TOXICOLOGIA Professor: Ms. Winston F. de L. Gonçalves Instituto de Ciências da Saúde- ICS TOXICOLOGIA Aula 03 –Toxicodinâmica. 03 de março de 2015 Professor: Ms. Winston F. de L. Gonçalves Referências:

Etapas da intoxicação TOXICOCINÉTICA TOXICODINÂMICA Fase de Exposição Fase Toxicocinética TOXICODINÂMICA Fase Toxicodinâmica Fase Clínica

Toxicocinética X Toxicodinâmica Enquanto a toxicocinética relaciona a dose externa à quantidade que alcança o órgão-alvo, a toxicodinâmica relaciona a quantidade liberada no sítio de ação em condições efetivas de agir (ou dose interna) à resposta do órgão alvo. O AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico. O órgão onde se efetua a interação agente tóxico-receptor (sítio de ação) não é, necessariamente, o órgão onde se manifestará o efeito. Além disto, de um AT apresentar elevadas concentrações em um órgão, não significa obrigatoriamente, que ocorrerá aí uma ação tóxica.

Toxicodinâmica A Toxicodinâmica estuda dos mecanismos da ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular. A partir do conhecimento em toxicodinâmica é possível: Estimar a possibilidade do agente químico causar efeitos deletérios; Estimar qual a população pode ser atingida (avaliação de risco); Estabelecer procedimentos preventivos e estratégias de tratamentos; Desenvolver produtos específicos com maior seletividade para a espécie de interesse como por exemplo no de pesticidas mais seletivos que não cause toxicidade a seres humanos e animais.

Toxicodinâmica

Mecanismos Para cada substância química ou cada agente bioquímico há um mecanismo de reação diferente. No caso abaixo, uma representação de organofosforados que inibem a enzima ligando-se a hidroxila do resíduo de serina. Hidroxila

Mecanismos Neste outro caso dos insetisidas carbamatos, ocorre a ligação entre a hidroxila do resíduo de serina e o carbono do grupo amida. Esta reação é reversível, ao contrario da reação anterior que é praticamente irreversível.

Principais mecanismos em Toxicologia Inibição irreversível de enzimas Inseticidas organofosforados  inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE). Impedem que a acetilcolina (Ach) seja degradada em colina e ácido acético, após transmitir o impulso nervoso através da sinapse. Acúmulo de Ach  os efeitos tóxicos decorrentes deste acúmulo.

Inibição reversível de enzimas Anti-metabólitos  quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima. AT é captado pela enzima  não consegue ser transformado por ela  interrompe reações metabólicas essenciais para o organismo. O próprio organismo ao final da exposição é capaz de revertê-la, em velocidade não muito lenta.

Sequestro de metais essenciais Vários metais atuam como cofatores em vários sistemas enzimáticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-redução: Fe, Cu, Zn, Mn e Co Alguns ATs podem atuar como quelantes  ligam ou sequestram os metais  impedem que eles atuem como cofatores enzimáticos. Ex.: ditiocarbomatos. Ligam-se a metais  formam complexos lipossolúveis  impedem a ação enzimática.

Interferência com o transporte de oxigênio Hemoglobina (Hb)  constituída de uma parte protéica (globina) e outra não protéica (heme- Fe2+ ligada a quatro moléculas de protoporfirina) Ferro  6 valências  restam ainda 2  uma é ligada à globina formando a hemoglobina  outra (a 6a) é ligada ao O2 (HbO2)

Interferência com o sistema genético Ação citostática Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular  interfere no crescimento do tecido. Distintos mecanismos  p.e. inibição enzimática, encaixe entre as duplas hélices do DNA (alquilantes)  itercalaram-se entre as base de cada hélice  inibem o crescimento celular  usadas no tratamento do câncer (não tem ação seletiva)

Ação mutagênica e carcinogênica ATs alterarem o código genético  se ocorrer em células germinativas  efeito mutagênico. Dificuldade de identificar esses ATs

Ação carcinogênica ATs provocam alterações cromossômicas  reprodução acelerada  células alteradas Mecanismo não totalmente conhecido  duas fases distintas: fase de iniciação, promoção. - Iniciação  AT promove alteração no DNA  origina a célula neoplástica (período de latência)

