Anemias Hemolíticas Prof : Dimas J. Campiolo

Anemias Hemolíticas Hemólise aumentada- quando os eritrócitos sobrevivem menos de 80 dias na circulação

Classificação Anemias hemolíticas por defeito corpuscular Anemias hemolíticas por defeito extra-corpuscular De modo geral, as anemias por defeito corpuscular são constitucionais e as anemias por defeitos extra-corpusculares são adquiridas

Quadro Clínico Palidez Cansaço Icterícia Esplenomegalia - dependente da causa da anemia hemolítica

Diagnóstico Laboratorial Geral ⇓hb Anemia normo/normo ou hipocrômica/macrocítica ou microcitose /hipercromia se for esferocitose Reticulocitose ⇓ haptoglobina ⇑DHL Coombs direto- positivo se anemia hemolítica auto-imune

Anemias Hemolíticas Corpusculares São causadas por: Defeitos de membrana eritrocitária Defeitos enzimáticos Defeitos de síntese da hemoglobina

Membrana Eritrocitária É uma camada dupla de fosfolipídeos Intercalada com moléculas de colesterol não-esterificado e glicolipídeos Também possui proteínas dispostas assimetricamente

Membrana Eritrocitária Alterações dos componentes da membrana podem provocar mudança de forma e conseqüente diminuição da resistência aos traumatismos que os eritrócitos sofrem constantemente na circulação. Em conseqüência , ocorre aumento da destruição das células e anemia do tipo hemolítico

Principais Anemia Hemolíticas Corpusculares por Defeito de Membrana ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA ELIPTOCITOSE CONGÊNITA PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA ACANTOCITOSE CONGÊNITA HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA

ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA É uma doença transmitida de maneira autossômica dominante, principalmente. Raras vezes observa-se um padrão autossômico recessivo 4 tipos de defeitos: * deficiência de espectrina * deficiência combinada de espectrina e ankirina * deficiência isolada de banda 3 * deficiência isolada da proteína 4.2

Etiopatogenia A deficiência de proteínas da membrana leva a perda de vesículas de lipídeos e conseqüente perda de superfície da membrana, conduzindo a formação de hemáceas esféricas Sendo a espectrina a principal proteína da membrana , a sua deficiência se relaciona diretamente com maior grau de hemólise

Etiopatogenia BAÇO Desempenha um papel fundamental na esferocitose , pois as hemáceas menos deformáveis não conseguem atravessar os cordões esplênicos , por possuirem um calibre menor e um ambiente mais hipóxico, facilitando a retenção dos eritrócitos e fagocitose pelos macrófagos do baço

Cordões Esplênicos .

Laboratório Anemia Coombs negativo ⇑bilirrubina indireta ⇑Reticulócitos Teste de fragilidade osmótica alterado Esferócitos no sangue periférico

Tratamento Esplenectomia ( evitar abaixo dos 5 anos de idade ) Reposição de ácido fólico

Complicações Cálculo biliar Anemia aplástica Retardo no desenvolvimento físico

Eliptocitose Congênita Doença rara Caracteriza-se pela presença de mais de 20% de eritrócitos com forma elíptica no sangue periférico

Elipocitose .

Hemoglobinopatias Constituem um grupo de doenças hereditárias , nas quais existe uma alteração da parte globínica da hemoglobina Dividem-se em: *aquelas que resultam de mutações de gens que regulam a síntese de aminoácidos da cadeia da globina, alterando sua estrutura. São denominadas hemoglobinopatias estruturais, defeito qualitativo *aquelas onde há redução da taxa de síntese de uma ou várias cadeias de globina. São as talassemias , defeito quantitativo

Síndromes Falcêmicas São representadas pela presença da hemoglobina S, hemoglobina esta, anômala que se origina da substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 6 do segmento A da cadeia polipeptídica β A sua forma homozigótica é a anemia falciforme Esta doença é mais incidente na raça negra Esta modificação da cadeia polipeptídica faz com que esta hemoglobina se polimerize em situações de baixa tensão de oxigênio As hemáceas em foice ( polimerizadas) são mais rigidas e tendem a ficar estagnadas em orgãos onde a circulação é lenta , podendo formar trombos e levar ao enfarto do tecido adjacente Geralmente , estes fenômenos vaso-oclusivos ocorrem no baço , onde a rede sinusoidal tem fluxo lento e fenestrações. Devido a isto, o indivíduo tem fenômenos dolorosos intensos

Anemia Falciforme .

