Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F341-F345 Tratamento anticonvulsivante para os recém-nascidos asfixiados sob hipotermia com lidocaína: dose, eficácia e segurança Anticonvulsant treatment of asphyxiated newborns under hypothermia with lidocaine: efficacy, safety and dosing Marcel P H van den Broek, Carin M A Rademaker, Henrica L M van Straaten et al (Holanda) Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F341-F345 Apresentação:Iara Eberhard Figeuiredo,Welton Souza Ferreira Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 11 de maio de 2015

O que é conhecido sobre este tema A lidocaína é um anticonvusivante efetivo no controle de convulsão em recém-nascidos sob normotermia. A hipotermia terapêutica é uma estratégia neuroprotetora para os recém-nascidos asfixiados A hipotermia terapêutica pode alterar a disposição e eficácia/segurança das drogas

Introdução A asfixia perinatal é a causa mais comum de crises neonatais. A hipotermia moderada (33,5°C) foi efetiva como estratégia de neuroproteção em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica hipóxica relacionada com asfixia perinatal.[1] Um dos mecanismos de neuroproteção parece ser a supressão do metabolismo cerebral. A hipotermia suprime também respostas sistêmicas que são responsáveis pela distribuição e eliminação de drogas. [2]

Introdução A alteração do metabolismo requer ajuste da dose das drogas para alcançar efeitos similares em pacientes normotérmicos: termofarmacologia. A lidocaína se mostrou eficaz como anticonvulsivante em crises neonatais que persistem após uso de drogas de primeira e segunda escolha. [3,4] As propriedades fisicoquímicas da lidocaína de atravessar a barreira hematoencefálica atuam como depressor do sistema nervoso central. [5]

Introdução Foi desenvolvida dosagem para recém nascidos a termo e pré-termo com crises em condições normotérmicas.[6] A maior preocupação relatada com a lidocaína é a cardiotoxicidade – arritmia e bradicardia.[4,7-9] Foram relatados efeitos adversos cardíacos em recém nascidos normotérmicos que receberam lidocaína como tratamento anticonvulsivante. [4]

Introdução Esses efeitos adversos provavelmente são mais relevantes em pacientes com hipotermia sem ajuste da dose de lidocaína. OBJETIVO DESTE ESTUDO Avaliar a eficácia e segurança (frequência cardíaca e ritmo) da lidocaína em recém-nascidos hipotérmicos, para quantificar o impaco da hipotermia na farmacocinética e para desenvolver um algorítmo de dose eficaz e segura

Métodos O estudo foi realizado em dois Hospitais terciários incluindo recém-nascidos com asfixia perinatal severa pe posterior encefalopatia e critérios para hipotermia terapêutica. [10] Foram excluídos pacientes com anormalidades congênitas e encefalopatia por outras causas. A hipotermia terapêutica ( T retal 33,5°C) foi iniciada com 6h de vida e mantida por 72h. O estudo foi realizado dentro dos padrões éticos e consentimento informado aos pais ou responsáveis.

Métodos Para estudar os efeitos da hipotermia na farmacocinética da lidocaína o grupo com hipotermia foi comparado a um grupo controle de recém nascidos em normotermia com convulsões.

Métodos As crises nos recém nascidos foram tratadas de acordo com o protocolo holandês. A lidocaína era utilizada em caso da persistência da atividade epiléptica no EEG após o uso de fenobarbital e midazolan. Por causa do elevado clearance de lidocaína em pacientes hipotérmicos, foi utilizada dosagem abaixo da recomendada pelas diretrizes para pacientes normotérmicos. [3]

Métodos A dose ataque era de 2mg/kg em 10min e manutenção de 4mg/kg/h por 6h e após 6h foi reduzido para 2mg/kg/h por 12h [11]. A dose após interrupção era de 70% comparada ao normotérmico. As concentrações plasmáticas eram determinadas po LC-MS/MS [12]

Métodos Eficácia: Foi analisada por monitoramento do EEG, onde havia redução das crises eletrográficas >80% após 4h do início da lidocaína

Métodos Segurança: Analisada pela monitorização cardíaca (FC) por desvios súbitos da frequencia cardíaca.

