replicação viral. Mutantes no promotor basal do core promoter (BCP) A1762T e G1764A=> levam a uma redução na produção de HBeAg. A frequência destas mutações varia com o genótipo.

Coexistência de HBsAg e anti-HBSAg O genoma do HBV contém quatro ORFs parcialmente sobrepostos: préS/S, préC/C, P e X. A préS/S codifica as proteínas de superfície grande, média e pequena (L), (M), (S). A proteína S protein contém 226 aa, sendo as M e L montadas por extensões de 55 aa (préS2) e 108–119 aa (dependendo da amostra) na préS1. A região pré-S é vital na interação com a resposta imune do hospedeiro pois há epitopos de céls B e T nessa região Mutantes com a região préS deletada podem apresentar coexistência de HBsAg e anti-HBs em pacientes com HB crônica. [[Locarnini et al., 2003; Kuroki et al., 1990; Maeng et al., 2000; Park et al., 2000; Chen et al., 2006].

Usualmente em pacientes crônicos de longo tempo REVIEW The clinical implications of hepatitis B virus genotype: Recent advances _6541 123..130 Chih-Lin Lin* ,† and Jia-Horng Kao ‡,§, ** ,†† *Department of Gastroenterology, Ren-Ai branch, Taipei City Hospital, and † Department of Psychology, National Chengchi University, ‡ Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, § Graduate Institute of Clinical Medicine, Hepatitis Research Center, and **Department of Medical Research, †† National Taiwan University College of Medicine and National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan Abstract Outcomes of chronic hepatitis B virus (HBV) infection are heterogeneous. Estimates of annual incidence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) are 2–10% and 1–3%, respectively. Several viral factors, including HBV genotype, viral load and specific viral mutations, have been associated with disease progression. Among these, HBV genotype is not only predictive of clinical outcomes but has also been associated with response to interferon treatment. Currently, at least 10 HBV genotypes and several subtypes have been identified; they have distinct geographic distribution. Acute infection with genotypes A and D results in higher rates of chronicity than genotypes B and C. Compared to genotype A and B cases, patients with genotypes C and D have lower rates of spontaneous hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion; when this occurs, it tends to be delayed. HBV genotype C has a higher frequency of basal core promoter (BCP) A1762T/G1764A mutation, pre-S deletion and is associated with higher viral load than genotype B. Similarly, genotype D has a higher prevalence of BCP A1762T/G1764A mutation than genotype A. These observa- tions suggest important pathogenic differences between HBV genotypes. These may con- tribute to more severe liver disease, including cirrhosis and HCC with genotypes C and D HBV infection. In addition, genotype A and B patients have better responses to interferon- based therapy than genotypes C and D, but there are few consistent differences for direct HBV antivirals. In conclusion, genotyping of chronic HBV infections can help practicing physicians identify those at risk of disease progression and determine optimal anti-viral therapy. Key words chronic hepatitis B, cirrhosis, genotype, HBV viral mutation, hepatitis B virus (HBV), hepatocellular carcinoma, interferon-based Correspondence Prof Jia-Horng Kao, Director and Distinguished Professor, Graduate Institute of Clinical Medicine, National Taiwan University College of Medicine, 1 Chang-Te St., Taipei 10002, Taiwan. Email: kaojh@ ntu.edu.tw Conflict of interest The authors have declared that they have no conflict of interest. Introduction Hepatitis B virus (HBV) infection is endemic in Asia and the Pacific islands, Africa, Southern Europe and Latin America, where the community prevalence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) ranges from 2% to 20%. In Asian countries, the majority of those infected with HBV acquire the virus in the perinatal period or early childhood through vertical (mother to child) transmission; however, horizontal transmission is the main route in African and Western countries. 1 The long-term outcomes of chronic hepatitis B vary widely in different countries. The annual incidence of cirrho- sis is estimated to be 2% to 6% for HBeAg-positive and 8% to 10% for HBeAg-negative chronic hepatitis B patients. In addition, the annual incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) is less than 1% for non-cirrhotic HBV-infected “carriers,” and 2% to 3% for patients with cirrhosis. 2,3 Recently, several hepatitis B viral factors, including HBV genotype, viral load and specific viral mutations, have been documented to be strongly predictive of clinical out- comes. Although previous population-based studies indicated that HBV genotype influences the natural history of HBV infection, the precise role of genotype in liver disease progression and anti-viral response remains to be firmly established. 4,5 Accordingly, HBV genotyping is still not recommended as part of the management of chronic hepatitis B in regional guidelines. 6–8 In this article, we describe recent advances in the impact of HBV genotype on the clinical outcomes and responses to antiviral treatments in chronic hepatitis B patients. In addition, the interactions between HBV genotype and other viral factors, such as viral load and viral mutants, will be reviewed. Geographic distribution of HBV genotypes/subtypes According to the homogeneity of virus sequences, at least 10 HBV genotypes (A to J) and several subtypes have been defined by divergence in the entire HBV genomic sequences, respectively, >8% for genotypes and 4–8% for subtypes. 9–11 Except for the newly identified genotypes I and J, the geographic and ethnic distributions of HBV genotypes and subtypes are well doi:10.1111/j.1440-1746.2010.06541.x  O mutante pré-core => é um vírus que não produz antígeno E (HBeAg).  Usualmente em pacientes crônicos de longo tempo Difíceis de tratar podem provocar infecções crônicas com risco mais alto de cirrose ]  Mutações:  guanina para  adenina na posição 1896 (G1896A), ou: citosina to timina na posição 1858 (C1858T) na região pré-capsídeo ou pré-core.

