Fármacos Antidepressivos Disciplina de Farmacologia Depressão Distúrbios Afetivos Fármacos Antidepressivos J V Paiva Disciplina de Farmacologia F A M E R P

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Considerações iniciais Depressão – Condição clínica relativamente comum, para a qual existem inúmeras teorias neuroquímicas e uma gama enorme de fármacos usados no seu tratamento É um campo no qual o empirismo terapêutico prevaleceu durante várias décadas, até as evidências sobre a gênese da depressão e a elucidação dos processos farmacodinâmicos dos primeiros fármacos – os Tricíclicos. Nessa aula iremos considerar: Natureza da Depressão Teorias mais recentes da Depressão Fármacos Antidepressivos - Tipos de drogas mais comuns Tricíclicos, Inibidores seletivos da 5-HT, IMAO e outros - Atividade antidepressiva (farmacodinâmica) - Efeitos colaterais e interações Paiva

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO A Natureza da Depressão (elementos que auxiliam a compreensão sobre os fármacos) Clinicamente, a depressão pode variar de uma condição branda, simulando uma situação normal, até um quadro mais severa ou até psicótica Os sintomas de depressão incluem: - Manifestações emocionais: Indigência Apatia e pessimismo Baixa auto-estima e sentimento de culpa Perda de motivação - Manifestações psicobiológicas: Retardo cognitivo e de ação Perda do libido Distúrbios do sono e do apetite Paiva

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Natureza da Depressão (continuação) Do ponto de vista clínico, existem dois tipos distintos de síndrome depressiva: Forma “Unipolar”, onde as oscilações do humor sempre vão na mesma direção Esta presente em 75% dos casos, com conseqüência de estresse, ambiente, mistura-se a ansiedade e as vezes é chamada de forma “reativa” Em torno de 25% dos casos, seguem um padrão genético (familiar) É a depressão endógena Forma “Bipolar”, quando a depressão alterna-se com mania É a antiga PMD e ocorre com mais freqüência em adultos. Também tem padrão hereditário, mas não foram detectados genes específicos para essa doença A mania é em muitos aspectos, uma manifestação oposta a depressão – Entusiasmo, autoconfiança e impulsividade são sintomas comuns. Paiva

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Teorias Neuroquímicas da Depressão Teoria das “Monoaminas” Schildkraut – 1965: Depressão é causada por um déficit funcional das monoaminas cerebrais (noradrenalina e 5-HT). A mania seria um excesso de atividade ... Participação de fármacos e evidências da Teorina das “monoaminas” Reserpina Esgota as reservas de noradrenalina no SNC, causando uma menor resposta do CVM, fato que conduz a uma queda periférica da RP Efeito = Anti-hipertensivo Evidências baseadas no mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos (Imipramina) – 1980 Essa droga mostrou ser capaz de inibir a re-captação da NA e 5-HT em sinápses das respectivas vias, serotoninérgicas e noradrenérgicas, presentes nas regiões mesolimbicas do cérebro Se a inibição da re-captação, aumentava a disponibilidade desses NTs nas sinápses e amenizava os sintomas depressivos, estava “evidente” que o problema teria relação direta com a falta de NA e 5-HT Essa redução da noradrenalina nos usuários de Reserpina, coincidia com manifestações depressivas, principalmente em idosos Outras observações revelaram que a Reserpina também reduz a 5-HT

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Classificação para os Fármacos Antidepressivos 1- Fármacos Tricíclicos (ADTs): Imipramina, Amitriptilina, Clomipramina Nortriptilina, Maproptilina. 2- Fármacos Inibidores Seletivos da Re-captação da Serotonina (ISRSs): Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram Fluvoxamina. 3- Fármacos Inibidores da Re-captação da 5-HT e NA (IRSNs): Venlafaxina, Duloxetina e Milnaciprano 4- Agonistas e Antagonistas de receptores NA / 5-HT: Trazodona, Mianserina, Mirtazapina 5- Inibidores da MAO – A (IMAOs): Moclobemida Paiva

Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina) DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina) N Núcleo Dibenzasepina R2 R1 Fármacos R1 R2 Imipramina - CH2-CH2-CH2-N (CH3)2 H Desipramina - CH2-CH2-CH2-NH-CH3 H Clomipramina - CH2-CH2-CH2-N (CH3)2 Cl Paiva

Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina) DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina) N Núcleo Dibenzocicloeptenos R1 Fármacos R1 Amitriptilina = CHCH2-CH2N (CH3)2 Nortriptilina = CHCH2CH2-NHC3 Paiva

X Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina) DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina) Serotonina Noradernalina TRICÍCLICOS (inibição pré-sináptica) NT R NT R TRICÍCLICOS inibem X Re-Captação Paiva

Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina) DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina) Resumo farmacodinâmico dos Tricíclicos 1- Bloqueiam as aminas (NA / 5-HT) nas terminações nervosas (sinápses) por competição com a proteína de transporte dos NTs 2- Com potência variável, os Tricíclicos também exercem ação antagônica nos receptores pré-sinapticos, fato que contribuí com o aumento da liberação dos NTs 3- Sobre a Dopamina a ação é mínima 4- Ficou aceito que a melhora dos sintomas esta relacionado com a facilitação da mediação da 5-HT e o aumento da atividade da NA seria responsável por uma “melhora biológica” do paciente ... Paiva

também afetam outros receptores autonômicos – Muscarínicos (Ach) DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Inibição da captação neuronal da NA e 5-HT pelos Tricíclicos e seus respectivos metabólitos ativos Fármaco e Metabólitos Captação da NA 5-HT Imipramina Desmetilimipramina + + + + + + + + + + Clomipramina Desmetilclomipramina Amitriptlina Hidróxinortriptilina Além dos efeitos inibitórios sobre a captação das aminas, os Tricíclicos também afetam outros receptores autonômicos – Muscarínicos (Ach) e Adrenérgicos (a1) Paiva

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO A Complexa Biotransformação da Imipramina N Dose Oral – 100 mg Iminobenzil IMIPRAMINA N-Óxi-Imipramina CH2-CH2-CH2-N (CH3)2 Desmetilimipramina 2-Hidróxiimipramina Conjugação Metabólitos ativos confere T ½ longa para os Tricíclicos 20 hs – Imipramina 80 hs - Protriplina 2-Hidróxi-Iminobenzil Glicuronídeos urina Esse modelo de biotransformação se aplica a todos Tricíclicos Paiva

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Tricíclicos – Efeitos Colaterais Os Tricíclicos tem íntima relação química com as fenotiazinas e por isso apresentam efeitos autonômicos marcantes Causa Efeitos autonômicos Efeitos Centrais Bloqueio H1 ------- Sedação Bloqueio visão turva Muscarínico boca seca retenção urinária Bloqueio hipotensão postural Adrenérgico Bloqueio do prolonga Q-T canal de K arritmia ventricular (HERG) * * Mais intenso com a Amitriptilina e de menor intensidade com a Desipramina Paiva

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Tricíclicos – Efeitos Colaterais / Toxicidade Aguda As referências sobre a toxicidade aguda no Brasil são escassas, mas a literatura internacional tem dados interessantes: 1- Na Inglaterra (Ritter, J M), encontramos citações de óbitos por “over dose” Segundo referências do St Thomas Hospital / London; cerca de 400 casos de intoxicações agudas são atendidas anualmente. 2- “Over doses” de Tricíclicos poderão causar: Delírios acompanhados de crises convulsivas. Depressão cardio-respiratória ocorre seguido de anúria. Também poderá ocorrer fibrilação ventricular 3- Considerando as propriedades anticolinérgicas dos Tricíclicos, muitas vezes o quadro de intoxicação simula um envenenamento tipo “atropínico” Paiva

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Interações Medicamentosa Importantes com Tricíclicos Fármacos que ampliam os efeitos cardiovasculares dos Tricíclicos Simpatomiméticos de ação direta (broncodilatadores) Fármacos que interagem com Tricíclicos elevando os riscos de graves manifestações comportamentais Dissulfiram (droga utilizada no tratamento do alcoolismo) pode produzir quadros delirantes e alucinatórios Interações com estrogênios e anticoncepcionais Os Tricíclicos reduzem os efeitos do estrogênio e causam um aumento significativo das concentrações plasmáticas da Imipramina e similares Paiva