Métodos Dosagem: Analisada a farmacocinética por meio do non-linear mixed-effect modelling (NONMEM) [14] Foram utilizadas simulações para elucidar diferentes dosagens da lidocaína.

Resultados 22 recém-nascidos (RN) a termo foram resfriados e 26, normotérmicos. Foram coletadas 83 amostras de plasma para a dosagem da lidocaína Na Tabela 1, as características de ambos os grupos.

Concentrações plasmáticas de lidocaína sob hipotermia (Figura 1) Concentrações plasmáticas de lidocaína sob hipotermia (Figura 1). Observamos que a mais alta concentração de lidocaína plasmática foi de 8,8mg/l no final da dose de ataque inicial infundida em 6 horas

Resultados EFICÁCIA Em 91% de todos os Recém-nascidos com convulsões responderam à lidocaina em terapia sob hipotermia; Um paciente com atividade recorrente epileptiforme (aEEG; eletroencefalograma de amplitude integrada) recebeu um segundo tratamento com lidocaína; Anticonvulsivantes adicionais (midazolam e /ou clonazepam) e piridoxina foram administrados aos recém-nascidos que não responderam a terapia de lidocaína (n=2); Os pacientes que não responderam a lidocaína tiveram graves danos cerebrais demonstradas pela ressonância magnética.

Resultados Segurança Na Figura 2 a mudança da frequência cardíaca (FC) ao longo do tempo. Não foi observado efeito das concentrações de lidocaína na FC; nenhum RN apresentou arritmia cardíaca

Resultados Algorítmo da dosagem Foi observado um efeito significativo da hipotermia na depuração de lidocaína (p< 0,01); A depuração de lidocaína foi reduzida em 24% durante a hipotermia em comparação com a normotermia; Mas nenhum efeito da hipotermia sobre os parâmetros farmacocinéticos do MEGX foi notado;

Resultados Curvas de concentração Na Figura 3, Curvas de concentração em reação ao tempo e na Figura 4, sugestões de regimes de dose nos RN asfixiados Figura 3

Regime de dosagem da lidocaína sugerido nos RN a termo asfixiado Resultados Regime de dosagem da lidocaína sugerido nos RN a termo asfixiado 20

Resultados Com o regime de dosagem hipotérmico 1,1 % dos recém-nascidos simulados teriam uma concentração de plasmática de lidocaína superior a 9mg/l no final de infusão de 6 horas, ao passo que 16,4% teria uma concentração abaixo de 4mg/l; (Figura 3 A) Com o regime normotérmico não ajustado resultaria numa concentração plasmática de lidocaína > 9mg/l em 13% dos indivíduos; (Figura 3B) Com a proposta de regime hipotérmico (Figura 4),diminuindo o tempo de infusão da dose de ataque de 3,5 h ao invés de 4 h6, no final de 3,5 h após a infusão da dose de ataque, 5,9% dos recém-nascidos simulados tiveram uma concentração plasmática de lidocaína superior a 9mg/l, com 2,2% com concentrações superiores a 10mg/l. Apenas 2,5 % tinha uma concentração abaixo de 4 mg/l (Figura 3C),

Discussão Uma resposta de 91% foi observada com uso de lidocaína durante a hipotermia em nossa população. Esse percentual está de acordo com as taxas observadas em RN normotérmicos. (70-92%)

Discussão A hipotermia terapêutica moderada reduziu o clearance da lidocaína em 24%, quando comparada a normotermia. A lidocaína é uma droga de clearance elevado, e sua depuração hepática depende do fluxo sanguíneo desse órgão. (15) Durante a hipotermia é observada uma redução do fluxo sanguíneo devido a diminuição do débito cardíaco e do volume sistólico (16,19), diminuindo assim o fluxo sanguíneo hepático.

