GOLD 2017 Impacto no manejo dos pacientes com DPOC

GOLD 2017 Impacto no manejo dos pacientes com DPOC
Leandro Fritscher PUCRS

Declaração de conflitos de interesse Leandro Fritscher– CRM-RS – 26418
De acordo com o Código de Ética Médica (17 de setembro de 2009), a Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC 96/2008 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e a Resolução 1.595/ 2000 do Conselho Federal de Medicina declaro que: Pesquisa clínica: como médico investigador, participo de estudos patrocinados por: GSK, Boehringer, Pfizer, Novartis Apresentações: como palestrante convidado, participo dos eventos de: Novartis, GSK, Chiesi, Boehringer, Astra Consultoria: participo de reuniões com: Chiesi e Novartis

Conteúdo da Apresentação
Novo GOLD Terapia com dupla broncodilatação Possibilidade de retirada do CI

Caso - 1 Masc. 50 anos, ex fumante, com dispneia incialmente para jogar futebol, atualmente para atividades mais rotineiras como subir escadas e caminhar em passo mais rápido. Nega uso prévio de antibiótico ou corticoide. Faz uso de formoterol há 6 meses, que trouxe alivio parcial dos sintomas. Espirometria com DVO, VEF1 40%. Qual a melhor estratégia de tratamento?

Qual a melhor estratégia de tratamento?
a) Trocar LABA para ultralaba b) Trocar LABA por LAMA c) Trocar para LABA\LAMA d) Manter terapia atual já que paciente não vem tendo exacerbações

Caso - 2 Fem. 65 anos, ex fumante, com dispneia para atividades rotineiras do lar 1 exacerbação por ano nos últimos 5 anos com necessidade de antibiótico e corticoide, 1 pneumonia há 1 ano. Em uso de terapia dupla com salmeterol\fluticasona (iniciado há 6 anos, quando teve 2 exacerbações). Espirometria com VEF1 40%. Qual a melhor estratégia de tratamento?

Qual a melhor estratégia de tratamento?
a) Manter terapia atual pois houve melhora das exacerbações e estabilidade da doença b) Acrescentar LAMA c) Trocar para LABA\LAMA d) Retirar CI e manter apenas LABA

NOVO GOLD

Definição Definição Doença COMUM, PREVENÍVEL e TRATÁVEL
Causado por anormalidades na via aérea e/ou no alvéolo Causada por gases e partículas nocivas Sintomas persistentes e Limitação ao fluxo aéreo

Mudanças na classificação

Nova classificação GOLD
Avaliar Limitação ao Fluxo Aéreo Avaliar Sintomas e exacerbações Exacerbações C D Classificação VEF1% Predito GOLD I VEF1 > 80% GOLD II 50% < VEF1< 80% GOLD III 30% < VEF1< 50% GOLD IV VEF1 < 30 2 + * A B 1 MRC 0 – 1 CAT < 10 MRC 2 – 4 CAT ≥ 10 Sintomas From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Available from:

Visão centrada na gravidade do paciente Passos para a estratificação da gravidade – GOLD 2017
ECLIPSE GOLD 2016 Symptoms mMRC 0 – 1 mMRC ≥ 2 Exacerbations ≥ 2 1 H < 2 0 H 831 (39.5%) 815 (38.7%) 147 (6.9%) 308 (14.6%) 336 patients 15.9% in cohort 69.5% in type C 522 patients 24.8% in cohort 62.8% in type D ECLIPSE GOLD 2017 n=2101 Symptoms mMRC 0 – 1 mMRC ≥ 2 Lung function 4 3 2 1 Exacerbations ≥ 2 1 H < 2 0 H 483 (22.9%) 830 (39.5%) 495 (23.5%) 293 (13.9%) Reference Agusti A, Hurd S, Jones P, et al. FAQs about the GOLD 2011 assessment proposal of COPD: a comparative analysis of four different cohorts. Eur Respir J 2013;42:1391–401. n=2101 Agusti A, et al. Eur Respir J 2013

Estudos que justificam as mudanças na classificação

Sintomas e Função Pulmonar

Mudanças no tratamento

GOLD 2017 Tratamento da DPOC GOLD 2016 GOLD 2017 A B C D Grupo C
Recomendação de primeira linha Terapia alternativa Outro tratamentos possíveis A SAMA ou SABA LAMA ou LABA ou SABA e SAMA Teofilina B LAMA e LABA SABA e/ou SAMA C ICS + LABA LAMA LAMA e inibidor PD-4 ou LABA e inibidor PD-4 SABA D e/ou ICS + LABA e LAMA ICS + LABA e inibidor PD-4 or LAMA e LABA LAMA e inibidor PD-4 Carbocisteina N-acetilcisteina SABA e/ou SAMA Grupo C LAMA LAMA + LABA LABA + ICS Grupo D LAMA Considere roflumilast* Considere macrolideo** LAMA + LABA LABA + ICS LAMA + LABA + ICS evaluate effect Grupo A SABA ou SAMA Continue, pare ou tente uma classe alterantiva de BD Avalie o efeito Simtomas persitentes Grupo B LABD (LABA or LAMA) LAMA + LABA Tratamento preferencial GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; ICS: corticóide inalat´roio; LABA, l beta2-agonista de longa ação ; LAMA, anticolinergico de longa ação ; PD-4, fosfodiesterase-4; SABA, beta2-agonista de curta ação ; SAMA, anticolinergico de curta ação Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD (2017). Disponível em: Último acesso em 27/01/2017.