Genotipagem de HBV e prognóstico O genótipo de HBV é preditivo do resultado clínico e da resposta a tratamento com IFN. Correntemente há pelo menos 10 HBV genótipos e muitos subipos identificados Infecção aguda com genót. A & D= > cronicidade do que genót B & C. Pacientes com C ou D tem taxas mais baixas de soroconversão e mais tardias para anti-HBeAg do que A & B. HBV genotipo C > frequência de mutação do promotor basal do core (BCP) A1762T/G1764A, deleção da região pré-S e é associado com maior carga viral do que genót B. O genót D tem prevalência maior de BCP A1762T/G1764A do que genotipo A => Isto pode contribuir para doença mais severa, incluindo cirrose e CHC com os genóts C & D. Genót A & B => melhor resposta a terapia com IFN do que genót C & D. Logo: genotipagem de infecções com HBV crônicas HBV podem ajudar os clínicos a prever a progressão da doença e otimizar o tratamento. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2010.06541.x

Hepatite B- Epidemiologia Mundo: ~2 bilhões de infectados 350 milhões de portadores (WHO, 2012) - grande quantidade de vírus no plasma de portadores - somente afeta humanos - não há outros reservatórios

Hepatite B Modos de Transmissão Pequenos volumes de sangue são importantes Sexual - profissionais do sexo e homossexuais Parenteral - Usuários de drogas injetáveis, trabalhadores da saúde Perinatal - Mães positivas para HBeAg: muito mais prováveis de infectar seus filhos. Indefinida – contato familiar entre infectados e não infectados Transmissão perinatal + indefinida são as principais formas de transmissão em populações de alta prevalência.

Genótipos de HBV 8 genótipos (A a H) com > 8% divergência no genoma completo: Mais 2 genotipos (I e J) propostos (Olinger et al 2008; Tatematsu et al 2009; Huy et al 2008) Alguns genótipos subdivididos em subgenótipos (Norder et al 1994) HBV/A e HBV/D: distribuição mundial HBV/B e HBV/C: sudeste da Ásia HBV/E: África central e oeste HBV/F e HBV/H: populações nativas das Américas HBV/G: baixa prevalência, mas mundial => frequentemente reportado em pacientes com HIV