Discussão Os autores acreditam que a diminuição do metabolismo da lidocaína durante a hipotermia moderada seja causada principalmente por essa alteração no fluxo sanguíneo hepático. Em contraposição ao fenobarbital, que é considerado uma droga de clearance reduzido, nenhum efeito relacionado a hipotermia foi observado no clearance desse medicamento. (20)

Discussão Baseado no mecanismo de ação cardíaco da lidocaína, os autores formularam a hipótese de que os efeitos cardíacos desse medicamento são menores durante a hipotermia. Em condições fisiológicas normais os sítios de ligações desse fármaco nos cardiomiócitos não estão sempre disponíveis. (7) A inibição dos canais de sódio pela lidocaína aumenta durante a sístole, quando os sítios de ligação estão disponíveis, e diminuem durante a diástole. (21)

Discussão Assim, os efeitos desse medicamento no coração não dependem somente da concentração da droga no seu receptor, mas dependem também da própria frequência cardíaca. Os autores esperavam que a cardiotoxicidade fosse reduzida nos neonatos em hipotermia porque a frequência cardíaca já está reduzida nesses pacientes. (22) A frequência cardíaca basal média observada nesse estudo foi de 116 bpm. O que está de acordo com o observado na literatura. (18,23)

Discussão Foram objetivados níveis equivalentes de lidocaína plasmática nos neonatos em hipotermia e nos normotérmicos, para melhor controle de riscos. Devido à redução do clearance de lidocaína foi desenvolvido um novo sistema de doses (Figura 4, já discutida, a seguir).

Discussão

Discussão Desde que os níveis mais altos de lidocaína observados nos grupos em hipotermia foi de 8,8 mg/l e como não houve relação entre dosagem de lidocaína com a FC, os autores consideraram seguro manter níveis de lidocaína abaixo de 9 mg/l, embora, deva-se levar em consideração que a amostra foi somente de 22 pacientes.

Discussão Com base na experiência clinica extensiva com a lidocaína, o uso prolongado de lidocaína é recomendado, devido a observação de recorrência de crises após a cessação da droga em alguns neonatos normotérmicos e em um hipotérmico. A exposição pode ser prolongada, estendendo a duração da primeira dose de redução para 12 horas. A monitorização terapêutica da droga contínua é crucial, em casos de risco de toxicidade cardíaca ou falha do controle de risco.

Discussão Não é recomendado a administração de lidocaína em pacientes com malformações cardíacas congênitas, ou que já receberam fenitoína, devido ao risco de efeito adversos cardíacos. (4) Uma avaliação prospectiva do modelo farmacocinético e do novo regime de dose proposto será realizada pelo estudo multicêntrico PharmaCool Study. (24)

Não houve relatos de arritmias cardíacas. Conclusão Foi vista resposta de 91% sobre a atividade epiléptica no EEG com o uso de lidocaína terapêutica adjuvante na hipotermia terapêutica, na presente amostra, que é melhor do que o efeito de outros medicamentos antiepilépticos. Nenhuma relação entre as concentrações de lidocaína ou plasma MEGX e a frequência cardíaca pode ser identificada. Não houve relatos de arritmias cardíacas. Um novo sistema de doses foi desenvolvido para contemplar a redução da depuração de lidocaína em 24% na hipotermia. A lidocaína pode ser considerada uma droga antiepilética eficaz na hipotermia.

Resumo Lidocaína é um antiarrítmico utilizado como anticonvulsivante durante crises em recém nascidos com hipotermia terapêutica perinatal e asfixia. A hipotermia pode afetar a eficácia, segurança e a dosagem da lidocaína.

ABSTRACT

Resumo Objetivo: Estudar a eficácia e segurança da lidocaína em recém nascidos com asfixia perinatal durante a hipotermia moderada e desenvolver uma dose eficaz e segura.