DOR consciente (Tálamo) DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO Utilização dos Tríciclicos Amitriptilina associada ao Diclofenaco no controle da dor – Fibromialgia Estímulo Nocivo Atinge o Tálamo DOR consciente (Tálamo) Fibra C Fibra A d Sub P Mecanismo descendente de auto controle da dor mediado pela 5-HT e endorfinas endorfina Local de ação da Amitriptilina 5-HT Paiva

CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium) Carbonato de Li é um pó branco (granular), inodoro e pouco solúvel em água Principais Produtos disponíveis no Brasil: Carbolitium – Comprimidos de 300 mg (Eurofarma) Litiocar – Comprimidos de 300 mg (Biosintética) Carbonato de Litio - Comprimidos de 300 mg (Neo-Química / genérico) Principais Indicações Terapêuticas Tratamento sintomático da mania Distúrbio Bipolar É utilizado em associação com Antidepressivos

CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium) Farmacodinâmica: (assunto complexo e pouco definido) 1- Efeito sobre os eletrólitos e transporte de íons: O [Li] é estreitamente relacionado com o [Na] nas suas propriedades Pode competir com o [Na] nos neurônios, gerando PA. Em doses terapêuticas (1 mmol / L) esse efeito é pequeno 2- Efeito sobre os neurotransmissores: Sobre as Serotonina, o [Li] tem efeitos incertos Pode diminuir a renovação da Noradrenalina e Dopamina. Se isso se confirma, explicaria seus efeitos na mania Outro dado recente, refere-se a uma redução da sensibilidade dos receptores da Dopamina. Pode ser útil na terapia com crônica com os antipsicóticos Estudo experimentais apontam para um aumento da atividade da Ach, corroborando com a teoria: Aumento da Ach Inibe o surto de mania Ref: Potter, W Z et al. – Farmacologia Básica e Clínica / B. Katzung - 2005

X X X X X X NT CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium) Farmacodinâmica (continuação) A ação do NT sobre o receptor oferece resposta normal NT IP PIP PIP2 Fosfolipase R G DAG receptor X X X Lítio Inibição X IP3 IP2 IP1 Inositol X Efeitos X Hipóteses que explicam as consequências da farmacodinâmica do Li

CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium) Farmacocinética Absorção Completa em 6 horas Exibe níveis plasmáticos terapêuticos 2 horas Distribuição Completa na água corporal Penetração celular, onde tem ação é mais lenta (2 horas) Parte da dose administrada (ex: 0.5 mEq/Kg/dia ) é seqüestrada pela matriz óssea. Metabolismo Nenhum Excreção Renal - T ½ de 20 horas Ref: B. G. Katzung – Farmacologia Básica e Clínica - 2005

CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium) Efeitos Adversos Neurológicos Tremores (pode ocorrer em doses terapêuticas) (beta bloqueadores controlam esse sintoma) Coreoatetose – Distúrbios Motores Tireóide Pode reduzir atividade tireoidiana. É reversível Indica-se controle do TSH a cada 12 meses (?) Rins Poliúria e polidipsia são freqüentes Perda da capacidade retentora de água nos tú- bulos coletores. Nefrite intersticial crônica e glomerulopatias são comuns em tratamentos prolongados Edema Efeito comum. Provável causa: retenção de [Na] Coração Arritmias. O [Li] deprime a atividade SA. No ECG observamos depressão da onda T

CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium) Efeitos Adversos (continuação) Gravidez A depuração do [Li] aumenta durante a gestação e pós parto Estudos revelam a possibilidade da ocorrência de anomalias cardíacas no recém nascido (?) O íon passa para o bebe pelo leite materno. Anomalia de Ebstein foi descrita em crianças geradas por mães medicadas com [Li] (deslocamento para baixo da válvula tricúspide no VD Outros Erupções acneiformes transitórias no início do trata- mento e foliculites. Pode ocorrer leucocitose – Mais comum nos pacientes leucopênicos Ref: B. G. Katzung – Farmacologia Básica e Clínica - 2005