Genótipos de HBVt HBV/G não expressa HBeAg, mas quase invariavelmente co-infecta com outro genótipo, usualmente HBV/A (raramente HVB/C, F e H) (Kato et al 2002; Fallot et al 2012; Sanchez et al 2007) HBV/G, HBV/F e recombinantes G/F tem sido detectados nas Américas, incluindo Brasil (Araújo et al 20013 JGV 94:151-158). Pacientes com HBV/G + HIV tem risco mais elevado de fibrose hepática (Dao et al 2011)

TRANSMISSÃO

Relação entre infecções por HBV, idade e cronicidade 100 100 80 infecção crônica (%) 80 60 60 infecção crônica Infecção sintomática % 40 40 20 20 infecção sintomática Nascim. 1-6 Meses 7-12 Meses 1-4 Anos Cr. mais velhas e Adultos Idade à infecção

Antígenos do HBV (marcadores): HBsAg = prot. envelope HBcAg = ag interno (capsídeo) HBeAg = prot. secretada, não estrutural função desconhecida HBcAg HBsAg

Hepatite B - marcadores HBsAg no soro = multiplicação viral HBeAg = multiplicação viral em alta HBcAg = não encontrado no sangue

Câncer primário de figado; Carcinoma hepatocelular; Hepatoma É o tumor maligno mais comum do fígado Estima-se: 750 mil novos casos/ano; 695 mil mortes/ano É um tumor complexo, heterogêneo e com limitadas opções de tratamento. Pessoas infectadas com HBV tem 100 vezes + chance de desenvolver Hepatoma Onde a prevalência de HBV é baixo, o HCV tem aumentado como causador de câncer

HBV e câncer: Infecção ativa c/ HBV e Hepatoma => tem distribuição geográfica igual A maioria dos casos de hepatoma ocorrem em portadores de HBV (ou HCV) Tumores são usualmente clonais em relação à sequências virais integradas, portanto provavelmente ocorre muitos anos antes do desenvolvimento do câncer O vírus não tem um oncogene; acredita-se que enzimas como a topoisomerase I sejam responsáveis pela recombinações, que podem ocorrer em qualquer local no genoma. A integração do genoma do HBV no genoma celular causa instabilidade genética através de repetidas mutações, deleções e inversões. O gene “X” codifica uma proteína trans-ativadora que não está presente em hepadnavírus não oncogênicos. Talvez seja necessária no começo, mas não depois, pois a expressão de genes do HBV no tumor é quase nula.

Hepatite B - 3% desenvolvem hep cronica ativa - carcinoma hepático - infecções perinatais: > risco antigenemia crônica hep cronica cirrose hepatoma

Hepatite B Descrição clínica - Período de incubação 45-100 dias (média 70) - anorexia - náusea - vômitos - dores abdominais - artralgia - erupções - icterícia - febre leve ou ausente - varia de leve a fulminante, com necrose hepática aguda - infecções perinatais

Hepatite B Epidemiologia - Letalidade: 1% em maiores de 40 anos - Portadores (adultos) em 0,1% a 20% - Crianças: portadores em 70% a 90% - Portadores podem não ter antecedentes de hepatite clínica.

Hepatite B aguda com recuperação sinais HBeAg anti-HBe anti-HBc total (IgG + IgM) Título IgM anti-HBc anti-HBs HBsAg 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 semanas após exposição

Hepatite B crônica semanas após exposição IgM anti-HBc aguda (6 Meses) (Anos) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBcAg total Título IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos semanas após exposição

HEPATITE B x CÂNCER (CHC) 7O cancer + FREQ EM HOMENS 9O cancer + FREQ EM MULHERES > 500 000 MORTES ANUAIS (4 Homens : 1 Mulher) Países desenvolvidos: 2-5/ 100 000 / ano outros: 23-150 / 100 000 / ano - relação HB Persistente X CHC: 5 a 20% China 1 a 5% América do Sul 0,1 a 1% mais desenv

Hou J, Liu Z, Gu F. Epidemiology and Prevention of Hepatitis B Virus Infection. Int J Med Sci 2005; 2(1):50-57. doi:10.7150/ijms.2.50. Available from http://www.medsci.org/v02p0050.htm