Estudos que justificam as mudanças no tratamento

SHINE Eur Respir J 2013; 42:

SHINE Características da população %VEF1 médio predito: 55.2%
Exacerbação no ano anterior: : 1 (19.7%), ≥2 (5.7%) Sintomáticos: sim SHINE Eur Respir J 2013; 42:

Período de pré-randomização
Desenho do Estudo Estudo pivotal de segurança e eficácia (EUA, UE, América Latina, Ásia) 2.144 pacientes com DPOC randomizados; 2,135 análise completa do set Pré-screening Período Run-in OL tiotropium 18mcg 1x/dia via HandiHaler® Placebo via Breezhaler® Indacaterol 150 mcg 1x/dia via Breezhaler® Glicopirrônio 50 mcg 1x/dia via Breezhaler® QVA /50 mcg 1x/dia via Breezhaler® Dia ‒21 a Dia ‒15 Dia ‒14 a Dia ‒1 Dia 1 a Dia 184 Período de pré-randomização Visita 1 Visita 2 Randomization Visita 3 Tratamento simultâneo permitido: corticosteróides inalados e b2-agonistas de curta ação, conforme necessário Estudo de 26 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, grupos paralelos, placebo e controle ativo (tiotrópio, aberto) Eur Respir J 2013; 42:

Melhora VEF1 nadir do dia 1 a 26 semanas
Placebo n=232 Glycopyrronium 50 mcg 1x/dia. n=473 QVA /50 mcg 1x/dia n=474 Tiotropium 18 mcg 1x/dia. n=480 Indacaterol 150 µg q.d. n=476 1.50 1.45 1.40 1.35 VEF1 nadir (L) 1.30 1.25 1.20 2 4 8 12 16 20 26 Tempo (semanas) p <0,001 versus tratamentos ativos e placebo em todos os pontos temporais; Os dados são média dos mínimos quadrados; VEF1 = volume expiratório forçado em 1 segundo Eur Respir J 2013; 42:

Adaptado de Eur Respir J 2013; 42:1484-1494
Redução significativa do uso diário de medicação de resgate durante 26 semanas Tiotrópio em caráter aberto 18 μg uma vez ao dia Glicopirrônio 50 μg uma vez ao dia Indacaterol 150 μg uma vez ao dia QVA /50 μg uma vez ao dia Placebo -0,5 -1,0 Alteração desde a baseline no uso de medicação de resgate (inalações ao dia) -1,5 ns = não significativo Os pacientes no grupo do QVA149 utilizaram um número significativamente menor de medicação de resgate durante 26 semanas em comparação com os pacientes que receberam placebo (diferença da média dos mínimos quadrados: -0,96 aspirações/dia; p < 0,001), indacaterol (diferença da média dos mínimos quadrados: -0,30 aspirações/dia; p < 0,05), glicopirrônio (diferença da média dos mínimos quadrados: -0,66 aspirações/dia; p < 0,001) ou tiotrópio em caráter aberto (diferença da média dos mínimos quadrados: -0,54 aspirações/dia; p < 0,001). Referências Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013;42: Novartis, dados em arquivo (QVA149A2303 CSR). -2,0 p < 0,001 p < 0,001 -2,5 ∆= -0,30, p=ns ∆=-0,65, p < 0,001 ∆=-0,96, p < 0,001 Os dados correspondem à média dos mínimos quadrados ± erro padrão ns = não significativo estatisticamente Adaptado de Eur Respir J 2013; 42:

Melhora significativa da pontuação focal de TDI em comparação com o placebo e tiotrópio em caráter aberto na Semana 26 (supp) ∆=1,09, p < 0,001 ∆= 0,51, p=0,007 ∆= 0,21, p=ns 3,0 ∆= 0,26, p=ns ∆=0,84, p < 0,001 ∆=0,89, p < 0,001 2,5 ∆=0,58, p < 0,05 2,0 Pontuação focal de TDI 1,5 1,0 ns = não significativo estatisticamente; TDI = índice transicional de dispneia Na Semana 26, a pontuação focal do TDI melhorou significativamente com QVA149 em comparação com o placebo (diferença de LSM de 1,09 [IC de 95%: 0,61, 1,57]; p < 0,001) e tiotrópio em caráter aberto (diferença de LSM de 0,51 [IC de 95%: 0,14, 0,88]; p=0,007). Referência Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013;42:1484–94. 0,5 2.21 1,63 2,52 2,47 2,72 Placebo Tiotrópio em caráter aberto 18 μg uma vez ao dia Glicopirrônio 50 μg uma vez ao dia Indacaterol 150 μg uma vez ao dia QVA /50 μg uma vez ao dia Os dados correspondem à média dos mínimos quadrados ± erro padrão ns = não significativo estatisticamente; TDI = índice transicional de dispneia