Resumo Métodos: Neonatos com hipotermia e asfixia perinatal e uso de lidocaína para crises foram incluídos. A eficácia foi estudada usando eletroencefalograma de amplitude contínua integrada. A segurança foi avaliada com monitorização cardíaca. A dosagem foi desenvolvida com simulações usando dados de modelo farmacocinético. Amostra de plasma foram colhidos durante a hipotermia em manhãs consecutivas.

Resumo Resultados Foram incluídos: 22 recém nascidos com hipotermia 26 recém nascidos com história de asfixia em normotermia Resposta: 91% com atividade epiléptica foram observados em EEG em terapia de lidocaína

Resumo Resultados: Não foi encontrada relação entre lidocaína e concentração de MEGX (monoethylglycinexylidide) no plasma e frequencia cardíaca. A hipotermia reduziu o clearance de lidocaína em 24% quando comparado com normotermia. Para pacientes com peso de 2-2,5 kg foi utilizado a dose de ataque (bolus) de 2 mg/kg e manutenção (infusão contínua) de 6 mg/kg/h (por 3,5h), 3 mg/kg/h (por 12 h), 1.5 mg/kg/h (por 12 h) Para pacientes com peso de 2,5–4,5 kg: 7 mg/kg/h (por 3.5 h), 3.5 mg/kg/h (por 12 h), 1.75 mg/kg/h (por 12 h)

Resumo Conclusão: A lidocaína pode ser considerada droga efetiva na epilepsia durante a hipotermia em recém nascidos com asfixia.

Referências 1 Ehrlich MP, McCullough JN, Zhang N, et al. Effect of hypothermia on cerebral blood flow and metabolism in the pig. Ann Thorac Surg 2002;73:191–7. 2 van den Broek MP, Groenendaal F, Egberts AC, et al. Effects of hypothermia on pharmacokinetics and pharmacodynamics: a systematic review of preclinical and clinical studies. Clin Pharmacokinet 2010;49:277–94. 3 Rademaker CMA, De Vries LS. Pharmacology review: lidocaine for neonatal seizure management. NeoReviews 2008;9:e585–9. 4 van Rooij LG, Toet MC, Rademaker KM, et al. Cardiac arrhythmias in neonates receiving lidocaine as anticonvulsive treatment. Eur J Pediatr 2004;163:637–41. 5 Pardridge WM, Sakiyama R, Fierer G. Blood-brain barrier transport and brain sequestration of propranolol and lidocaine. Am J Physiol 1984;247(3 Pt 2):R582–8. 6 van den Broek MP, Huitema AD, van Hasselt JG, et al. Lidocaine (Lignocaine) dosing regimen based upon a population pharmacokinetic model for preterm and term neonates with seizures. Clin Pharmacokinet 2011;50:461–9. 7 Weirich J, Antoni H. Rate-dependence of antiarrhythmic and proarrhythmic properties of class I and class III antiarrhythmic drugs. Basic Res Cardiol 1998;93 (Suppl 1):125–32. 8 Burney RG, DiFazio CA, Peach MJ, et al. Anti-arrhythmic effects of lidocaine metabolites. Am Heart J 1974;88:765–9. 9 Liu PL, Feldman HS, Giasi R, et al. Comparative CNS toxicity of lidocaine, etidocaine, bupivacaine, and tetracaine in awake dogs following rapid intravenous administration. Anesth Analg 1983;62:375–9. 10 Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards D, et al. The TOBY Study. Whole body hypothermia for the treatment of perinatal asphyxial encephalopathy: a randomised controlled trial. BMC Pediatr 2008;8:17. 11 Malingre MM, Van Rooij LG, Rademaker CM, et al. Development of an optimal lidocaine infusion strategy for neonatal seizures. Eur J Pediatr 2006;165:598–604.