HEPATITE B DIAGNÓSTICO: Clínico + Provas de função hepática Testes laboratoriais específicos: ELISAs para: - HBsAg - anti-HBsAg - anti-HBcAg - HBeAg - antiHBeAg -IgM presente até 6 meses após infecção aguda

Hepatite B Anticorpos: Anti-HBs = tarde durante a convalescença Anti-HBe = indica queda na multipl viral Anti-Core (anti-capsídeo) IgM = infecção recente Anti-core IgG = depois da IgM; permanece em portadores e recuperados Vacinados: desenvolvem somente anti-HBsAg

HEPATITE B Vacina: HBbsAg recombinante dias 1, 30 e 5 meses Vacinação: após 3 doses: 95% reagentes Pessoas de alto risco: áreas da saúde parceiros sexuais de portadores filhos de mães portadoras homossexuais prostitutas tatuados pessoas c/contato com sangue contato sexuais c/ contaminados

Tratamento Hepatite B Aguda: tratamento de suporte Hepatite B crônica: Antivirais (adefovir dipivoxil, interferon alfa-2b, IFN alfa-2a peguilado, lamivudine, entecavir, telbivudine)

Hepatite B- excelente revisão Back | PDF Hou J, Liu Z, Gu F. Epidemiology and Prevention of Hepatitis B Virus Infection. Int J Med Sci 2005; 2(1):50-57. doi:10.7150/ijms.2.50. http://www.medsci.org/v02p0050.htm

Vírus da Hepatite C - é um flavivírus ( fam. Flaviviridae) - gênero Hepacivírus - globulares (50 nm) - RNA fs polaridade positiva 9,5 kb nucleocapsídeo icosaédrico envelopado

O genoma do HCV Structural organization of HCV RNA and viral proteins. NS, non-structural; UTR, untranslated region. Journal of Hepatology 2013 59, 375-382DOI: (10.1016/j.jhep.2013.03.030) Copyright © 2013 European Association for the Study of the Liver Terms and Conditions

Replicação - HCV O ciclo replicativo do HCV é intimamente ligado ao metabolismo de gorduras. O RNA viral é traduzido em uma longa poliproteína que a seguir é clivada por proteases virais e celulares. As proteínas do HCV se associam ao retículo endoplásmico (RE), que é o o sítio de replicação do HCV. A montagem se dá em gotículas de gordura. Vírions deixam a célula “pegando carona” no caminho de secreção da apolipoproteina B.

HCV - Epidemiologia Transmissão: - via parenteral - usuários de drogas injetáveis - sexual - contatos familiares - transfusões - profissionais da saúde - desconhecida

(Modified from Perz JF, Farrington LA, Pecoraro C, et al (Modified from Perz JF, Farrington LA, Pecoraro C, et al. Estimated global prevalence of hepatitis C virus infection. 42nd Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; Boston, MA, USA; Sept 30–Oct 3, 2004. Data source: World Health Organization.)

Hepatite C Epidemiologia Distribuição: - genótipos 1b,2a, 2b e 3 => mundial 4 => África do norte e central 5 => África do Sul 6 => Sudoeste da Ásia - prevalência no mundo: ~ 1% (170 milhões infectados) - no Brasil: 3 milhões infectados Diagnosticados: 20% ( 70% por acaso) 30% => cirrose em 10 anos 5% => câncer hepático

Fatores de risco associados à transmissão do HCV Transfusão ou transplante de doador infectado Uso de drogas injetáveis Hemodiálise (anos de tratamento) Acidentes com agulhas e frascos quebrados Exposição sexual/ domiciliar a HCV-positivos. Multiplos parceiros sexuais Parto de mãe infectada Tatuagem/acupuntura

Hepatite C - Sinais Incubação: Média 6-7 sem (2-26 sem) Doença clínical (Icterícia): 30-40% (20-30%) Hepatite crônica : 70% Infecção Persistente: 85-100% Imunidade: Sem indução de anticorpos protetores

HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS - p.i. 2-4 meses (média 5 semanas) - usualmente subclínica - agudas: começo insidioso anorexia dores abdominais náusea vômitos 1/4 icterícia fulminante: só no Japão - ausência de marcadores para outras hepatites - anticorpos anti-HCV - ALT alta

HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS ~ 80% casos => cronicidade destes, 20 a 35% => cirrose hepática uma porção significativa=> carcinoma hepatocelular

HEPATITE C CRÔNICA - pode ser sintomática ou assintomática - maioria permanece ~ 10 anos sem sinais - em alguns: fadiga, fraqueza, depauperamento, ascite - morte por colapso hepático => 20-25% dos casos - indicação para transplante - alcoolismo => cofator importante

HEPATITE C - CRÔNICA - importantes no curso da doença: - modo de infecção (dose de vírus) - genótipo do vírus - alcoolismo - MHC individual

Hepatite C crônica O quadro da Hepatite C crônica é essencialmente o mesmo da Hepatite B crônica. todas as manifestações de Hepatite B crônica podem ser vistas, embora com frequencia menor, tais como: hepatite crônica persistente, hepatite crônica ativa, cirrose, e carcinoma hepatocelular.

Hepatite C Perfil sorológico típico Tempo após exposição anti-HCV ALT sinais Título ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Anos Tempo após exposição

HCV - DIAGNÓSTICO - Anticorpos anti-HCV (ELISA) - detecção do genoma por RT-PCR Cultivo in vitro: não é usado

HCV “Atualmente, um teste único buscando a detecção de genomas é considerado suficiente para descartar infecção crônica quando avaliando paciente positivo para anticorpos mas sem risco de exposição continuado. Entretanto, RNA pode não ser detectável em pacientes que foram expostos recentemente (prévios 6 meses), logo o teste deve ser repetido >= 6 meses para descatar infecção crônica.

HCV - Tratamento - alfa interferon (-IFN) (peguilado) - ribavirina Sucesso do Tratamento: genótipo: tipo 1 mais resistente Os inibidores de protease de HCV- boceprevir (Victrelis™) e telaprevir (Incivek™) são recomendados para tratamento de HCV genótipo 1 Sofosbuvir (Sovaldi™) e Simepervir =>inibidores da polimerase viral NS5B

Outros antivirais em estudo: Inibidores de NS5A: Faldaprevir, Daclatasvir, Ledispavir, Asunaprevir. Combinações de daclatasvir e asunaprevir, ledipasvir e sofosbuvir, simeprevir sem interferon, com ou sem ribavirina, com ritonavir, sofosbuvir ou daclatasvir, por 8 a 24 semanas, mostraram taxas de resposta variando de 82 e 99%.

Hepatite C – novo tratamento Inclui inibidor de protease: boceprevir ou telaprevir Chance de cura aumenta para 70% Limitado ao genótipo 1 Mais efeitos colaterais: anemia grave e quadros dermatológiocos severos

HCV – Sofosbuvir e Simeprevir Antiviral de ação direta: inibe a RNA polimerase viral NS5B Menor efeito colateral Associado a Interf + Ribav: ~90% de cura Tempo de tratamento diminui: 12 semanas Daclatasvir: inibe a NS5A Fonte: http://www.blog.saude.gov.br/index.php/34964-daclatasvir-novo-medicamento-hepatite-c-recebe-registro-da-anvisa

HCV – Sofosbuvir e Simeprevir Fonte: http://en.wikipedia.org/wiki/File:HCV_genome.png

COMPLICAÇÕES - HCV Tem a ver com a resposta imune do paciente. Podem incluir: - Diabete mellitus => 3X > em HCV-infectados - Glomerulonefrite - Crioglobulinemia essencial mista: envoleve a presença de proteínas anormais no sangue - Porfiria cutânea tarda: produção anormal do heme, levando a fragilidade da pele e formação de bolhas - Linfoma não-Hodgkins: mais frequente em HCV-infectados  FONTE: http://www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm#section4

Diagnóstico Laboratorial Anticorpos anti-HCV - geralmente usado para diagnosticar a infecção. Inútil na fase aguda pois leva pelo menos 4 semanas após a infecção para os Acs se tornarem detectáveis. HCV-RNA - várias técnicas estão disponíveis. Pode ser usada para diagnosticar infecção pelo HCV em fase aguda. Entretanto, seu uso maior é para monitorar a resposta ao tratamento antiviral. Antígenos do HCV - um ELISA para antígenos do HCV está disponível. Reportado que tem a mesma capacidade de testes de detecção de RNA porém mais baratos e simples.