Teratogênese  ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto  desenvolvimento defeituoso ou incompleto

Interferência com as funções gerais das células - Interferência com o transporte de oxigênio e nutrientes para as células  AT se acumula na membrana  impede passagem destes nutrientes Células mais sensíveis  SNC

Interferência com a neurotransmissão Inibição enzimática ATs atuam nos neurotransmissores  pré-sináptico, sináptico e/ou pós-sináptico Ex.: Bloqueio na síntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercúrio) Inibição da liberação da liberação pré-sináptica dos neurotransmissores (toxina botulínica - Clostridium botulinum) Estimulação da liberação de neurotransmissores (anfetamina)

Irritação direta dos tecidos ATs reagem quimicamente no local de contato  irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar Ex.: gases irritantes (NO2, Cl) e lacrimogênicos (acroleína, Br, Cl)

Reações de hipersuscetibilidade Aumento na suscetibilidade do organismo

Alergia química (sulfonamidas) Após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno Histamina e bradicinina  responsáveis pela sintomatologia alérgica

Mecanismos de ação tóxica Exemplo 1: Organofosforados inativam colinesterases Colinesterases – ligações da Acetil-Colina ou Acetil-CoA (intermediário de diversas reações bioquímicas – principalmente metabolismo energético) Sistema Nervoso Central

Mecanismos de ação tóxica Exemplo 2: Chumbo inibe enzimas da biossíntese do Heme Não há a produção da hemoglobina Exemplo 3: Mercurio inibe enzima de degradação da serotonina Alterações neuropsiquicas: alteração da personalidade, depressão, irritabilidade e insônia

Mecanismos especiais Carcinógenos genotóxicos Dano no DNA Formação de adultos Alteração oxidativa Quebra da cadeia do DNA Dano no DNA Replicação do DNA Mutação Ativação de proteínas oncogênicas Inativação de proteínas inibidoras de tumor Célula neoplástica Tumor

Mecanismos especiais Dano no DNA (espontâneo) Carcinógeno promotor Replicação do DNA Mutação Ativação de proteínas oncogênicas Inativação de proteínas inibidoras de tumor Célula neoplástica Carcinógeno promotor Tumor

Mecanismos especiais Teratogênese - Má formação Fetal - Agentes químicos e biológicos (rubeola – citomegavirus) - Talidomida (década de 60) – focomelia – encurtamento dos ossos longos - Etanol – Síndrome alcoólica fetal - Ácido retinóico, tetraciclinas, mercúrio org6anico entre outros.

Mecanismos especiais Teratogênese - Implantação do blastócito (até 17 dia) – morte do embrião. - Período embriogênico (2ª a 8ª semana) – má formação do embrião. - Período fetal (a partir da 8ª semana) – alterações funcionais e retardo no desenvolvimento.

Classificação Duração da exposição: Curto Prazo (intoxicação aguda) Menor tempo de exposição (<24h) Absorção rápida Efeito rápido (morte ou cura)

Classificação Duração da exposição: Médio prazo (intoxicação subaguda) Frequentes ou repetidas por vários dias Efeito médio: sintomas demoram semanas para aparecer

Classificação Duração da exposição: Longo prazo (intoxicação crônica) Exposições repetidas durante longo período (anos) Os sintomas aparecem em po dois mecanismos distintos:

Acumulação = Absorção - Excreção Classificação Acumulação Absorção Acumulação Excreção Acumulação = Absorção - Excreção

Acumulação Limiar do efeito tóxico Início das Alterações bioquímicas e fisiológicas D Morte Aparecimento dos sintomas C A B

Exemplo DDT Exposiçào prolongada Acumulo no tecido adiposo sem aparente efeito metabólico Jejum – Mobilização do tecido adiposo Efeito tóxico no sistema nervoso central

Classificação Adição Efeito tóxico causado por exposições repetidas Sem acumulação

Adição Morte Surgimento dos sintomas C Alterações bioquimicas e fisiológicas se acentua a cada exposição B A

Exemplo Dissulfeto de Carbono (CS2) – usado em defensivos agricolas e fabricação de celofane, rayon e viscose Provoca impotência e pode aumentar a taxa de colesterol no sangue