Proteína C-reativa e Procalcitonina na Sepse Pediátrica Monografia apresentada ao Programa de Residência Médica em Infectologia Pediátrica do HMIB, como requisito parcial para conclusão Proteína C-reativa e Procalcitonina na Sepse Pediátrica Carina Leão de Matos Orientador: Dr. Andersen Othon Rocha Fernandes www.paulomargotto.com.br Brasília, 13 de abril de 2013

Introdução Sepse Principal causa de óbito em pacientes graves, apesar do uso de antibióticos de largo espectro e terapias de reanimação

Introdução Sepse Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) causada por infecção SIRS: Presença de pelo menos dois dos seguintes sintomas: Temperatura >38,5°C ou <36°C Taquicardia sem estímulos externos, medicamentos ou dor ou persistente de 30 minutos a 4 horas ou bradicardia em menores de 01 ano Taquipneia ou ventilação mecânica em um quadro agudo Leucocitose ou leucopenia, não relacionadas à quimioterapia, ou contagem de neutrófilos imaturos >10%

Citocinas Pró-inflamatórias Citocinas Anti-inflamatórias Fisiopatologia Risco aumentado de sepse! Citocinas Pró-inflamatórias IL-1 IL-6 TNF-α Citocinas Anti-inflamatórias Pico em 06 horas! PCT Pico em 48 horas! PCT PCR

Objetivo Fazer uma revisão de literatura sobre a proteína C-reativa (PCR), a procalcitonina (PCT) e o uso desses biomarcadores na sepse em pacientes pediátricos

Método Revisão não sistemática sobre o tema nos bancos de dados Pubmed e MDConsult Os termos buscados foram: (c-reactive protein or crp) AND (procalcitonin or pct) AND biomarkers AND (sepsis or bacterial infection) OR (systemic inflammatory response syndrome or SIRS) AND (pediatrics OR neonatal) Artigos originais e revisões; artigos e livros texto clássicos com o tema

PCR PCT Proteína de fase aguda Ativa o sistema complemento, modula função das células fagocitárias, evita adesão de granulócitos sobre as células endoteliais e a síntese de superóxidos Precursor da Calcitonina produzida na tireoide Aumenta 4-6 horas após o estímulo Pico em 48 horas Permanece elevada por vários dias Altera-se também em situações não infecciosas (doenças autoimunes, reumatológicas, etc.) Aumenta 4 horas após o estímulo Pico em 6 horas Mantém platô entre 8 e 24 horas Altera-se também em situações não infecciosas (doenças autoimunes, reumatológicas, etc.)

Autor Pacientes PCT PCR Simon e cols. (2004) 1386 – Adultos e crianças Maior acurácia, sensibilidade e especificidade Uzzan e cols. (2006) 1322 – Adultos e crianças Maior especificidade e sensibilidade. Nota-se que estudos maiores obtinham menor sensibilidade e especificidade Tang e cols. (2007) 2097 – Adultos e crianças Standage e Wong (2011) Revisão sobre biomarcadores Pequena melhoria em relação à PCR Meynaar e cols. (2011) 76 - Adultos Mais útil nas primeiras 24 h Albrich e cols. (2012) 1759 - Adultos Algoritmo com uso da PCT no tto Patil e cols. (2012) 25 – Culturas Alto valor preditivo positivo Associado a PCT a especificidade ↑ 83% Devran e cols. (2012) 314 - Adultos Dosagens no1°e 3° dia ⇢ Maiores de 10mg/dL estão associadas a ↑ mortalidade Wacker e cols. (2013) 3244 _ Adultos e crianças Não recomendam como único marcador Meem e cols. (2011) 65 estudos - Neonatos Detecção mais precoce ↑ especificidade e sensibilidade após 24 a 48h e com medidas seriadas Sepse, PCR e PCT Todos são unânimes em relação à importância da avaliação clínica do paciente Não há biomarcador com capacidade para diferenciar SIRS e sepse Enfim, o ponto de corte da PCT é discutido

Conclusões A característica mais importante de um biomarcador é o seu potencial para mudar a tomada de decisão clínica Poucos estudos em Pediatria Ainda é controversa a comparação entre PCT e PCR A PCT, apesar de ter uma elevação sérica mais precoce, ainda necessita de uma melhor definição quanto aos valores de referência, além do alto custo para uso rotineiro A PCR, com um custo menor, é mais utilizado na prática clínica atualmente Ambos têm maior função no acompanhamento do paciente, por meio de coletas seriadas Assim como todos os exames complementares, perdem seu valor caso não sejam associados a uma avaliação clínica adequada do paciente

Obrigada!