Tratamento Interferon (IFN) - pode ser considerado para pacientes com hepatite crônica ativa. A taxa de resposta é em torno de 50% mas 50% desses vão sofrer relapso por abandono de tratamento. Ribavirina- em combinação com IFN é mais eficaz do que como única droga.

Tratamento HCV O Diário Oficial da União publicou, nesta segunda-feira (30/3) o registro do Sovaldi (sofosbuvir). Este é terceiro medicamento novo para o tratamento da Hepatite C registrado pela Anvisa em 2015. Com o registro, a substância passa a integrar a lista de medicamentos inovadores – também composta pelo Daklinza (daclatasvir) e Olysio (simeprevir) – que tiveram processos de análise de registros priorizados pela Agência a pedido do Ministério da Saúde em setembro de 2014. O pedido de priorização foi realizado dentro dos critérios estabelecidos pela Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 37/2014, que disciplina o tema. A priorização de análise torna mais ágil o processo de registro dos medicamentos pela Anvisa. Apesar da maior agilidade no processo, todas as etapas para o registro de um medicamento no país são mantidas como: análise da tecnologia farmacêutica, de eficácia e de segurança O medicamento Sovaldi foi aprovado pela Anvisa na forma farmacêutica comprimido  e concentração de 400mg. A administração deve ser feita por via oral em adultos, uma vez por dia, sempre de acordo com a recomendação médica. Tempo O tempo de análise transcorrido após a priorização dos pedidos de registros dos medicamentos Daklinza (daclatasvir) foi entorno de  quatro meses,  do Olysio (simeprevir)  foi de cinco meses. Já o prazo para o registro do Sovaldi (sofosbuvir) levou cerca de 6 meses. Isso atesta a prioridade dada pela Agência para a avaliação de medicamentos  de interesse público, já que as novas terapias são tecnologia inovadoras que possibilitarão  benefícios aos pacientes com diagnóstico de Hepatite C. Também está sob a avaliação prioritária da Anvisa uma associação medicamentosa de quatro fármacos ( dasabovir + ombitasvir + ritonavir + veruprevir) para o tratamento da hepatite C.

Prevenção de Hepatite C Triagem de sangue, órgãos, doadores Modificação de comportamento de alto risco Precauções com sangue e líquidos corporais

OUTROS VÍRUS Com genoma contendo RNA: Hepatite G (Ga e Gb; GBV) (Flaviviridae) – não causam hepatites Hepatite Delta (HDV) (Deltaviridae)

Vírus da Hepatite D (Delta) antígeno  HBsAg RNA

HEPATITE DELTA (HDV) - envelope de HBSag - vírus defectivo - envelope de HBSag - internamente um antígeno único (Ag Delta) - genoma de RNA - não pode infectar célula sozinho - síntese de VHD => supressão temporária da síntese de prots do HepB

Hepatite D - Clínica Coinfecção: Doença severa aguda. Baixo risco de infecção crônica Superinfecção: Usualmente desenvolvem HD crônica. Alto risco de doença crônica severa. Pode se apresentar como hepatite aguda.

Hepatite D - Transmissão Exposição percutânea Uso de drogas injetáveis Exposição permucosa Contato sexual

HBV - HDV - Coinfecção Típico perfil sorológico Título sinais ALT Elevada Título anti-HBs IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg anti-HDV total ( IgM + IgG) Tempo após exposição

Fonte: http://www.cdc.gov/hepatitis/Resources/Professionals/Training/Serology/training.htm

HBV - HDV - Superinfecção Típico perfil sorológico Icterícia sinais total anti-HDV IgM + IgG ALT Título HDV RNA HBsAg IgM anti-HDV Tempo após exposição

http://www.cdc.gov/hepatitis/Resources/Professionals/Training/Serology/training.htm

HEPATITE DELTA DIAGNÓSTICO Anticorpos IgM (aguda) ou IgG (crônica) anti-Delta no soro Rt-PCR em busca do genoma viral - Ag Delta no soro ou fígado (biópsia)

Hepatite D - Prevenção Coinfecção por HBV-HDV Profilaxia pré ou pós-exposição para prevenir a infeção por HBV. Superinfecção HBV-HDV: Educação para reduzir comportamento de risco entre portadores crônicos de HBV.