Referências 12 Ter Weijden E, van den Broek MP, Ververs FF. Easy and fast LC-MS/MS determination of lidocaine and MEGX in plasma for therapeutic drug monitoring in neonates with seizures. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2012;881– 882:111–14. 13 Beal SL, Boeckman AJ, Sheiner LB. NONMEM: user’s guides. San Francisco, CA: University of California at San Francisco, 1988–1992. 14 Keizer RJ, van Benten M, Beijnen JH, et al. Pirana and PCluster: A modeling environment and cluster infrastructure for NONMEM. Comput Methods Programs Biomed 2011;101:72–9. 15 Stenson RE, Constantino RT, Harrison DC. Interrelationships of hepatic blood flow, cardiac output, and blood levels of lidocaine in man. Circulation 1971;43:205–11. 16 Daemen MJ, Thijssen HH, Vervoort-Peters HT, et al. The effect of pentobarbitone anaesthesia and hypothermia on the hepatic clearance of indocyanine green and S(-)-acenocoumarol in the rat. J Pharm Pharmacol 1986;38:122–5. 17 Nishida K, Okazaki M, Sakamoto R, et al. Change in pharmacokinetics of model compounds with different elimination processes in rats during hypothermia. Biol Pharm Bull 2007;30:1763–7.

Referências 18  Gebauer CM, Knuepfer M, Robel-Tillig E, et al. Hemodynamics among neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy during whole-body hypothermia and passive rewarming. Pediatrics 2006;117:843–50. 19  Gardeback M, Settergren G, Brodin LA. Hepatic blood flow and right ventricular function during cardiac surgery assessed by transesophageal echocardiography. J Cardiothorac Vasc Anesth 1996;10:318–22. 20  van den Broek MP, Groenendaal F, Toet MC, et al. Pharmacokinetics and clinical efficacy of phenobarbital in asphyxiated newborns treated with hypothermia: a thermopharmacological approach. Clin Pharmacokinet 2012;51:671–9. 21 Weirich J. Frequency-dependent action of antiarrhythmic drugs: the useful concept of periodical ligand binding. Basic Res Cardiol 1992;87:205–14. 22 Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005;353:1574–84. 23 Battin MR, Thoresen M, Robinson E, et al. Does head cooling with mild systemic hypothermia affect requirement for blood pressure support? Pediatrics 2009;123:1031–6. 24 de Haan TR, Bijleveld YA, van de Lee JH, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of medication in asphyxiated newborns during controlled hypothermia. The PharmaCool multicenter study. BMC Pediatr 2012;12:45.

O que este estudo adicona Evidência da eficácia da lidocaína no controle de convulsões nos recém-nascidos asfixiados sob/durante a hipotermia terapêutica Provê um novo regime de dose da lidocaína a ser usado durante a hipotermia terapêutica nos recém-nascidos

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também Aqui e Agora! Estudando Juntos! Drogas e Hipotermia Terapêutica

Drug dosing during hypothermia: to adjust, or not to adjust, that is the question.Poloyac SM, Empey PE.Pediatr Crit Care Med. 2013 Feb;14(2):228-9. Artigo Integral. Dosagem de drogas durante a hipotermia: ajustar ou não ajustar, eis a questão Autor(es): Poloyac SM, Empey PE. Realizado por Paulo R. Margotto Estudos pré-clínicos demonstraram que a hipotermia terapêutica a 33 ° C geralmente reduz o metabolismo hepático da droga e aumenta as concentrações plasmáticas de diversos medicamentos. O caminho mais extensivamente estudado tem sido as enzimas do citocromo P450 (CYP), que têm em geral atividade reduzida em condições de refrigeração (3-5). Mais recentemente os estudos sugerem que tais reduções na atividade da CYP são isoformas específicas e assim deveria ser avaliada para drogas de forma individual, com maior efeito potencial adverso. Vários estudos recentes têm relatado concentrações plasmáticas elevadas de morfina e fenitoína em recém-nascidos e as concentrações elevadas de midazolam, vecurônio e fenitoína em adultos recebendo hipotermia terapêutica, no entanto, faltam especificações a respeito de recomendações de dose.