Indacaterol/Glicopirrônio versus Salmeterol/Fluticasona para DPOC
ARTIGO ORIGINAL Indacaterol/Glicopirrônio versus Salmeterol/Fluticasona para DPOC Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med Jun 9;374(23):

FLAME Características da população %FEV1 médio previsto: 44,1%
Exacerbações no ano anterior: 1 (80,6%), ≥ 2 (19,4%) Uso de CI na baseline: 56,0% FLAME

Desenho do estudo FLAME
Estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, duplo mascarado, de grupos paralelos Visita 1 Visita 101 Visita 201 Período pré-randomização Período de tratamento duplo-cego (52 semanas) Acompanhamento de segurança de 30 dias IND/GLI 110/50 μg uma vez ao dia Período de seleção Período de run-in SFC 50/500 µg duas vezes ao dia Abreviações DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica GLI = glicopirrônio IND = indacaterol SFC = combinação de salmeterol/propionato de fluticasona Dia -35 ao Dia -29 Dia -28 ao Dia -1 Dia 1 ao Dia 365 Dia 366 ao Dia 395 Randomização 12 visitas à clínica Wedzicha JA New England Journal of Medicine, Online May 15, DOI: /NEJMoa suplemento

Exacerbações moderadas ou graves (taxa anual)
Ultibro demonstrou superioridade na redução da taxa anual de exacerbações moderadas ou graves (utilização de recursos de saúde) em comparação com a SFC IND/GLI 110/50 μg uma vez ao dia (N=1651) SFC 50/500 μg duas vezes ao dia (N=1656) 1,5 Redução de 17% RT (IC de 95%) 0,83 (0,75, 0,91), P < 0,001 1,25 1,0 Exacerbações moderadas ou graves (taxa anual) 0,75 Abreviações IC = intervalo de confiança GLI = glicopirrônio IND = indacaterol RT = razão da taxa SFC = combinação de salmeterol/propionato de fluticasona 0,5 0,25 Número total de eventos: IND/GLI = (inclui 209 eventos graves) SFC = (inclui 241 eventos graves) Análise do conjunto de intenção de tratamento modificado (mITT) 36 Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med Jun 9;374(23): 36

Todas as exacerbações (taxa anual)
Ultibro demonstrou superioridade na redução da taxa anual de todas as exacerbações (leves, moderadas e graves) em comparação com a SFC IND/GLI 110/50 μg uma vez ao dia (N=1518) SFC 50/500 μg duas vezes ao dia (N=1544) 5,0 RT (IC de 95%) 0,89 (0,83, 0,96), P=0,003 Redução de 11% 4,0 3,0 Todas as exacerbações (taxa anual) Abreviações IC = intervalo de confiança GLI = glicopirrônio IND = indacaterol RT = razão da taxa SFC = combinação de salmeterol/propionato de fluticasona 2,0 1,0 Análise do conjunto conforme o protocolo (PPS) Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med Jun 9;374(23): 37 37

Média ajustada da pontuação total do SGRQ-C
IND/GLI melhorou significativamente a pontuação total do SGRQ-C em comparação com a SFC entre as Semanas 12 e 52 48 SFC 50/500 µg duas vezes ao dia (n = 1593) IND/GLI 110/50 µg uma vez ao dia (n = 1602) 47 Diferença média de LS -1,8 P < 0,001 46 Diferença média de LS -1,3 P < 0,001 Diferença média de LS -1,3 P = 0,003 Diferença média de LS 0 P = NS Diferença média de LS -1,2 P = 0,001 45 Média ajustada da pontuação total do SGRQ-C Melhora 44 43 Abreviações GLI = glicopirrônio IND = indacaterol LS = mínimos quadrados mITT = intenção de tratamento modificada OR = razão de chances SFC = combinação de salmeterol/propionato de fluticasona SGRQ-C = Questionário Respiratório do Hospital St. George Taxa de responsivos ao SGRQ-C (proporção de pacientes com melhora na pontuação total do SGRQ ≥ 4 na Semana 52) IND/GLI = 49,2% SFC = 43,7% 42 41 Dia 0 (baseline) Dia 29 Dia 85 Dia 183 Dia 267 Dia 365 Tempo (dias) Taxas de responsivos* ao SGRQ-C: IND/GLI 49,2%; SFC 43,7% (OR 1,30; P < 0,001) Análise da mITT. * Resposta definida como uma melhora de ≥ 4 unidades no SGRQ-C 38 38

IND/GLI diminuiu significativamente o uso de medicação de resgate em comparação com a SFC na Semana 52 -0,76 -1,01 -0,25 -0,50 Alteração média ajustada no uso de medicação de resgate desde a baseline (puffs/dia) -0,75 -1,0 Abreviações GLI = glicopirrônio IND = indacaterol mITT = intenção de tratamento modificada SFC = combinação de salmeterol/propionato de fluticasona ∆ = -0,25, P < 0,001 -1,25 SFC 50/500 µg duas vezes ao dia (N = 1624) IND/GLI 110/50 µg uma vez ao dia (N = 1609) -1,5 O uso de medicação de resgate na baseline foi de 4 puffs ao dia, em média, nos dois grupos de tratamento Análise da mITT 39 39

