Antidepressivos

Psicofarmacologia Distúrbios psiquiátricos maiores: Esquizofrenia – tratado com neuropléticos (antipsicóticas) Distúrbios afetivos (depressão, mania) – tratados com agentes antidepressivos e sais de Lítio Distúrbios psiquiátricos menores: Ansiedade – tratado com ansiolíticos

Depressão “Os sentimentos e as emoções são partes essenciais da existência humana” GARDNER Depressão: sentimentos deordenados “É a segunda doença crônica mais comum encontrada na prática médica, após a hipertensão” (Wells, 1996)

Transtornos afetivos maiores Depressão unipolar Depressão bipolar

A pessoa com depressão apresenta: Perda de energia ou interesse Humor deprimido Dificuldade de concentração Alterações do apetite e do sono Lentificação das atividades físicas e mentais Sentimento de pesar ou fracasso Outros

A identificação da depressão Para considerarmos que o paciente está deprimido temos que afirmar que: ele sente-se triste a maior parte do dia quase todos os dias não tem tanto prazer ou interesse pelas atividades que apreciava não consegue ficar parado e pelo contrário movimenta-se mais lentamente que o habitual sentimentos inapropriados de desesperança Tendências suicidas* Chen e Dilsaver (1996): 15,9% dos indivíduos com depressão unipolar e 29,2% de indivíduos com depressão bipolar tentam cometer suicídio

Episódios de Mania Sensação de euforia não justificável Grande atividade motora Não param de falar É comum passarem grandes períodos sem dormir (Handel escreveu Messiah durante um dos seus períodos de mania)

Depressão - Classificação Depressão maior leve Depressão maior moderada e distimia Depressão maior severa (com ou sem sintomas psicóticos)

Depressão Etiologia Hereditariedade Anormalidades Cerebrais Multifatorial

Depressão Etiologia Hereditariedade Gershon (1976): gêmeos monozigóticos – se um dos membros estava sofrendo de depressão, a probabilidade de que o outro fosse afetado similarmente era de 69%; porém a taxa para dizigóticos era de 13% “gene bipolar” pode estar no cromossomo 4, 18 ou 21, ou no cromossomo X (Mac Kinnin, 1997)

Anormalidade cerebrais Depressão Etiologia Anormalidade cerebrais Evidencias ainda não conclusivas Anormalidades anatômicas e metabólicas no córtex pré-frontal Infartos cerebrais silenciosos

Depressão - etiologia Hipótese das monoaminas Falta de disponibilidade de algumas monoaminas, em particular a noradrenalina e serotonina (5-HT)

Hipótese das monoaminas evidências farmacológicas indiretas Pacientes depressivos apresentavam baixos índices de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético); metabólito da serotonina, no LCR Delgado (1990): Depleção de triptofano (precursor de serotonina)

Depressão - Tratamentos Eletroconvulsoterapia (TEC) Estimulação magnética transcraniana (EMT) Privação do sono Drogas inibidores da MAO inibidores seletivos da recapatção de serotonina Antidepressivos tricíclicos Antidepressivos atípicos Sais de Lítio

Depressão - Tratamentos Eletroconvulsoterapia Von Meduna (início do séc XX): pacientes psicóticos após crise epiléticas apresentavam melhoras Ugo Cerletti (1937): eletroconvulsoterapia propriamente dita Weiner e Krystal (1994): estudos comparativos com placebo

Depressão - Tratamentos Estimulação elétrica transcraniana (EMT) Aplicação de um forte campo magnético localizado, passando uma corrente elétrica através de um fio espiral localizado no couro cabeludo O campo magnético induz uma corrente elétrica fraca no cérebro Estudos comprovam que o EMT aplicada no córtex pré-frontal reduz sintomas da depressão

Depressão - Tratamentos Farmacoterapia inibidores da MAO inibidores seletivos da recapatção de serotonina Antidepressivos tricíclicos Antidepressivos atípicos Sais de Lítio

classificação Antidepressivos Antidepressivos IMAO Drogas inibidoras de recaptação de aminas Inibidor seletivo recaptação serotonina Não seletivo Tricíclicos Segunda geração

Aumento das reservas citosólicas de Noradrenalina, Dopamina e 5-HT Antidepressivos IMAOs MAO enzima envolvida no metabolismo da serotonina, noradrenalina e dopamina Aumento das reservas citosólicas de Noradrenalina, Dopamina e 5-HT