Transmissão .

Anemia Falciforme As células falcizadas apresentam deformação permanente do seu esqueleto, com rearranjo anormal da espectrina após cessada a causa que levou a desoxigenação Estas alterações de membrana aumentam a fagocitose destas células por parte dos macrófagos, levando a hemólise

Quadro Clínico Tromboses são geralmente desencadeadas por infecções , frio, desidratação . Crises dolorosas em função das oclusões que podem ser em tecidos variáveis, como: ossos(dedos, necrose de cabeça do fêmur); olhos, levando a cegueira; múltiplos infartos do baço, que levam ao hipoesplenismo; enfartos pulmonares , mesentéricos, priapismo Úlceras de pernas são comuns Crise de hemólise aguda- anemia e icterícia Calculose vesicular Crise aplásica medular Não costuma apresentar esplenomegalia pelos múltiplos infartos do baço

Úlcera de perna .

Diagnóstico Laboratorial Anemia do tipo hemolítica Prova de falcização Eletroforese da hemoglobina

Eletroforese da Hemoglobina .

Diagnóstico Diferencial Entre as outras síndromes falcêmicas com teste de falcização positivo Entre o traço falcêmico

Tratamento Suporte : antibióticoterapia nas infecções hidratação nas crises falcêmicas transfusões – conforme indicação vacinas anti-pneumocócica e anti-hemophilus ácido fólico Hidroxúréia – com o intuito de aumentar a Hb F T.M.O. – único método curativo

Forma Heterozigótica da Anemia Falciforme É o chamado traço falcêmico, quando há pelo menos 50% de hemoglobina A Geralmente os indivíduos são assintomáticos

Formas Associadas de Hemoglobinopatia S Pode estar associada à: talassemia α ou β hemoglobina C hemoglobina D hemoglobina E

Outras Hemoglobinopatias Hemoglobinopatia C- substituição do ácido glutâmico da cadeia β pela lisina Costuma apresentar anemia moderada, esplenomegalia Hemoglobinopatia D – anemia e esplenomegalia discretas, não sofre fenômeno de falcização, apenas falciza quando se associa com a Hb S Hemoglobinopatia E – anemia discreta, entretanto quando se associa com a HbS ou com o gen talassêmico , o quadro clínico é mais severo Hemoglobinas Instáveis- são substituições das cadeias α ou β, que resultam em tetrâmeros instáveis que se desnaturam espontaneamente ou sob efeito de drogas oxidantes. Para o diagnóstico são feitos testes de estabilidade hemoglobínica ao calor e a coloração supra-vital para evidenciar os corpúsculos de Heinz ( precipitados de Hb instável)

Talassemias Nas síndromes talassêmicas ocorre diminuição da síntese das cadeias globínicas A hemoglobina do adulto é composta por 4 cadeias globínicas :α2β2 As síndromes talassêmicas incluem vários tipos de alterações das cadeias globínicas: alfa-talassemias(α-Thal)- há redução (α+) ou ausência (α0) das cadeias alfa Beta-talassemias(β-Thal)-há redução (β+) ou ausência (β 0) das cadeias beta δβ-talassemia – são formas mais raras com gravidade clínica variável, existe redução ou ausência da síntese das cadeias δ ou β Existem outros tipos de talassemias resultantes da deficiência de alguma outra cadeia e também a chamada persistência da hemoglobina fetal

Alfa - Talassemias No cromossomo16 existem 2 gens que regulam a síntese da cadeia α, sendo assim nas células diplóides existem 4 gens para a produção desta cadeia polipeptídica Nas talassemias α um ou mais gens podem estar ausentes, daí resultando as diferentes formas de apresentação da doença

Formas de Apresentação da Talassemia α Várias formas de apresentação Todos os 4 gens estão ausentes . Há ausência total da síntese da cadeia α , não se formando HbA. Ocorre um excesso de cadeias γ, formando o tetrâmero γ4 , denominado Hb Bart , também pode ser encontrado o tetrâmero β4 ou HbH Ausência de 3 gens- diminuição na formação da HbA, mas com excesso de cadeias β , que dá origem à HbH Formas heterozigóticas – as cadeias α se formam, mas em quantidades reduzidas Pode ocorrer associações com gens da β talassemia

Hb H .