SEGURANÇA

Ultibro é bem tolerado com um perfil de segurança semelhante à SFC, e está associado a uma incidência significativamente menor de pneumonia Variável IND/GLI 110/50 μg uma vez ao dia (N = 1678) SFC 50/500 μg duas vezes ao dia (N = 1680) Número (porcentagem) Pacientes com ≥ 1 evento adverso 1459 (86,9) 1498 (89,2) Eventos adversos que ocorreram em ≥ 3% de qualquer grupo de tratamento† Agravamento da doença pulmonar obstrutiva crônica 1299 (77,4) 1374 (81,8) Nasofaringite 197 (11,7) 195 (11,6) Infecção viral do trato respiratório superior 132 (7,9) 138 (8,2) Infecção bacteriana do trato respiratório superior 125 (7,4) 168 (10,0) Infecção do trato respiratório inferior 82 (4,9) 98 (5,8) Infecção do trato respiratório superior‡ 81 (4,8) 83 (4,9) Pneumonia 53 (3,2) 80 (4,8)* Tosse 50 (3,0) 51 (3,0) Dispneia 49 (2,9) Gripe 35 (2,1) 56 (3,3) Candidíase oral 20 (1,2) 71 (4,2) Evento adverso grave§ 308 (18,4) 334 (19,9) Morte 24 (1,4) Pacientes que descontinuaram em decorrência de evento adverso 126 (7,5) 143 (8,5) Pacientes que descontinuaram em decorrência de evento adverso grave 85 (5,1) 87 (5,2) Pacientes que descontinuaram em decorrência de evento adverso não sério 70 (4,2) O exame de imagem por radiografia foi exigido para a confirmação de pneumonia. Abreviações EA = evento adverso GLI = glicopirrônio IND = indacaterol EAG = evento adverso grave *P =0,02. A análise de segurança incluiu pacientes que receberam um medicamento durante o período de tratamento. Os pacientes foram incluídos na análise pelo tratamento que eles receberam; um paciente que havia sido designado para o grupo de salmeterol-fluticasona havia recebido por engano indacaterol-glicopirrônio; † Esses eventos foram codificados de acordo com os termos preferenciais no Dicionário Médico para Atividades Regulatórias, um dicionário padronizado para estudos clínicos; ‡ Essa categoria inclui infecções do trato respiratório superior sem outra especificação como viral ou bacteriana; § Uma definição de eventos adversos graves é fornecida na Seção 3 do Apêndice Complementar. 41 Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med Jun 9;374(23): 41

O número e a porcentagem de MACE e/ou mortes CV adjudicados foi semelhante entre os grupos de tratamento Resultado do MACE Adjudicado, n (%) IND/GLI 110/50 μg uma vez ao dia (N = 1678) SFC 50/500 μg duas vezes ao dia (N = 1680) Pacientes com no mínimo um MACE e/ou uma morte cardiovascular 32 (1,9) 31 (1,8) Abreviações CV = cardiovascular GLI = glicopirrônio IND = indacaterol MACE = Evento Adverso Cardiovascular Maior SFC = combinação de salmeterol/propionato de fluticasona MACE inclui Infarto do miocárdio não fatal Angina instável não fatal AVC não fatal Insuficiência cardíaca com necessidade de hospitalização Revascularização coronária (cirurgia de bypass da artéria coronária ou intervenção coronária percutânea) Morte cardiovascular Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med Jun 9;374(23): 42 42

Voltando aos casos... Caso 1: Masc. 50 anos, ex fumante, com dispneia incialmente para jogar futebol, atualmente para atividades mais rotineiras como subir escadas e caminhar em passo mais rápido. Nega uso prévio de antibiótico ou corticoide. Faz uso de formoterol há 6 meses, que trouxe alivio parcial dos sintomas. Espirometria com DVO, VEF1 40%. Grupo C Grupo D Considere macrolideo** LAMA + LABA LABA + ICS Considere roflumilast* LAMA + LABA + ICS LAMA LAMA LAMA + LABA LABA + ICS Grupo A Grupo B Continue, pare ou tente uma classe alterantiva de BD LAMA + LABA Avalie o efeito evaluate effect Simtomas persitentes A bronchodilator A LABD (LABA or LAMA) Tratamento preferencial

Voltando aos casos... Caso 1: Masc. 50 anos, ex fumante, com dispneia incialmente para jogar futebol, atualmente para atividades mais rotineiras como subir escadas e caminhar em passo mais rápido. Nega uso prévio de antibiótico ou corticoide. Faz uso de formoterol há 6 meses, que trouxe alivio parcial dos sintomas. Espirometria com DVO, VEF1 40%. Grupo C Grupo D Considere roflumilast* Considere macrolideo** LAMA + LABA LABA + ICS Grupo B LAMA + LABA + ICS LAMA + LABA LAMA LAMA LAMA + LABA LABA + ICS Simtomas persitentes Grupo A Grupo B LABD (LABA ou LAMA) Continue, pare ou tente uma classe alterantiva de BD LAMA + LABA evaluate effect Avalie o efeito Simtomas persitentes A bronchodilator A LABD (LABA or LAMA) Tratamento preferencial