Antidepressivos IMAOs De modo geral, foram superados pelos TCA Interações Efeito do Queijo Alguns alimentos contêm aminas pressóricas (metabolizadas pela MAO)

Tranilcipromina Derivado não hidrazínico, análogo da anfetamina Inibidor não seletivo da MAO, irreversível Bem abs no TGI; rápido metabolismo hepático Tratamento de depressão maior sem melancolia (que não respondem a outros) Dose máxima: 30mg/dia

Tranilcipromina Reações adversas: enjôos, visão turva, constipação, micção dificultosa, cansaço , sonolência, erupção cutânea, edemas de membros inferiores  Evitar álcool e cafeína Potencializa hipoglicemiantes orais e insulina Contra-indicado: feocromocitoma, disfunção renal, asma, arritmias, Mal de Parkinson, diabetes PARNATE®, STELAPAR®

Moclobemida Inibição reversível da MAO-A (↑ NOR e 5HT) Alivia: disforia, exaustão, falta de iniciativa, falta de concentração (ñ afeta capacidade de atenção) Rapidamente absorvidos pelo TGI [ ]s plasm ↑ na 1ª semana, normalizam depois Apenas 1% é eliminado inalterado Tratamento síndromes depressivas (ambulatorial) Distúrbios do sono, cefaléia, vertigem, náuseas Tremor, frio, sonolência, cansaço membros inferiores

Moclobemida- precauções Aumento sintomas esquizofrênicos (c/ a psicose) Mínima interação com tiramina (pode combinar com alimentos ricos em tiramina) Potencializa efeitos do ibuprofeno e opiáceos Metabolismo prolongado com cimetidina (dose deve ser reduzida à metade) Não interage com álcool Pode potencializar efeito drogas simpatomiméticas AURORIX®

inibidores seletivos captação serotonina

inibidores seletivos captação serotonina Ação semelhante aos TCA Efeitos colaterais: insônia, náusea e disfunção sexual “Reação da serotonina” – hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular – se administrados com IMAO Antidepressivos mais descritos Prescribing of Antidepressants in England (April - June 2001) Chart 3

inibidores seletivos captação serotonina Citalopram Fluoxetina Paroxetina Nefazodona Sertalina

Citalopram Inibe seletivamente recaptação de serotonina Utilizados em pacientes alcoólatras, pois diminui o consumo deste Tratamento da depressão e abuso de álcool Depressão: até 60mg/dia; Álcool: 40mg/dia Sudorese, boca seca, ansiedade, rash cutâneo, nervosismo, cefaléia Não usar junto com: cimetidina, IMAOs, anticoagulantes orais CIPRAMIL®

Fluoxetina Primeiro representante desta classe Metabólito ativo: Norfluoxetina (eliminação mais lenta) Menos efeitos colaterais comparados aos ADT Responsável por alguns casos de acatisia Inibe recaptação no córtex cerebral, plaquetas e neurônios serotoninérgicos Não inibe de outros neurotransmissores T1/2 longa  permite dose única diária (até 40mg/dia) Transtorno depressivo, transtorno obsessivo- compulsivo (TOC)

Fluoxetina Contra-indicado em gravidez e lactação Com IMAOs,triptofano ou lítio síndrome serotoninérgica (5 semanas ao menos) Efeitos colaterais: Ansiedade, nervosismo, insônia, sonolência, fadiga, tremor, problemas gastrintestinais (incluindo anorexia, náuseas e diarréia) Parece não desenvolver tolerância nem dependência, mas é contra-indicado para pacientes com história de abuso de drogas Diazepam prolonga meia-vida dessa droga FLUXENE®, VEROTINA®, PROZAC®,DEPRAX®

Paroxetina Metabólitos polares (rápida eliminação) Altamente seletivo para serotonina Completamente abs V.O Metabólitos polares (rápida eliminação) Síndromes depressivas, TOC, depressão maior ou severa, transtornos de conduta alimentar, dor de cabeça tensional crônica Dose: 20mg/dia inicial até 50mg/dia (máx) Náuseas, vômitos, sonolência (superdose)

Paroxetina Dor de cabeça e abdominal,palpitação, vasodilatação, ansiedade, boca seca, tremores, alteração na ejaculação Paciente não deve fazer atividades de atenção Uso posterior de IMAOs  rigidez, hipertermia, agitação Cimetidina inibe seu metabolismo Impróprio com álcool Digoxina tem sua biodisponibilidade diminuída Contra-indicado IMAO, criança, gravidez, insuficiência renal, hipoersensíveis PONDERA®, CEBRILIN®

