A Importância da Imunogenética no Contexto dos Transplantes Profa. Dra. Valéria Sperandio Roxo Laboratório de Imunogenética e Histocompatibilidade Universidade Federal do Paraná

O que é a Imunogenética?

IRIS: Immunogenetic related information source Número de genes com função imune: 1562 Número total de genes (LocusLink): 21389 Porcentagem de genes do genoma humano relacionados com a imunidade: 7,30% Porcentagem do genoma imune associado com doenças:18,76%

Número de genes em cada categoria funcional Genes da resposta inata: 656 Genes da resposta adaptativa:432 Genes da inflamação: 320 Genes de citocinas: 264 Genes envolvidos na coagulação:114 Genes envolvidos no processamento de antígenos:153

Os transplantes ao longo da História

James Blundell e a primeira tentativa de transfusão sangüínea-1818

Primeira tentativa de transplante de medula-1896 A medula era administrada por via oral depois das refeições.

Primeiro transplante renal bem sucedido em 1954- Dr. Murray- Boston

Primeiro transplante de coração Realizado em Cape Town, na África do Sul em 1967, pelo Dr. Christiaan Barnard,com uma sobrevida de 18 dias.

Os transplantes e a década de 60 1962: Primeiro transplante renal “post-mortem” 1963: Primeiro transplante de pulmão 1963-1964: Várias tentativas de xeno-enxertos 1967: Primeiro transplante de fígado; primeiro transplante de pâncreas Na década de 70: Primeiro transplante de medula óssea. 1979: Primeiro TMO no Brasil, no Paraná

Transplante autólogo: no mesmo indivíduo

Transplante singênico: entre gêmeos idênticos

Transplante alogênico: entre indivíduos da mesma espécie aparentados ou não

Xeno-enxerto: entre indivíduos de espécies diferentes

Estatística dos transplantes do Brasil (2006) Órgãos sólidos: (14100) Coração: 147 Córnea: 9848 Fígado: 930 Pâncreas: 85 Pulmão: 53 Rim: 2904 Rim/Pâncreas: 121 Figado/Rim: 12 Medula óssea (1032) TMO autólogo: 508 TMO alogênico aparentado: 461 TMO alogênico não aparentado: 63

Qual a relação entre a Genética e os transplantes? “O principal obstáculo para o sucesso de um transplante é a resposta imune que o receptor monta contra o transplante (rejeição) ou que o doador monta contra o receptor (doença do enxerto vs. o hospedeiro)”. Estas respostas imunes são geneticamente determinadas.

Peter Gorer e George Snell (1936): O Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC ou CPH)

Enxertos de pele entre permitiram a identificação de um “locus” no cromossomo 7 chamado de H-2 responsável pela aceitação ou rejeição de tecidos transplantados.

A descoberta do MHC humano por Jean Dausset em 1954

Van Rood & Payne (1958)-anticorpos em soro de multíparas

Os antígenos leucocitários humanos (HLA): antígenos de histocompatibilidade

Antígenos HLA=Antígenos do MHC

A região mais conhecida e seqüenciada do nosso genoma-6p21.3

Região MHC de Classe I 2Mb/1 gene/20 kb. Genes HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-E, HLA-F,HLA –G

Região MHC de Classe II 0.8Mb; 1 gene/40 kb. Genes de Classe II HLA-DRA, HLA- DRB HLA-DQA, HLA-DQB HLA-DPA, HLA-DPB

Região do MHC de Classe III 2.2 Mb; 1 gene/15 kb. TNF, LTA, C4,

Um novo conceito de MHC: (xMHC-extendend MHC)

Como são os genes HLA Polialélicos Polimórficos Segregam em blocos denominados haplótipos Expressão codominante

Diversidade alélica dos genes HLA 1029 A B C Número de alelos Class I DR DP DQ Class II 640 1179 alleles 725 alleles 649 26 128 350 34 91 3 a b1 b http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html Julho 2008

Certos tipos HLA são freqüentes em todos os grupos raciais HLA-A2; HLA-B35;HLA-DR15

Outros são mais freqüentes ou restritos a certos grupos raciais  HLA-B42 HLA-A24 HLA-A1  

A herança de haplótipos

A segregação dos genes HLA em haplótipos

Como são os produtos dos genes HLA? São conhecidos como antígenos de histocompatibilidade São glicoproteínas de superfície celular que se expressam em todas as células nucleadas (moléculas de Classe I) ou em células imunocompetentes (moléculas de Classe II) Sua função biológica é apresentar peptídeos às celulas T CD8+ ou CD4+

As moléculas HLA de classe I e II

Os produtos dos genes HLA são moléculas de superfície que apresentam peptídeos antigênicos

Epítopos próprios

Epítopos reconhecidos como não próprios

Apresentação de antígenos exógenos por moléculas HLA de classe II

Apresentação de antígenos endógenos por moléculas HLA de classe I

Os antígenos de histocompatibilidade no contexto dos transplantes O que é ser HLA compatível? É ser HLA idêntico, situação que ocorre entre gêmeos monozigóticos ou entre irmãos que herdam os mesmos haplótipos O que é ser HLA incompatível? É ser diferente....todo o resto...

O que é ser HLA compatível? B DRB1 PACIENTE 29 01 35 07 0802 2303 DOADOR

O que é ser HLA não compatível? O número de mismatches (diferenças) está diretamente relacionado com o sucesso do transplante. Existem mismatches permissíveis? Como escolher o melhor doador? A B DRB1 PACIENTE 29 01 42 07 0802 2303 DOADOR 35

Os 6 genes mais importantes no contexto de um transplante

A compatibilidade entre doador e receptor

Um doador haploidêntico

A probabilidade de encontro de um doador

A possibilidade de encontro de um doador depende da população a qual ele pertence

Doador encontrado na família Situação mundial no transplante de medula óssea Doador não aparentado: a chance de encontrar um doador é de 1/20.000 a 1/100.000 Doador encontrado na família 30% 70%

Quais as conseqüências da não compatibilidade? Complicações pós-transplante: Rejeição do enxerto Doença do enxerto vs o hospedeiro Duração e intensidade das terapias imunossupressoras Mortalidade

A rejeição em mão dupla

O estado da arte das tipagens HLA Melhora contínua nos níveis de resolução Preferência por tipagens de alta resolução em nível de alelo ou nucleotídeo Existem mismatches mais aceitáveis e menos aceitáveis Doadores aparentados e não aparentados apresentam riscos diferentes em pacientes de alto risco e de risco standard Existem antígenos menores de histocompatibilidade

Laboratório de Imunogenética e Histocompatibilidade-Ligh

Ensino, Pesquisa e Extensão Universitária Alunos de graduação (iniciação científica e extensão) Alunos de pós-graduação (mestrado e doutorado) Conscientização da população para a importância do TMO e de ser um doador voluntário de medula óssea (DVMO) Recrutamento de doadores voluntários de medula óssea

Conscientização em praças públicas da capital do estado e no interior

Projeto de Extensão Universitária “Doador de Medula Óssea do Presente ao Futuro”

Parceria Ligh-Brasil Telecom

Peça de teatro:Procura-se uma Estrela

Cadastros no LIGH em comparação ao total no REDOME- Dez.2007 O LIGH representa atualmente cerca de 9,5% do REDOME

Perspectivas

Memorial Newton Freire-Maia e Laboratórios Integrados de Genética Humana (LIGH)

Memorial Newton Freire-Maia e Laboratórios Integrados de Genética Humana (LIGH)

Obrigada pela atenção!!!