Recém -Nascido A alfa-talassemia costuma já se apresentar no recém nascido, visto que a hemoglobina do feto HbF é α2γ2, havendo um excesso de cadeias γ que tendem a formar o tetrâmero γ4 ou Hb de Bart. Os fetos nascem com um quadro de anemia severa e hidrópticos

Hidropsia Fetal .

Beta-Talassemias Há falha na síntese das cadeias globínicas β , resultando em excesso de cadeias α β0 quando há ausência total da síntese de cadeias beta e β+ quando há diminuição na síntese das cadeias beta Este tipo de talassemia não se manifesta no período fetal , como a alfa-talassemia, apenas se manifesta após o nascimento quando a síntese de cadeias beta deve substituir o desaparecimento da cadeia gama.

Beta-Talassemias Apenas um gen no cromossomo 11 é responsável pela síntese da cadeia polipeptídica beta, sendo assim, 2 gens nas células diplóides As formas homozigóticas são chamadas talassemia major( βº/βº)ou anemia tipo Cooley As formas heterozigóticas são chamadas talassemia minor (β+/βº ) Existe também a chamada talassemia intermédia, pode ser homozigótica ou heterozigótica , as mutações geralmente são discretas. Quando ocorrem mutações maiores , geralmente há persistência da HbF Na beta-talassemia ocorre acúmulo de cadeias α , que são insolúveis e se precipitam nos eritroblastos, provocando destruição excessiva destes precursores. Como conseqüência hiper-hemólise, esplenomegalia e eritropoiese ineficiente

Beta-Talassemias Geralmente ocorre aumento da HbA2 nas talassemias beta, mas esta pode estar normal

Persistência da Hemoglobina Fetal A síntese de cadeias gama persiste durante a idade adulta Nas formas homozigóticas tem 100% de HbF , visto que não sintetizam cadeias delta e beta

Quadro Clínico As manifestações clínicas serão mais ou menos intensas de acordo com a apresentação homozigótica da doença ou heterozigótica Na beta-talassemia tipo Cooley há anemia hemolítica importante, hepato-esplenomegalia, alterações ósseas, retardo no desenvolvimento psíquico, endócrino , ponderal e estatural Na alfa-talassemia homozigótica- o quadro é grave e manifeta-se com hidropsia fetal

Diagnóstico Anemia com microcitose importante Sinais variáveis de hemólise Reticulocitose discreta Podem ser encontrados corpúsculos de Heinz Eletroforese da hemoglobina- diminuição da HbA ou ausência, aumento variável da HbA2 e HbF As alterações radiólogicas se instalam por hiperplasia da M.O., com destruição do trabeculado e afinamento da cortical

Tratamento As formas leves não requerem tratamento Transfusão para manter os níveis em torno de 10g/dl de hemoglobina Quelantes do ferro T.M.O.

Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Se classificam em: * Anemias hemolíticas imunológicas -auto-imunes - por aloimunização -provocadas por drogas * Anemias hemolíticas não-imunológicas - de causa mecânica - de causa tóxica - de causa infecciosa

Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas São causadas pela alteração dos eritrócitos causadas por anticorpos anti-eritrocitários, que são sintetizados em resposta a um agente estimulante do sistema imune Tais anticorpos podem ser detectados no soro ou na membrana dos próprios eritrócitos, sendo geralmente de tipo IgG ou IgM

Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas Anticorpos IgG reagem a temperaturas elevadas, ligando-se a membrana das células eritrocitárias, daí serem denominados anticorpos quentes. Destroem parcialmente a membrana dos eritrócitos , resultando na formação de esferócitos. Promovem hemólise sem a presença do complemento Anticorpos IgM quase sempre reagem a baixas temperaturas(menos de 37°C) daí serem chamados anticorpos frios. Fixam-se a membrana eritrocitária apenas quando essas células atravessam regiões mais frias do corpo, como extremidades, ativando o complemento que vai desencadear a cascata do complemento até a hemólise. O anticorpo após desencadear a cascata do complemento se desprende da membrana do eritrócito

Teste de Coombs Existem 2 tipos : Direto – quando se pesquisa anticorpos fixados à hemácea Indireto – quando se pesquisam anticorpos no soro

Teste de Coombs Direto .