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também!Estudando juntos, Aqui e Agora! Atualização no uso da Proteína C-Reativa na Sepse Neonatal Precoce  Autor(es): Hofer N, Zacharias E et al. Apresentação: Betânia Amâncio, Marcela Fukushima, Talles Borges, Paulo R. Margotto Estudo austríaco Há uma abundância de estudos que avaliam uso de marcadores laboratoriais no diagnóstico da sepse neonatal Resultados promissores para alguns marcadores, mas nenhum pode consistentemente diagnosticar a totalidade dos casos Proteína C-reativa (PCR): reagente de fase aguda mais estudado – um dos marcadores mais utilizados em muitas Unidade de Terapia Intensiva (UTI) Neonatal grande disponibilidade, baixo custo, de fácil e rápida execução

PCR na sepse neonatal Elevação da PCR sérica em RN = síntese endógena (transporte transplacentário insignificante) Estímulo  rápida produção hepática: concentrações séricas > 5mg/L após 6 horas, com pico em aproximadamente 48horas No diagnóstico de sepse precoce na prática clínica, a sensibilidade é mais importante do que a especificidade, já que a consequência de um tratamento desnecessário é menos nocivo do que não tratar aquele que precisa de tratamento Mais impactante deixar de tratar uma criança doente do que tratar inicialmente um não doente

PCR na sepse neonatal Estudos anteriores relatam diferenças amplas entre sensibilidades e especificidades da PCR, que variaram entre 29-100% e 6-100%, respectivamente. Disparidades entre: Valores de referência Teste adotado Características dos pacientes Critérios de inclusão Definição de sepse Numero de amostras colhidas

PCR na sepse neonatal Baixa sensibilidade durantes fases iniciais da infecção Valores altos não necessariamente correspondem ao diagnóstico de sepse – podem corresponder ao aumento fisiológico após o nascimento ou condições não infecciosas associadas. PCR se mostra como parâmetro importante, mas não indispensável para confirmar ou afastar o diagnóstico de sepse neonatal precoce

PCR associado a quadros não-infecciosos Chiesa et al: análise de RN a termo e pré-termos saudáveis mostrou variáveis com significante efeito na PCR quando ajustado para a idade gestacional, sexo e tempo de amostragem: Apgar baixo aos 5 min; ruptura prematura de membranas duração do trabalho de parto; esteróides pré-natal; profilaxia intraparto antimicrobiana. Importante: Diferenciar situações que simulam sepse; Faltam robustas evidências que justificam manter o antibióticos em recém-nascidos com elevada PCR que apresentam condições mencionadas anteriormente

PCR na sepse neonatal Elevação da PCR sérica em RN = síntese endógena (transporte transplacentário insignificante) Estímulo  rápida produção hepática: concentrações séricas > 5mg/L após 6 horas, com pico em aproximadamente 48horas No diagnóstico de sepse precoce na prática clínica, a sensibilidade é mais importante do que a especificidade, já que a consequência de um tratamento desnecessário é menos nocivo do que não tratar aquele que precisa de tratamento Mais impactante deixar de tratar uma criança doente do que tratar inicialmente um não doente

PCR na sepse neonatal Philip e outros autores sugeriram que o nível sérico da PCR também poderia ser útil na identificação de lactentes que não têm infecção bacteriana PCR seriado 24-48 hs após o início do antibiótico: 99% de valor preditivo negativo em identificar com precisão, no período neonatal precoce, bebês não infectados

Magnitude da resposta PCR relaciona-se também ao patógeno implicado PCR na sepse neonatal Magnitude da resposta PCR relaciona-se também ao patógeno implicado Estudos mostraram: Aumento importante em infecções por E. coli G - >>> G+ Estafilococos aureus, Esteptococo do grupo B e E coli >>>>Estafilococos coagulase negativo

Efeitos do desenvolvimento e maturação na performance da PCR Chiesa et al.: Análise dos valores de PCR em 421 RN a termo saudáveis e RN pré-termo até os 4 e 5 dias de vida.  Resultado: os bebês prematuros saudáveis têm uma resposta menor e mais curta da PCR em comparação com bebês a termo saudáveis, demonstrando os efeitos independentes da prematuridade em valores de PCR. Os valores médios de PCR aumentaram 6,0% por semana de IG no parto e de 2,4% por aumento de 100 g no peso ao nascer.