Hepatite E - Calicivírus (icosaédrico, 27 nm, RNA fs)

Hepatite E Transmitida por via fecal-oral Caráter zoonótico Características clínicas: - P.I. 30-40 dias - Aguda, auto-limitante - Sem portadores - Geralmente em adultos 15-40 anos Complicações: Hepatite fulminante em gestantes: mortalidade até 40%

http://relief. unboundmedicine http://relief.unboundmedicine.com/relief/ub/view/cdc-yellow-book/204051/all/Hepatitis_E

Hepatite E Patogenia: - similar à Hep A. - replicação inicial no intestino, seguida de replicação no fígado. - viremia passageira. - grande quantidade de vírus necessária para estabelecer a infecção. - Caráter zoonótico (infecta suínos e outras espécies)

Hepatite E - Clínica Incubação: Média 40 dias (15-60 dias) Taxa de mortalidade: Geral 1%-3% Gestantes 15%-25% Gravidade da doença: Aumenta com idade Sequelas crônicas : Nenhuma

Doença sintomática => mais frequente em adultos como mais de 50 anos Infecção primária adquirida por imunossuprimidos, particularmente receptors de transplantes de órgãos sólidos=> podem progredir para infecção crônica.

Hepatite E http://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-articulo-hepatitis-e-virologia-molecular-epidemiologia-patogenesis-90166221

DIAGNÓSTICO HEPATITE E Pesquisa de anticorpos anti-HEV IgM & IgG no soro. Detecção de RNA viral no soro ou fezes confirma o diagnóstico. Pode causar infecções crônicas em imunodeprimidos => diagnóstico pela detecção persistente de RNA viral em fezes ou soro 

Hepatite E Epidemiologia: ainda pouco conhecida caráter zoonótico - usualmente grande contaminação de água com fezes transmissão por contato ou ingestão com carnes/vísceras de animais - transmissão a contatos incomum, pois requer dose infectante muito alta p/ transmissão.

Hepatite E Epidemiologia - Maioria dos surtos associadas com agua de beber contaminada com fezes. - Muitas epidemias no subcontinente indiano, USSR, China, Africa e México. - Nos países onde surtos de HE não foram documentados (como o Brasil), há uma baixa prevalência de anticorpos anti-HEV (<2%) em populações saudáveis. A fonte de infecção para estas pessoas é desconhecida. - Minima ( ou inexistente) transmissão pessoa-a-pessoa.

Hepatite E – distribuição

PREVENÇÃO – Hepatite E Não há vacinas disponíveis Não há medicamentos para prevenção Viajantes => evitar consumo de água não clorada ou não fervida Filtros: Cuidado! filtros de 0,45 µm não retém o vírus! Cuidado com bebidas com gelo de água não fervida ou não clorada. Evitar o consumo de carnes e derivados pouco cozidos, incluindo frutos do mar, carne de porco, e derivados.

http://revistapesquisa.fapesp.br/2011/09/03/ o-mapa-das-hepatites/

http://revistapesquisa.fapesp.br/2011/09/03/o-mapa das-hepatites/

Transfusion transmitted virus (TTV) ou: Torque teno vírus (TTV) - São circovírus, membros da família Circoviridae - DNA fs 1,76 a 3,7 kilobases simetria icosaédrica presentes em > 90% de indivíduos normais em 95% dos testados: 2 ou > TTVs no soro muitas variantes no soro de pessoas normais Nenhuma associação com hepatites Papel em humanos desconhecido