Teste de Coombs Indireto .

Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Auto-Anticorpos São anemias que se acompanham do teste de Coombs direto positivo Podem ser causadas por anticorpos quentes ou frios

Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Quentes (tipo IgG) Os eritrócitos revestidos de anticorpos tipo IgG são seqüestrados e destruídos nos cordões da polpa esplênica pelos macrófagos , que possuem receptores para a porção Fc das moléculas de IgG. Os eritrócitos que escapam à hemólise tem sua membrana alterada transformando-se em esferócitos Geralmente este tipo de anemia tem uma patologia de base que causa a ativação do sistema imune, como LLC,linfoma, LES, neoplasias, drogas ( metildopa, penicilina, cefalosporinas...)

Diagnóstico Anemia Blirrubinas elevadas Esferócitos no sangue periférico Reticulocitose Teste de Coombs positivo Obs: pode ocorrer da anemia hemolítica auto-imune se apresentar também com plaquetopenia é a chamada síndrome de Evans

Tratamento Deve-se investigar sempre se houve uma causa base para desencadear a AHAI Corticóides são os agentes imunossupresores de primeira linha. Após se há falha existem outros imunossupresores. Quando há falha medicamentosa a esplenectomia deve ser considerada O tratamento da doença de base muitas vezes também reverte o quadro de AHAI, devendo ser feito simultaneamente

Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Frios (tipo IgM) São causadas por aglutininas (IgM) que atuam a baixas temperaturas sobre a membrana dos eritrócitos desecadeando a ativação do complemento e conseqüente hemólise pelos macrófagos esplênicos que possuem receptores para C3b

Quadro Clínico Pode estar acompanhada de quadros infecciosos, principalmente quando apresenta anemia aguda. Infecções como Mycoplasma, mononucleose infecciosa e citomegalovirus podem estar acompanhadas de AHAI com crioaglutininas. Geralmente auto-limitada ao evento que a desencadeou Pode ser crônica , geralmente idiopática ou acompanhadas de linfoma

Diagnóstico Anemia hemolítica Auto-aglutinação do sangue após a retirada do sangue por punção venosa. Aquecendo-se a aglutinação se desfaz Coombs positivo

Tratamento Evitar o frio Tratar a causa base Imunossupressores e esplenectomia quando for difícil de controlar os níveis de hemoglobina , mas as respostas não são tão boas como na AHAI por Ac quentes

Anemias Hemolíticas Causadas por Aloanticorpos DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO É provocada pela imunização materna ao antígeno D Ocorre em gestantes Rh-negativas que desenvolveram anticorpos anti-Rh (anti-D) , em contato prévio com o antígeno Rh ( gestações prévias, abortos, transfusões...) A imunizada possui anticorpos anti-Rh que hemolisam as hemáceas do feto Rh-positivo

DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO Quadro Clínico Anemia presença de eritroblastos no sangue Icterícia Hepato-esplenomegalia Nos casos severos- hidropsia fetal

Diagnóstico Incompatibilidade materno-fetal Coombs Indireto positivo na mãe Coombs Direto positivo no recém-nascido Anemia Icterícia as custas de bilirrubina indireta

Tratamento Dependente dos níveis de bilirrubina pode ser feito: observação fototerapia exsangüíneotransfusão A mãe deve receber profilaxia com injeções IgG anti-D sempre após partos de filhos Rh-positivos , abortos e procedimentos obstétricos (amniocentese...)

Anemias Imunológicas Associadas à Drogas As drogas podem causar anemia hemolíticas por diferentes mecanismos : Formação de imunocomplexos Fixação da droga a receptores da membrana eritrocitária Modificação da membrana dos eritrócitos Indução de formação de auto-anticorpos pela droga

Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Não-Imunológicas São várias as causas: Infecções : malária, H.influenzae, toxoplasma ... Causas Mecânicas: válvulas cardíacas, CIVD, microangiopatias Agentes físico-químicos: calor , drogas

FIM