Antidepressivos Tricíclicos Mecanismo de ação: bloqueio da captação de aminas através da competição pelo sítio de ligação da proteína transportadora

Diminuição receptores alfa-2 Tricíclicos Local de ação Sistema límbico aumentando NOR e Serotonina na fenda sináptica Inibe recaptação destes Com uso prolongado Diminuição receptores alfa-2

Dimetilação (metabólitos ativos) Tricíclicos farmacocinética Metabolização hepática Oxidação e hidroxilação Dimetilação (metabólitos ativos) 2 vias Resultados obtidos após 15 –30 dias após inicio tratamento Potentes anticolinérgicos  efeitos colaterais pronunciados logo no início (dificulta adesão do paciente)

Tricíclicos efeitos colaterais Oftalmológicos midríase; dificuldade de acomodação visual Gastrintestinais Xerostomia e constipação intestinal Cardiocirculatórios leve taquicardia (início); hipotensão postural (bloqueio de alfa adrenérgicos) Geniturinário retenção urinária (homens c/ adenoma de próstata); diminuição da libido (até anorgasmia) Tremores, sudorese excessiva, ganho de peso Sedação (bloqueio de H1)

Tricíclicos Amitriptilina TRYPTANOL® Clomipramina ANAFRANIL® Imipramina TOFRANIL® Maprotilina LUDIOMIL® Nortriptilina PAMELOR®

Amitriptilina Parece ser mais potente no bloqueio mais da 5-HT do que NOR e dessensibilização dos receptores Rápida abs V.O; metabolismo hepático (nortriptilina- metabólito ativo) T1/2 10- 50hs; grande efeito sedativo Síndrome depressiva maior, doença maníaco depressiva, ansiedade associada a depressão, dor crônica grave (câncer, dores reumáticas) Resposta terapêutica: 1- 6 semanas Dose ajustada à idade (máx 300mg/dia)

Amitriptilina Visão turva, confusão mental, delírio, alucinação, agitação, rigidez muscular, náuseas, vômitos Idosos: reduz-se dose (metabolismo excreção diminuídos) Efeitos antimuscarínicos são potencializados com uso concomitante de antihistamínicos ou antimuscarínicos Aumenta ação de anticoagulantes Cimetidina inibe seu metabolismo Com simpatomiméticos: arritmias, hipertensão TRYPTANOL®

Clomipramina Inibe recaptação de 5HTe NOR Resultado terapêutico: 2 semanas Eliminação: 2/3 urina, 1/3 fezes Depressão associada à esquizofrenia, distúrbios de personalidade, síndrome obsessiva compulsiva, fobias e ataques de pânico Dose e via de administração feita de forma individual para cada paciente máximo 75mg/dia IM e VO completamente absorvida (T1/2elim 25hs)

Clomipramina Secura na boca, aumento de apetite, sonolência, fadiga, alucinação, náuseas, vômitos, diarréia Cuidado em pacientes com distúrbios cardiocirculatórios (diminui pressão) Distúrbio afetivo bipolar: se da depressão passar para mania, suspender tratamento Reduz efeito antihipertensivo de: clonidina, guanetidina, reserpina e metildopa Estrogênios diminuem seu metabolismo (diminuir dose) ANAFRANIL®

Imipramina Indicado para todas as formas de depressão, pânico, dor crônica Inibe recaptação de NOR e 5HT na mesma proporção Rápida abs VO; metabolismo hepático  desmetilimipramina (metabólito ativo) Resposta terapêutica 2- 4 semanas Eliminação principalmente renal Provoca: tontura, sonolência, cansaço, aumento de peso, diarréia, sudorese, visão turva

Imipramina Ingerir com alimentos p/ diminuir irritação gastrintestinal Evitar uso de álcool Corticóides, antihistamínicos, antimuscarínicos intensificam alucinação, confusão e pesadelos Cimetidina inibe seu metabolismo Estrogênios aumentam sua biodisponibilidade Não usar com IMAOs (efeito hiperpirético, convulsões e hipertensão) TOFRANIL®