Efeitos do desenvolvimento e maturação na performance da PCR Embora a literatura atual revele alguma discordância sobre o efeito da idade gestacional na PCR, há um crescente corpo de evidências sugerindo que os desempenhos relatados da PCR podem ser diferentes entre os RN pré-termo e termo, bem como entre os RN com baixo e alto peso ao nascer. (prematuridade dos órgãos e mudanças na maturação do sistema imune pode resultar distinta resposta da PCR nos RN não infectados e para a invasão bacteriana nos RN infectados. Para estes RN utilizar os limites superiores dos valores da PCR)

PCR x Índices Hematimétricos contagem de glóbulos brancos e contagem absoluta de neutrófilos Newman et al(N=70 mil RN sintomáticos ou de risco) Durante as primeiras 72 h de vida: maior probabilidade de infecção se leucopenia e neutropenia, principalmente depois de 4 hs de vida Proporção de imaturo elevados sobre os neutrófilos totais (relação I/T): amplos valores, determinação sujeita ao viés do observador. PCR em combinação com outros marcadores aumenta a sensibilidade entre 90-100%

Infecções bacterianas Autor(es): Paulo R Infecções bacterianas Autor(es): Paulo R. Margotto, Martha Gonçalves Vieira, Martha David Rocha     A primeira coisa que devemos saber é que a PCR é sintetizada no fígado em resposta às citocinas pró-inflamatórias; aumenta 24-48hs após o início do quadro de sepse, porque existe primeiro a invasão bacteriana, a posterior liberação das citocinas, e estas é que vão produzir a liberação hepática da PCR (o seu nome é derivado da capacidade de interagir com o polissacarídeo C do pneumococo). Já com 12-24 hs, a PCR tem alta sensibilidade no diagnóstico da infecção e alto valor preditivo negativo (2 PCR normais, excluindo a colhida ao nascimento, têm um valor preditivo negativo de 99%). A PCR não é precoce (a sua elevação ocorre após a instalação da infecção). Não vamos querer fazer o diagnóstico precoce de infecção com o uso da PCR. A vida média da PCR é mais longa (cerca de 19hs); a PCR pode aumentar significativamente na fase aguda da infecção. Quanto à utilização da PCR para a suspensão do antibiótico: já que não temos condição de realizar um diagnóstico preciso de infecção, que pelo menos possamos evitar tratar por 7-10 e até 14 dias estes RN. No estudo de Bomela e cl, realizado na África do Sul envolvendo 100 RN com suspeita de sepses, o antibiótico foi suspenso se PCR  10mg/l e apenas 1 retornou ao antibiótico (hemocultura ). O valor predictivo negativo foi de 99%, ou seja, a PCR repetida estimou corretamente 99 de 100 RN neste estudo como não requerendo antibioticoterapia posterior. No estudo de Ehl S e cls, duas PCR abaixo de 10mg/l, hemograma normal, clínica discutível, o antibiótico foi suspenso no 4º/5º dia de vida (RN acima de 1500g ao nascer, não intubados e sem cateteres centrais). PCR menor que 10mg/l determinada 24 hs após o início do antibiótico identificou corretamente 120 de 121 RN como não necessitando do antibiótico posteriormente. Levar em consideração se é uma sepse precoce ou sepse tardia (adquirida no hospital) ou sepse tardia comunitária.