Voltando aos casos... Caso 2: Fem. 65 anos, ex fumante, com dispneia para atividades rotineiras do lar, 1 exacerbação por ano nos últimos 5 anos com necessidade de antibiótico e corticoide, 1 pneumonia há 1 ano. Em uso de terapia com salmeterol\fluticasona (iniciado há 6 anos, quando teve 2 exacerbações). Espirometria com VEF1 40%. Grupo C Grupo D Considere macrolideo** LAMA + LABA LABA + ICS Considere roflumilast* LAMA + LABA + ICS LAMA LAMA LAMA + LABA LABA + ICS Grupo A Grupo B Continue, pare ou tente uma classe alterantiva de BD LAMA + LABA Avalie o efeito evaluate effect Simtomas persitentes A bronchodilator A LABD (LABA or LAMA) Tratamento preferencial

Voltando aos casos... Caso 2: Fem. 65 anos, ex fumante, com dispneia para atividades rotineiras do lar, 1 exacerbação por ano nos últimos 5 anos com necessidade de antibiótico e corticoide, 1 pneumonia há 1 ano. Em uso de terapia tripla com salmeterol\fluticasona e tiotrópio (iniciado há 6 anos, quando teve 2 exacerbações). Espirometria com VEF1 40%. Grupo C Grupo D Considere macrolideo** LAMA + LABA LABA + ICS Considere roflumilast* LAMA + LABA + ICS LAMA LAMA LAMA + LABA LABA + ICS Grupo A Grupo B Continue, pare ou tente uma classe alterantiva de BD LAMA + LABA Avalie o efeito evaluate effect Simtomas persitentes A bronchodilator A LABD (LABA or LAMA) Tratamento preferencial

Voltando aos casos... Caso 2: Fem. 65 anos, ex fumante, com dispneia para atividades rotineiras do lar, 1 exacerbação por ano nos últimos 5 anos com necessidade de antibiótico e corticoide, 1 pneumonia há 1 ano. Em uso de terapia tripla com salmeterol\fluticasona e tiotrópio (iniciado há 6 anos, quando teve 2 exacerbações). Espirometria com VEF1 40%. Grupo C Grupo D Considere roflumilast* Considere macrolideo** LAMA + LABA LABA + ICS Grupo B LAMA + LABA + ICS LAMA + LABA LAMA LAMA LAMA + LABA LABA + ICS Simtomas persitentes Grupo A Grupo B LABD (LABA ou LAMA) Continue, pare ou tente uma classe alterantiva de BD LAMA + LABA evaluate effect Avalie o efeito Simtomas persitentes A bronchodilator A LABD (LABA or LAMA) Tratamento preferencial

É possível retirar o CI?

WISDOM Magnussen H, et al. N Engl J Med 2014

Moderate or severe COPD exacerbation Estimated probability
WISDOM: withdrawal of ICS did not increase the risk of moderate or severe exacerbations (primary endpoint) Moderate or severe COPD exacerbation 1.0 Hazard ratio, 1.06 (95% CI 0.94, 1.19) P=0.35 by Wald’s Chi-square test 0.8 ICS continuation ICS withdrawal 0.6 Estimated probability 0.4 0.2 b.i.d. = twice daily; CI = confidence interval; COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease; FEV1 = forced expiratory volume in 1 second; ICS = inhaled corticosteroid 12-month study in 2,485 patients with a history of exacerbations of COPD Patients receiving triple therapy (tiotropium 18 μg q.d., salmeterol 50 μg b.i.d., fluticasone 500 μg b.i.d.) were randomly assigned to continued triple therapy or withdrawal of fluticasone over 12 weeks The withdrawal of ICS in a stepwise fashion was non-inferior to the continuation of treatment with ICS, regarding the risk of moderate or severe exacerbations Reference Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014;371:1285–94. 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Weeks to event Number at risk: ICS continuation ICS withdrawal 1,243 1,242 1,059 1,090 927 965 827 825 763 740 694 688 646 615 607 581 570 14 19 Magnussen H, et al. N Engl J Med 2014