Segunda geração alguns... Também chamados ATÍPICOS Não se caracterizam como ADTs, ISRSs e IMAOs alguns... Diversos mecanismos de ação Aumentam transmissão noradrenérgica (antag receptores alfa-2) e modulam função central da serotonina (interagem c/ receptores 5HT2 e 5HT3) Inibem recaptação de 5HT, NOR e Dopamina

Segunda geração Amineptina Fluvoxamina Mirtarazapina Reboxetina Tianeptina Venlafaxina Trazodona Mianserina Milnaciprano Survector® Luvox® Remeron® Prolift® Stablon® Efexor® Donarem® Tolvon® Ixel®

Venlafaxina Novo antidepressivo, c/ estrutura diferente dos outros antidepressivos Inibe recaptação NOR, 5HT e DA (s/ efeitos em hist, musc e alfa-adrenérgico) Sem efeitos significativos autônomo, cardiovascular, sedativo ou anticolinérgico

Venlafaxina No trato digestivo é absorvido 92% Metabolismo hepático intenso O-desmetilvenlafaxina (ativo) Excreção renal (principal- 87%) Síndromes depressivas de grau variado e transtorno obsessivo- compulsivo Dose máx: 225mg/dia (casos severos) Provocam náuseas, diarréia, erupções cutâneas, anorexia, ansiedade, insônia, confusão, cefaléia... Interações lítio, diazepam e cimetidina podem reduzir seu metabolismo

Mianserina Não possui atividade anticolinérgica Não produz efeitos cardiovasculares Eficácia antidepressiva comparável a dos outros antidepressivos Rápida abs gastrintestinal; metabolismo hepático; excretado por urina e fezes Tratamento de estados depressivos leves a moderados Contra-indicado fase maníaca (bipolar) e psicose esquizofrênica

Mianserina Possui atividade sedativa pronunciada (compromete atividades psicomotoras) Pode desenvolver febre, irritação da garganta, estomatite ou outros sinais de infecção Pode potencializar efeito de álcool Não administrar com IMAOs Reações possíveis tontura, convulsão, ginecomastia, hipotensão, visão turva, constipação Dose máx: 90mg/dia TOLVON®

Depressão Descobertas recentes Neurotransmissor Substância P, que atua nos receptores NK1 (que é encontrado em regiões cerebrais que têm participação no comportamento e em resposta ao estresse) Administração prolongada de antidepressivos causa uma redução de substância P no cérebro (Shirayama, 1996) Kramer (1998): estudo duplo cego com MK-869 (antagonista de substância P) , que não afeta neurônios serotoninérgicos ou noradrenérgicos.

Sais de Lítio São as drogas mais importantes para supressão da mania Neidle, 4ed. 2000

Sais de Lítio Diferente dos demais agentes antidepressivos quanto a seus efeitos Eficaz na fase maníaca da doença maníaco depressiva (bipolar) Administrado em episódio agudo, eficaz apenas para fase maníaca Usado de modo profilático na depressão bipolar, impede oscilações de humor

Outros agentes são igualmente eficazes no tratamento da mania aguda Sais de Lítio Outros agentes são igualmente eficazes no tratamento da mania aguda Antipsicóticos (atuam mais rapidamente e são mais seguros) Efeito descoberto em 1949, por Cade Uso clínico do lítio, limita-se ao controle profilático da doença maníaco depressiva

Sais de Lítio o que é o lítio? Janela terapêutica estreita clinicamente eficaz 0,5 a 1,0mmol/L; tóxico acima de 1,5mmol/L ([ ] plasmática o que é o lítio? Não é bombeado pela Na/K-ATPase Acumula-se no interior Promovendo perda parcial do K intracelular e despolarização Cátion monovalente, que pode imitar o papel do Na nos tecidos excitáveis, capaz de atravessar os canais rápidos sensíveis a voltagem que irão desencadear um potencial de ação

Mecanismo de ação Sais de Lítio Ainda não muito bem esclarecido Inibição da formação de IP3 (inosil trifosfato) Alterações na formação do cAMP Efeitos numerosos e complexos

Sais de Lítio CARBOLITIUM® Não se une às proteínas plasmáticas; elimina-se 95% inalterado na urina Dose: fase maníaca aguda (600mg V.O. 3x ao dia) Efeitos colaterais aumento freqüência de micção e sede, náuseas, taquicardia, pulso irregular, sonolência, confusão Potencializa efeitos dos fármacos antitireóideos e AINEs Contra-indicado: gravidez, lactação, disfunção renal e cardíaca

Depressão - Tratamentos