Therapeutic hypothermia decreases phenytoin elimination in children with traumatic brain injury. Empey PE, de Mendizabal NV, Bell MJ, Bies RR, Anderson KB, Kochanek PM, Adelson PD, Poloyac SM; Pediatric TB. Consortium: Hypothermia Investigators. Crit Care Med. 2013 Oct;41(10):2379-87. Artigo Integral A hipotermia terapêutica reduz significativamente eliminação fenitoína em crianças com severa lesão cerebral conduzindo a um aumento dos níveis da droga durante um período prolongado de tempo depois do aquecimento. Interações farmacocinéticas entre hipotermia e medicamentos deve ser considerada quando cuidados de crianças que receberam esta terapia. Os autores demonstraram que as crianças resfriadas para 32-33 ° C durante 48 horas com reaquecimento lento aumentou a proporção de crianças com níveis supraterapêuticos não durante o período de resfriamento, mas durante o reaquecimento. Além disso, por causa do longo tempo vida média da fenitoína, o efeito persistiu pelo menos 5 dias além do período de resfriamento.

Is phenytoin administration safe in a hypothermic child Is phenytoin administration safe in a hypothermic child? Bhagat H, Bithal PK, Chouhan RS, Arora R. J Clin Neurosci. 2006 Nov;13(9):953-5. Os autores ressaltam que as ações depressoras cardíacas da fenitoína e hipotermia podem ser sinérgicas. Fenitoína é uma droga comumente usada em neuroanesthesia, neurologia e na prática neurocirúrgica. Sua administração em crianças hipotérmicas podem ter consequências cardíacas importantes. Pesquisa na literatura mostrou que tanto a fenitoína como a hipotermia causa depressão da bomba de Na + / K + -ATPase, que conduz a condutância atrasada e prolongamento do ciclo cardíaco. As concentrações plasmáticas de fenitoína total e não ligada são significativamente mais elevada durante hipotermia. A constante de eliminação (Kc) e o clearance de eliminação da fenitoína diminuem em 50% e 67%, respectivamente durante a hipotermia

64% dos casos avaliados tiveram um episódio de hipotensão Anticonvulsant effectiveness and hemodynamic safety of midazolam in full-term infants treated with hypothermia. van den Broek MP, van Straaten HL, Huitema AD, Egberts T, Toet MC, de Vries LS, Rademaker K, Groenendaal F. Neonatology. 2015;107(2):150-6.  Efetividade e segurança hemodinâmica do midazolam nos recém-nascidos a termo tratados com hipotermia Autor(es): Marcel P.H. van den Broek, Henrica L.M. van Straaten, Alwin D.R. Huitema et al (Holanda). Apresentação: Evelyn Obeid , Larissa Radd, Paulo R. Margotto A diminuição da depuração do midazolam foi observada no uso concomitante de inotrópicos. Um efeito negativo do uso inotrópico na depuração midazolam foi publicado anteriormente . A eficácia no uso de midazolam no controle das crises durante uma hipotermia foi limitado (23% de eficácia) O tempo de meia-vida do midazolam (5 hr sem inotrópico / 7,5 hr com inotrópico) foram comparáveis ​​com achados de outros autores. O uso concomitante de inotrópicos diminuiu o clearance do Midazolam em 33%. Esta observação pode ser devida a uma interacção farmacocinética entre os agentes inotrópicos e midazolam, mas podem também ser devida as diferenças na gravidade da doença. O midazolam tem menor clearance com o resfriamento (diminuiu em 11,1% para cada grau de queda da temperatura central a partir de 36.5°C) e risco de hipotensão arterial ( queda de 3,6mmHg com o aumento do nível sérico do midazolam em cada 0,1mg/L) 64% dos casos avaliados tiveram um episódio de hipotensão

Como a asfixia pode afetar a função hepática e renal, os pacientes com asfixia mais severa podem ter diminuição da depuração midazolam o que pode levar a um maior risco de hipotensão. Especialmente nestes pacientes, são necessárias doses mais baixas de midazolam e as doses deverão ser tituladas.