A PCR persistentemente negativa em um RN com sepse comprovada indica prognóstico ruim. Isto ocorre em consequência à falência hepática que acompanha a sepse grave. Em pacientes cuja resposta inflamatória foi suprimida com o uso do esteróide, o nível de PCR pode tornar-se indetectável. A PCR parece ser útil como um dado adjunto no processo decisório. Em muitas ocasiões, quando as culturas persistem negativas, uma elevação do número de leucócitos associada a alterações na dinâmica dos neutrófilos e elevação da PCR, é motivo suficiente para se iniciar a antibioticoterapia. Mesmo sem infecção confirmada por cultura os autores notam com frequência que a PCR volta aos níveis normais depois do início do tratamento. Deve-se, porém ter cautela ao se decidir interromper um tratamento apenas baseado nesse indicador indireto. Ao avaliar o seu nível, considerar o valor preconizado no kit que o laboratório utilizou. Várias condições não infecciosas influenciam os valores da PCR nos primeiros dias de nascimento como, asfixia perinatal, síndrome de aspiração meconial, trabalho de parto prolongado, aplicação do surfactante, hemorragia intraventricular, pneumotórax. PROCALCITONINA Numerosos estudos clínicos têm evidenciado que a procalcitonina (PCT) pode ser melhor na identificação de infecção. Estudos em adultos, crianças e RN têm evidenciado que a PCT aumenta na inflamação sistêmica, especialmente na infecção bacteriana. A procalcitonina gera a calcitocina nas células C da glândula tireóide. A origem da PCT relatada durante a sepse é extratireoidea e pensa-se que a sua secreção seja induzida pelas toxinas bacterianas. Vazzalwar R e cl compararam a sensibilidade e especificidade da PCT com a da PCR na predição da sepse tardia nos RN pré-termo de muito baixo peso. No ponto de corte de 0,5ng/ml, a PCT foi mais sensível que a PCR na detecção da sepse tardia (neste ponto de corte para todos os grupos, infecção confirmada, infecção provável, infecção possível, a sensibilidade para o diagnóstico da sepse foi de 97%; para a PCR no ponto de corte de 0,8mg%, a sensibilidade foi de 72%.; analisando somente o subgrupo infecção confirmada, no ponto de corte de 0,5ng/ml a sensibilidade no diagnóstico da sepse foi de 94% para PCT versus 78% para a PCR no ponto de corte de 0,8mg%). A PCT diminuiu mais rapidamente que a PCR, com a introdução da antibioticoterapia.

Proteína C reativa no diagnóstico, manejo e prognóstico da enterocolite necrosante neonatal Autor(es): Pourcyrous, M et al. Tradução: Karina Nascimento Costa, Paulo R. Margotto O objetivo do presente trabalho foi determinar se PCR sérica está correlacionada com ECN nos estágios II e III. Os autores fizeram a hipótese de que mensurações seriadas de PCR em conjunto com alterações na radiografia de abdome podem melhorar a identificação de crianças com ECN. Todas as crianças com ECN confirmada e valores anormais de PCR também tiveram achados clínicos e radiológicos anormais. Valores anormais de PCR foram observados na primeira determinação de crianças com ECN estágio III e também naqueles que necessitaram de cirurgia por perfuração intestinal. Na ECN estágio II a PCR aumentou nas primeiras 24 horas do início das manifestações gastrintestinais. Os resultados do trabalho indicam a importância da determinação seriada da PCR. Se os autores tivessem obtido somente uma única e precoce determinação de PCR, eles teriam perdido a elevação desta em 42% das crianças com ECN estágio II. Os resultados do presente trabalho devem ser observados com cuidado, pois a PCR pode estar elevada em outras doenças que não a ECN como a sepse e a meningite, condições que podem apresentar manifestações gastrintestinais semelhantes a ECN. Os autores recomendam que a determinação seriada de PCR seja incluída juntamente com achados radiológicos alterados para o diagnóstico de ECN. Uma vez que o diagnóstico de ECN seja estabelecido, determinações diárias de PCR são valiosas para avaliar a evolução da doença. A falta de alteração na PCR pode permitir a suspensão da terapia com antibióticos e o reinício da alimentação.

Proteina C reativa em prematuros extremos:estudo de casos e revisão de literatura Autor(es): Robert Posen Robert A. DeLemos. Realizado por Martha g. Vieira e Paulo R. Margotto Embora a maioria dos estudos concorde que o RN prematuro tem menor capacidade de mostrar uma resposta inflamatória frente a uma infecção significativa, o desacordo continua em relação ao papel dos indicadores secundários no diagnóstico preditivo de sepse. Se a reação inflamatória do prematuro a sepse é pobre e inconsistente, então sua capacidade hepática em gerar proteínas de fase aguda, tais como a PCR, provavelmente também é diminuída. A maior importância desses indicadores indiretos de infecção e inflamação baseia- se na sua dosagem seriada e/ou combinada. Nos prematuros descritos nesse artigo, os níveis seriados de PCR ajudaram a determinar o sucesso da terapêutica, mas não a delimitar a duração do tratamento. Em pacientes cuja resposta inflamatória foi suprimida com o uso de esteróides ou salicilatos o nível de PCR pode se tornar indetectável