b . i . d . = t w i c e d a i l y ; C O P D = C h r o n i c O b s t r u c t i v e P u l m o n a r y D i s e a s e ; F E V 1 = f o r c e d e x p i r a t o r y v o l u m e i n 1 s e c o n d ; I C S = i n h a l e d c o r t i c o s t e r o i d ; q . d . = o n c e d a i l y 1 2 - m o n t h s t u d y i n 2 , p a t i e n t s w i t h a h i s t o r y o f e x a c e r b a t i o n s o f C O P D P a t i e n t s r e c e i v i n g t r i p l e t h e r a p y ( t i o t r o p i u m μ g q . d . , s a l m e t e r o l μ g b . i . d . , f l u t i c a s o n e μ g b . i . d . ) w e r e r a n d o m l y a s s i g n e d t o c o n t i n u e d t r i p l e t h e r a p y o r w i t h d r a w a l o f f l u t i c a s o n e o v e r w e e k s M e a n c h a n g e f r o m b a s e l i n e i n F E V 1 w a s m L a n d m L g r e a t e r i n t h e I C S w i t h d r a w a l g r o u p v e r s u s I C S c o n t i n u a t i o n g r o u p a t W e e k s a n d 5 2 , r e s p e c t i v e l y ( p < ) T h i s s m a l l r e d u c t i o n i n l u n g f u n c t i o n f o l l o w i n g I C S w i t h d r a w a l w a s n o t a s s o c i a t e d w i t h i n c r e a s e d C O P D e x a c e r b a t i o n s Reference Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014;371:1285–94. WISDOM: withdrawal of ICS did not increase the risk of moderate or severe exacerbations (primary endpoint) Daily fluticasone dose in ICS withdrawal group Reduced to 500 µg Reduced to 200 µg Reduced to 0 µg (placebo) P=0.001 change in FEV1 (mL) Adjusted mean –20 Decline in lung function from Week 18–52 was small and similar in both groups 38 mL –40 43 mL ICS continuation ICS withdrawal –60 P<0.001 –80 6 12 18 52 Week Number at risk: ICS continuation ICS withdrawal 1,243 1,242 1,135 1,114 1,092 1,077 1,058 970 935 Magnussen H, et al. N Engl J Med 2014

Adjusted mean ± SE change from baseline in weekly mean FEV1 (L)
Reference M a g n u s s e n H , T e t z l a f i K , B a t e m a n E D , e t a l . L u n g f u n c t i o n c h a n g e s o v e r t i m e f o l l o w i n g w i t h d r a w a l o f i n h a l e d c o r t i c o s t e r o i d s i n p a t i e n t s w i t h s e v e r e C O P D . E u r R e s p i r J ; 4 7 ( 2 ) : – WISDOM: withdrawal of ICS did not increase the risk of moderate or severe exacerbations (primary endpoint) Fluticasone propionate dose 500 µg b.i.d. Reduced to 100 µg b.i.d. Reduced to 0 µg (placebo) ICS ICS withdrawal –0.04 –0.06 Adjusted mean ± SE change from baseline in weekly mean FEV1 (L) ICS ICS withdrawal –0.08 –0.10 ICS cessation period –0.12 –5 1 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (weeks) Patients n: ICS withdrawal ICS 922 932 941 961 945 960 925 939 913 930 885 908 945 946 918 928 901 921 896 892 868 877 868 854 881 866 876 868 877 853 865 846 850 834 847 839 854 817 840 807 818 781 832 797 839 796 822 807 819 796 814 792 808 789 801 775 797 770 789 778 794 776 806 768 804 765 770 760 793 764 775 742 771 740 768 732 753 739 778 753 763 748 753 736 751 733 745 714 705 688 573 560 Magnussen H, et al. Eur Respir J 2016

Última pergunta

Como estou me sentindo? a) Estou com fome e quero que a aula termine logo para poder almoçar. b) Quero continuar por mais 60 minutos e revisar todos estudos de farmacoeconomia na DPOC.

Resumo Novo GOLD Maior importância em sintomas Menor importância na função pulmonar Evidências da superioridade de terapia com dupla broncodilatação em relação a broncodilatadores isolados e combinação LABA\ICS Exacerbações Função pulmonar Sintomas Qualidade de vida Segurança comprovada em inúmeros ensaios clínicos e vida real Ausência de aumento de desfechos cardiovasculares Redução de pneumonias em relação a LABA\ICS A retirada do CI pode ser tentada em casos específicos

OBRIGADO

Backup slides Eur Respir J 2013; 42:

SPARK Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013

SPARK Características da população FEV1 médio % previsto: 37,2%
Exacerbações no ano anterior: 1 (76,2%), ≥ 2 (22,3%) Uso de CI na baseline: 75,0% SPARK Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013

Desenho do estudo SPARK
Fase III Desenho do estudo SPARK Estudo pivotal para avaliar exacerbação (América do Norte, América Latina, UE, Ásia, África do Sul) 2.224 pacientes com DPOC randomizados (1:1:1); completaram o estudo Estudo de 64 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos e controlado por medicamento ativo Período pré-randomização Período de tratamento duplo-cego* Período de tratamento duplo-cego variável* QVA /50 μg uma vez ao dia via Breezhaler® n=729 Pré- triagem Triagem/ Período de run-in Glicopirrônio 50 μg uma vez ao dia via Breezhaler® n=739 Tiotrópio em caráter aberto 18 μg uma vez ao dia via HandiHaler® n=737 DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica As diretrizes europeias para produtos de combinação de dose fixa exigem estudos de Fase III para demonstrar que a combinação fornece eficácia superior a qualquer um dos componentes isolados, enquanto mantém um perfil de segurança aceitável. O estudo SPARK foi alterado de 64 semanas para 76 semanas enquanto o estudo estava em andamento. Qualquer paciente que pudesse concluir 70 ou 76 semanas antes do final do estudo era informado a respeito disso, e deveria fornecer um consentimento livre e esclarecido adicional; os pacientes também tiveram a oportunidade de continuar o estudo de 64 semanas conforme planejado originalmente. Placebo e comparadores ativos foram utilizados neste estudo. O uso de um controle com placebo consiste em uma exigência regulatória nos EUA. O uso de um comparador ativo consiste em uma exigência regulatória na UE. O SPARK comparou o QVA149 com um de seus componentes (glicopirrônio), bem como com o tratamento padrão ouro atual para a doença pulmonar obstrutiva crônica (tiotrópio). A triagem da dose do QVA149 (110/50 μg uma vez ao dia) foi fundamentada nos dados dos programas de monoterapia com indacaterol e com glicopirrônio. Esses programas identificaram as doses de 150 μg uma vez ao dia para indacaterol e de 50 μg uma vez ao dia para o glicopirrônio. No entanto, ao formular o produto de combinação QVA149, observou-se um aumento na fração de partículas finas (respiráveis) para o componente indacaterol (em comparação com a monoterapia). Consequentemente, a fim de assegurar que a dose de partículas finas de indacaterol disponibilizada no pulmão a partir da combinação se mantivesse semelhante à dose disponibilizada da monoterapia, a dose do componente indacaterol do QVA149 foi reduzida para 110 µg. Referência Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013;1:199–209. Dia -21 a -15 Dia -14 a -1 Dia 1 a 448 Dia 448 a 532 Randomização Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 16 Visita 18 *O QVA149 e o glicopirrônio consistiram em tratamentos duplo-cegos O tiotrópio foi em caráter aberto DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013