Se as convulsões não respondem, aconselha-se reduzir a dose de midazolam novamente dentro de 12-24 horas após o início, a fim de evitar as concentrações plasmáticas excessivas, uma vez que continuam a aumentar de forma significativa durante pelo menos 12 h, e para iniciar uma terceira linha (adicional) de fármaco anticonvulsivo, tal como a lidocaína. Como a PAM pode diminuir rapidamente e significativamente sob a terapia com uso de midazolam, a pressão arterial deve ser constantemente monitorada especialmente durante as primeiras horas após o ajuste da dose.

Com base na eficácia relativa/limitada e o risco de hipotensão necessitando de drogas vasoativas,especialmente em pacientes com suposta asfixia perinatal,que já estão em maior risco de desenvolver hipotensão arterial, o midazolam pode ser menos adequado como uma droga anticonvulsivante de segunda linha.

Portanto, quanto ao uso do midazolam como anticonvulsivante na hipotermia terapêutica neonatal... 8 horas após a infusão do midazolam, metade dos pacientes ficaram hipotensos e com 24horas após, 65% (achados semelhante a de outros autores); houve baixa resposta do midazolam como segunda droga anticonvulsivante na hipotermia (resposta em 23%: é a droga menos indicada como segunda opção!) e também como primeira droga (20%!). Interessante foi a diminuição da depuração do midazolam com o uso concomitante de inotrópico (33%!).Além disto, o midazolam pode afetar negativamente a oxigenação cerebral e hemodinâmica. Com uma meia vida de 5,2 horas, os neonatologistas devem estar cientes de que as concentrações plasmáticas do midazolam podem consistentemente se acumular ao longo das primeiras 12 horas de vida. Apesar dos autores não terem evidenciado influência da temperatura na farmacocinética do midazolam, diferente de outros autores, é importante que se saiba, com base nos princípios termofarmacológicos, que a atividade do citocromo P450 diminui a baixas temperatura do corpo, mas o efeito desta diminuição difere entre as drogas, sendo isoformas específicas. Evitar a ocorrência de hipotensão nos recém-nascidos com asfixia é de fundamental importância devido a perda da autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral, como muito bem sabemos

Hipotermia terapêutica na encefalopatia hipóxico-isquêmica: convulsões eletrográficas e evidência da lesão pela ressonância magnética Autor(es): Preethi Srinivasakumar, John Zempel, Michael Wallendorf, Russell Lawrence,Terrie Inder, and Amit Mathur. Realizado por Paulo R. Margotto        Os resultados do presente estudo resultados demonstram que a hipotermia terapêutica associa-se com a redução da gravidade das convulsões eletrográficas em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) moderada, mas não naqueles com EHI severa e em recém-nascidos com graves lesões cerebrais mostradas pela ressonância. Os dados sobre os potenciais mecanismos dos efeitos anticonvulsivos da hipotermia são limitados. Num modelo de rato com   isquemia cerebral, hipotermia inibiu a produção de glutamato citotóxico que pode suprimir a atividade convulsiva. A hipotermia também pode inibir a injúria oxidativa , atenuando a fase secundária da lesão neuronal, quando as convulsões ocorrem com maior probabilidade .