Procalcitonina como screening na sepse tardia do recém-nascido pré-termo de muito baixo peso Autor(es): Vazzalwar R, Pina- Rodrigues E, Puppala B, Angst DB, Schweig L. Realizado por Paulo R. Margotto       O objetivo do presente estudo é comparar a sensibilidade e especificidade da PCT com a da PCR na predicção da sepse tardia no RN pré-termos de muito baixo peso. Em contraste com a sepse precoce, de inicio fulminante e envolvimento multisistêmico, a sepse tardia do RN é freqüentemente de evolução lentamente progressiva, mais focal e pode levar a rápida deterioração com choque séptico e morte. Assim, é fundamental identificar precocemente este RN para que seja prontamente iniciada a antibioticoterapia. No estudo de Franz e cl, a combinação de PCR com a interleucina 8 foi mais eficaz que a PCT no diagnostico da sepse tardia (foram estudadas 162 RN, entre 23 e 42 semanas de idade gestacional e somente 8 RN tinham o diagnostico de sepse tardia). O estudo de Lapillonne e cl não evidenciou especificidade da PCT no diagnóstico das sepse. No entanto, estes estudos focalizaram o papel da PCT na identificação da cesses precoce nos primeiros dias de vida. Tem sido demonstrado que nas primeiras 24-48hs de vida, os RN tem um aumento nos níveis de PCT que normaliza 3 dias após. A PCT também aumenta em certas condições; tais como, doença da membrana hialina e na instabilidade hemodinâmica, ocorrências estas que são muito mais comuns nos primeiros dias de vida. Estes fatores podem ter diminuir a especificidade da PCT na identificação da sepse precoce. O presente estudo consiste de RN > 7 dias de vida, e assim, aqueles fatores de confusão provavelmente não foram mais significantes. Os níveis de PCT diminuíram com 24-48hs e 5 dias após o inicio da antibioticoterapia, o que não ocorreu com a PCR. Este achado é consistente com os achados de estudos que evidenciaram que os níveis de PCT aumentam e caem mais rapidamente do que os níveis de PCR. Isto pode ser devido à lenta cinética da PCR em comparação com a PCR na resposta a infecção. Em conclusão, a PCT (0,5ng/ml) foi mais sensível do que a PCR na predicção da sepse tardia do RN pré-termo de muito baixo peso.

Ainda, para amplificar mais a discussão.......Consultem!

Kochanek KD & Smith BL. Deaths: Preliminary Data for 2002 Kochanek KD & Smith BL. Deaths: Preliminary Data for 2002. National Vital Statistics Reports Vol 52, No. 13. Hyattsville, Maryland: National Center for Health Statistics 2004;. Fanaroff AA, Korones SB & Wright LL et al. Incidence, presenting features, risk factors and significance of late onset septicemia in very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis 1998; 17: 593−598. | Article | ChemPort | Sabel KG & Wadsworth CH. C-reactive protein (CRP) in early diagnosis of neonatal septicemia. Acta Paediatr Scand 1979; 68: 825−831. | PubMed | ChemPort | Shine B, Gould J & Campbell C. Serum C-reactive protein in normal and infected neonates. Clin Chim Acta 1985; 148: 97−103. | Article | PubMed | ChemPort | Forest JC, Lariviere F & Dalce P. C-reactive protein as biochemical indicator of bacterial infection in neonates. Clin Biochem 1986; 19: 192−194. | Article | PubMed | ChemPort | Ainbender E, Cabatu EE & Guzman DM et al. Serum C-reactive protein and problems of newborn infants. J Pediatr 1982; 101: 438−440. | PubMed | ChemPort | Pourcyrous M, Bada HS & Korones SB et al. Acute phase reactants in neonatal bacterial infection. J Perinatol 1991; 11: 319−325. | PubMed | ChemPort | Pourcyrous M, Bada HS & Korones SB et al. Significance of serial C-reactive protein responses in neonatal infection and other disorders. Pediatrics 1993; 92: 431−435. | PubMed | ChemPort | Schouten-Van Meeteren NYN, Rietveld A & Moolenaar AJ et al. Influence of perinatal conditions on C-reactive protein production. J Pediatr 1992; 120: 621−624. | PubMed | ChemPort | Gendrel D, Assicot M & Raymond J et al. Procalcitonin as a marker for the early diagnosis of neonatal infection. J Pediatr 1996; 128: 570−573. | PubMed | ChemPort |

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