FÁRMACOS UTILIZADOS NA MIGRÂNEA Ergotamínicos Diidroergotamina Ergotamina Metilpiperidinicos Pizotifeno Triptanos Naratriptano Rizatriptano Sumatriptano Zolmitriptano CEFALÉIA Papel da serotonina na enxaqueca Evidências atuais que confirmam a ação serotoninérgica na enxaqueca J V Paiva

EVIDÊNCIAS QUE CONFIRMAM O PAPEL DA 5 HT NA ENXAQUECA Aumento de metabólitos (AHIA) na urina de indivíduos durante as crises de enxaqueca Algumas drogas que interferem na atividade da 5 HT são úteis na terapia da enxaqueca Com os conhecimentos atuais, parece não haver dúvidas, que a 5 HT age, tanto na fase central como periférica da enxaqueca Identificação de receptores específicos para a 5 HT 5HT1b 5HT1d 5HT1f

BREVE REVISÃO DA SINÁPSE SEROTONINÉRGICA Pré-sinapse Pós-sinapse 5 HT Triptofano 5HT1b/1d 5 HT Recaptação Na + 5HT3 5HT1 / 5HT2 / 5HT4

Receptores envolvidos nas respostas vasoativas Ações da Serotonina no Sistema Cardiovascular Em muitos sistemas vasculares vasoconstrição Arterial Venoso (Incluindo vasos cerebrais) Receptores envolvidos nas respostas vasoativas 5HT1a 5HT1b 5HT1e 5HT1f 5HT2 5HT2a

Drogas agonistas da serotonina TRIPTANOS Drogas agonistas da serotonina nos receptores 5HT1b 5HT1d 5HT1f Sumatriptano Naratriptano Rizatriptano Zolmitriptano Farmacodinâmica: (fármaco protótipo – Sumatriptano) A droga é agonista da 5HT nos receptores citados acima Efeito – Vasoconstrição nas áreas vasculares: carotídea que afeta a artéria cerebral média, artéria da meninge e artéria basilar No caso específico do Sumatriptano, o receptor envolvido é 5HT1b Importante – Efeito vasoconstritor periférico é mínimo 5HT1 Vaso 5 HT constrição TRIPTANOS

Triptanos – Aspectos Farmacocinéticos Importantes (comparativo) Droga Administração T1/2 (h) Ef. Colaterais Sumatriptano VO / Subcutânea 3 (VO) náuseas, dor Aerossol no peito, vomito, sonolência Naratriptano VO / comprimidos 6 idem ao anterior Rizatriptano VO / cápsulas 3 idem ao anterior Zolmitriptano VO / comprimidos 3 a 4 idem ao anterior Interações importantes: Essa drogas tem efeito aditivo com: Propranolol, Anti-histamínicos, alcool, IMAO, ergotamina e dipirona Contra-indicações: cardiomiopatias isquemicas, hipertensão, gravidez, lactação, insuficiência renal / hepática ...

ERGOTAMINA E DIIDROERGOTAMINA (Ergóticos ou Ergotamínicos) Base Farmacodinâmica do tratamento da Enxaqueca Receptores a1 adrenérgicos Receptores 5HT1b e 5HT1d Ergotamina VASO CONSTRIÇÃO Agonista São utilizados em associação com: Mesilato de Diidroergotamina + Cafeína + Paracetamol + Metoclopramida * Mesilato de Diidroergotamina + Cafeína + Paracetamol Mesilato de Diidroergotamina + Cafeína + Metamizol sódico Tartarato de Ergotamina + Cafeína Tartarato de Ergotamina + AAS + Cafeína + Homatropina * Antiemético e ativador da motricidade gástrica

Ergotamínicos ou Ergóticos – Farmacocinética Droga administração T1/2 (h) Ef. Colaterais Ergotamina VO comprimidos VO / 2 náusea / vômitos Inalação / sulingual sonolência / dor precordial / cãibra Diidroergotamina VO comprimidos VO / 2 idem IM e Inalação Observaçãoes: A escolha da via de administração depende: Necessidade de ação rápida, presença de náuseas / vômitos, preferência do paciente (W.L. Sanvito) O efeito colateral mais comum: náusea / vômitos. Pode ser controlado com o uso da Metoclopramida Via de regra a dose máxima para os ergóticos é 6 mg / dia O uso abusivo dos ergótigos produz vasoconstrição intensa com sintomas de extremidades frias (são contra-indicados em angina, doenças vasculares, hipertensão e doença renal) Os ergóticos podem levar a dependência – abstenção causa cefaléia

Antagonista das ações da Histamina, Serotonina, Triptamina e Ach Derivado Benzocicloeptadieno - PIZOTIFENO Antagonista das ações da Histamina, Serotonina, Triptamina e Ach Pizotifeno foi pesquisado por Heyck / 1977 como profilático na enxaqueca, apresentando melhor tolerabilidade do que a Metisergida. Foi introduzido no Brasil na década de 70 Farmacodinâmica: 5 HT2 serotonina Pizotifeno Agonista Parcial e Antagonista vasoconstrição vaso Esse mecanismo se assemelha ao da Metisergida e Ciproeptadina

Pizotifeno - Aspectos Farmacocinéticos Relevantes Administração: Biodisponibilidade: Ligação protéica: Biotransformação: T1/2: Oral (drágeas) Aproximadamente 95 % Intensa 91 % (mas com baixa afinidade) Fígado e excreção renal (glicuronídios) Longa – cerca de 24 horas Contra-indicações: Glaucoma Paciente com retenção urinária (idosos) Menores de 5 anos Gravidez Efeitos colaterais: Sonolência, náuseas, dores musculares, transtorno do humor

Outras Drogas Utilizadas na Migranea Anti-depressivos: Amitriptilina é a droga mais eficaz. É um tricíclico que inibe a recaptação da NA / 5 HT e possui atividade anticolinérgica Possui efeitos colaterais típicos dos ADT: Xerostomia, sedação, hipotensão ortostática e palpitações Doses situam-se entre 50 a 150 mg / dia b-bloqueadores: O Propranolol é o mais utilizado, mas o mecanismo exato na migranea não é bem conhecido Monitorar a PA e frequência cardíaca. Possui efeitos colaterais : Fadiga, dores musculares, depressão e broncoespasmo. Em pacientes utilizando hipoglicemiantes orais pode alterar a resposta dessas drogas Paracetamol: Analgésicos tradicionais inibidores da COX e redutores das e AAS das ações dos prostanídes Ciproeptadina: Anti-histamínico

Sensibilização central Conclusões Patogenia da Enxaqueca – Hoyer et al (1995), North & Barnard (1998) Mecanismos Periféricos 5 HT Endotélio NO Rec. 5HT2 Dilatação Vasos Extracerebrais Sensibilização maior das vias sensitivas Descarga Neural Sensitiva AGONISTAS 5 HT1d Mediadores PGs / Cininas Fatores Indeterminados Sensibilização central da DOR Depressão DOR AURA AINEs NEUROINFLAMAÇÃO Mecanismos Centrais

Para compreender, a migrânea e o seu tratamento farmacológico, é Conclusões (continuação) Para compreender, a migrânea e o seu tratamento farmacológico, é bom saber: 1- Papel da serotonina (5-HT) na vasodilatação cerebral e a ação dos triptanos no tratamento da migrânea 2- Como a cafeína promove vasoconstrição cerebral 3- Ouso dos AINEs, no controle sintomático das cefaléias 4- A ergotamina