DROGAS NO RECÉM-NASCIDO SOB HIPOTERMI TERAPÊUTICA Protocolo para Hipotermia Terapêutica Autor(es): Paulo R. Margotto, Carlos Alberto Moreno Zaconeta e Equipe de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF DROGAS NO RECÉM-NASCIDO SOB HIPOTERMI TERAPÊUTICA -analgesia: fentanil 1µ/kg/min -opíóide tem propriedades neuroprotetoras e abole o estresse e a resposta metabólica e hormonal á hipotermia; o resfriamento pode aumentar os níveis de fentanil (metabolizado pela sistema citocromo P450, especificamente a isoforma CYP3A4/5, uma enzima fortemente dependente da temperatura). -sedação/anticonvulsivante -midazolam: o seu uso não deve constitui uma rotina, devido ao menor clearance com o resfriamento (diminuiu em 11,1% para cada grau de queda da temperatura central a partir de 36.5°C) e risco de hipotensão arterial ( queda de 3,6mmHg com o aumento do nível sérico do midazolam em cada 0,1mg/L) -difenilhidantoína: metabolizada pelo sistema citocromo P450 (especificamente a CYP2C9/19) e assim, com significante diminuição da sua eliminação durante a hipotermia e particularmente na fase de reaquecimento, com risco de bradicardia de difícil controle. -antibióticos: gentamicina (5mg/kg): se consegue melhor o alvo de concentração sérica de gentamicina (<2mgl-1) com o espaçamento da administração para cada 36 horas (vide a seguir).

Administração de dose de gentamicina a cada 36h em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica recebendo hipotermia Autor(es): Frymoyer A et al. Apresentação: Luís Fernando Alves Reis, Paulo R. Margotto        Comparado com um esquema de dose de 5mg/kg a cada 24 h, a dose empírica de 5mg/kg de gentamicina a cada 36 horas revelou um melhor desempenho na obtenção de concentrações mínimas < 2mgl-1 em recém-nascidos com encefalopatia hipoxico-isquêmica (EHI) recebendo hipotermia (90% dos casos); O clearance de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI recebendo hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram significantes preditores do clearance de gentamicina; Devido à variação e frequente lesão renal aguda em recém-nascidos com EHI, a monitorização terapêutica padrão ajuda guiar a dosagem da droga. Os estudos de farmacologia clínica voltada para outros medicamentos comumente usados ​​em recém-nascidos com EHI são necessários. A HPOTERMIA AGORA É O PADRÃO DE TRATAMENTO DE RN COM EHI MODERADA A GRAVE E SÃO NECESSÁRIOS MAIS ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS DAS DROGAS NESTA SITUAÇÃO

Como tratamos convulsões no recém-nascido asfixiado sob hipotermia terapêutica Durante o processo de hipotermia terapêutica, usar Fenobarbital endovenoso (20mg/kg, podendo ser considerado 10mg/kg, seguido de manutenção de 3-5mg/kg/dia iniciada 12-24 horas após, de 12/12 horas); se necessário, agregar difenilhidantoína (15-20mg/kg endovenoso lento (1mg/kg/min) e manutenção de 3mg/kg/dia de 12/12 horas (cuidadosa monitorização da frequência cardíaca: risco de bradicardia; a FC cai 12-14bpm por cada queda de 10C da temperatura corporal, devendo ser admitidas FC entre 80 e 120bpm ) e se necessário, Midazolam (ataque: 0,15 mg/Kg. diluindo 2 ml de DormonidR em 18 ml de SG 5% e fazer 0.3 ml/Kg= 0.15mg/Kg e manutenção de 1µg/kg/min, com cuidadosa monitorização da pressão arterial (risco de hipotensão arterial).Considerar a Lidocaína em situação de hipotensão e/ou uso de inotrópicos. Apresentação:Lidocaína a 1% e 2% Como fazemos (orientação da Anestesiologia, Dra. Lucília Nolasco) mg= c(concentração %) x k(constante=10) x v (volume) Exemplo: ataque de 2mg/kg em um RN de 2 kg: 2 x 2= 1% x 10 x v e v=4/10=0,4 ml manutenção:6mg/kg/h= 6 x 2/60=0,5 ml/hora hipotermia

OBRIGADO! Ddos Welton, Iara, Paula, (Dr. Paulo R. Margotto), Aline, Mariela e Wlademar