Taxa anualizada de exacerbação (IC de 95%)
Fase III Ultibro reduziu significativamente a taxa de todas as exacerbações vs. glicopirrônio e tiotrópio durante 64 semanas 14%, p=0,002 5,0 15%, p=0,001 16% p=0,007 4,5 Tiotrópio em caráter aberto 18 μg uma vez ao dia n=737 QVA /50 μg uma vez ao dia n=729 Glicopirrônio 50 μg uma vez ao dia n=740 4,0 15% p=0,005 3,5 3,0 Taxa anualizada de exacerbação  (IC de 95%) 2,5 2,0 1,5 IC = intervalo de confiança A taxa de todas as exacerbações foi significativamente reduzida em 15% com QVA149, em comparação com o glicopirrônio (p=0,001), e em 14% com QVA149, em comparação com o tiotrópio (p=0,002). Referência Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013;1:199–209. 1,0 Sem significância 0,5 0,09 0,12 0,08 3,44 4,04 4,02 2,51 2,96 2,98 0,70 0,79 0,81 Todos Leve Moderada Severa Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med May;1(3): Os dados consistem na redução da taxa IC = intervalo de confiança

Fase III QVA149 reduziu a taxa de exacerbações moderadas ou graves da DPOC vs. glicopirrônio durante 64 semanas O SPARK atendeu ao seu desfecho primário, demonstrando que QVA149 foi superior ao glicopirrônio em relação à taxa de exacerbações moderadas ou graves da DPOC Glicopirrônio 50 μg uma vez ao dia n=740 redução de 12%, p=0,038 (desfecho primário) redução de 10%, p=0,096 (desfecho secundário) Tiotrópio em caráter aberto 18 μg uma vez ao dia n=737 QVA /50 μg uma vez ao dia n=729 1,00 0,90 0.80 0,95 0,85 Taxa anual de exacerbações moderadas ou graves da DPOC DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica A taxa de todas as exacerbações moderadas ou severas foi significativamente reduzida em 12% com QVA149, em comparação com o glicopirrônio (p=0,038). A taxa de exacerbações moderadas ou severas com o tratamento com QVA149, em comparação com o tiotrópio em caráter aberto, não foi significativamente diferente (redução de 10%; p=0,096). Referência Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013;1:199–209. Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013 Os dados consistem na redução da taxa (intervalos de confiança de 95%) DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica

Pontuação total do SGRQ
Fase III QVA149 melhorou a HRQoL (pontuação total do SGRQ) vs. glicopirrônio e tiotrópio durante 64 semanas QVA /50 μg uma vez ao dia n=729 Tiotrópio em caráter aberto 18 μg uma vez ao dia n=737 Glicopirrônio 50 μg uma vez ao dia n=740 55 50 Pontuação total do SGRQ melhora 45 SGRQ = Questionário Respiratório do Hospital St. George Durante 64 semanas, a melhora desde a baseline na pontuação total do SGRQ foi de unidades com QVA149, 6 unidades com glicopirrônio e unidades com tiotrópio em caráter aberto. As diferenças na pontuação total do SGRQ entre o QVA149 e o glicopirrônio variaram de -1,88 a -2,81 (todos p < 0,01), e entre o QVA149 e o tiotrópio em caráter aberto de -1,71 a -3,14 (todos p < 0,05). As diferenças não foram estatisticamente significativas na semana 76 (dados não apresentados). Referência Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013;1:199–209. 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 Semanas Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013 Os dados correspondem à média dos mínimos quadrados ± erro padrão p < 0,01 para QVA149 versus glicopirrônio e p < 0,05 QVA149 versus tiotrópio em todos os períodos SGRQ = Questionário Respiratório do Hospital St. George

Números de pacientes que descontinuaram antes da conclusão do período de run-in por uso de ICS na seleção Wedzicha JA New England Journal of Medicine, Online May 15, DOI: /NEJMoa suplemento 5328 pacientes selecionados 1580 descontinuaram antes da conclusão do período de run-in: Uso de ICS na seleção Sim n = 2664 Não n = 2278 4942 entraram no período de run-in* 771 (28,9%) descontinuaram antes da conclusão do período de run-in: 809 (35,5%) descontinuaram antes da conclusão do período de run-in: Principal motivo Principal motivo 649 (24,4%) Falha de seleção 55 (2,1%) Decisão do indivíduo/tutor 40 (1,5%) Evento adverso 16 (0,6%) Decisão do médico 5 (0,2%) Indivíduo incapaz de utilizar o dispositivo 3 (0,1%) Problemas técnicos 2 (0,1%) Perda de acompanhamento 1 (0,0%) Morte 726 (31,9%) Falha de seleção 28 (1,2%) Decisão do indivíduo/tutor 27 (1,2%) Evento adverso 11 (0,5%) Indivíduo incapaz de utilizar o dispositivo 10 (0,4%) Decisão do médico 4 (0,2%) Perda de acompanhamento 2 (0,1%) Morte 1 (0,0%) Problemas técnicos 3362 randomizados 5 principais† critérios de inclusão/exclusão não atendidos: 5 principais † critérios de inclusão/exclusão não atendidos: 327 (12,3%) VEF1 fora de % do valor normal previsto, ou razão VEF1/CVF ≥ 0,70 69 (2,6%) Histórico de síndrome do QT longo ou QTc > 450 ms no início do período de run-in 62 (2,3%) Exacerbação da DPOC antes da randomização ‡ 57 (2,1%) Contagem de eosinófilos > 600/mm³ no início do período de run-in 50 (1,9%) Resultados de espirometria não aceitáveis de acordo com os critérios de ATS/ERS 446 (19,6%) VEF1 fora de % do valor normal previsto, ou razão VEF1/CVF ≥ 0,70 63 (2,8%) Contagem de eosinófilos > 600/mm³ no início do período de run-in 56 (2,5%) Histórico de síndrome do QT longo ou QTc > 450 ms no início do período de run-in 53 (2,3%) Resultados de espirometria não aceitáveis de acordo com os critérios de ATS/ERS 40 (1,8%) Exacerbação da DPOC antes da randomização ‡ Abreviações ATS = American Thoracic Society [Sociedade Torácica Americana] DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica eCRF = ficha clínica eletrônica ERS = European Respiratory Society [Sociedade Europeia Respiratória] FEV1 = volume expiratório forçado em 1 segundo FVC = capacidade vital forçada ICS = corticosteroide inalatório * Um indivíduo foi registrado por engano como descontinuado do período de seleção e inserido no período de run-in. † O principal motivo para a não conclusão do período de run-in foi fornecido pelo investigador nas páginas de disposição do período de run-in da eCRF. Os critérios de inclusão/exclusão não atendidos foram registrados nas páginas de inclusão/exclusão da eCRF. Os indivíduos poderiam descontinuar por não atenderem a múltiplos critérios de inclusão/exclusão. ‡ Observe que o número total de indivíduos que apresentaram uma exacerbação antes da randomização foi de 102, menor do que o número mencionado na figura do slide 23 (179). 77 indivíduos selecionaram outro motivo nas páginas da eCRF como o principal motivo para não concluírem o período de run-in (como evento adverso e decisão do indivíduo/tutor).

Classificación - GOLD 2017 C D A B História de exacerbaciones
Confirmación diagnóstica por espirometria Evaluación de la limitación del flujo del aire Evaluación de los síntomas y riesgo de exacerbación História de exacerbaciones VEF1 (% pred) GOLD I > 80 GOLD II 50 – 79 GOLD III 30 – 49 GOLD IV < 30 > 2 o > 1 ingreso por exacerbación C D VEF1/CVF < 0,70 0 – 1 (sin ingreso) A B MRCm 0-1 CAT < 10 MRCm > 2 CAT > 10 Síntomas Disponible en: <

GOLD 2017: implications of the removal of FEV1 as a metric for patient classification
Removal of FEV1 from the assessment of risk may result in a shift of patients from classification as ‘high risk’ (GOLD C and D) to ‘low risk’ (GOLD A and B)1 It is expected that the number of patients classified as GOLD A and B would increase compared with when using previous GOLD criteria More than 60% of patients previously classified as GOLD D (based on airflow limitation alone) may now be classified as GOLD B2 Patient 1 Patient 2 Patient 3 FEV1 (% predicted) <30% CAT score 9 18 Exacerbations in the past 12 months 1* 3 GOLD 2016 classification C D GOLD 2017 classification Group A Group B Group D References Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2017). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated Last accessed 12 December Agusti A, Hurd S, Jones P, et al. FAQs about the GOLD 2011 assessment proposal of COPD: a comparative analysis of four different cohorts. Eur Respir J 2013;42:1391–401. *not admitted to hospital 1. GOLD Agusti A, et al. Eur Respir J 2013

GOLD 2017 Impacto no manejo dos pacientes com DPOC

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